Учитывая опыт лечения хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и диабет, концепции лечения до цели и жесткого контроля постепенно были распространены на другие специальности медицины и другие заболевания. Концепция лечения до цели — это концепция лечения, которая придает клиническому лечению четкое направление и цель, т.е. как только болезнь диагностирована, лечение должно быть направлено на достижение полной ремиссии, и даже если полной ремиссии достичь не удается, ее следует контролировать на низком уровне активности, насколько это возможно, чтобы болезнь не нанесла вреда организму, что называется «лечить до цели»[1]. Это называется «таргетной терапией» [1]. Целенаправленная терапия достигается благодаря «жестко контролируемому» курсу лечения. Системная красная волчанка (СКВ) — это хроническое, неизлечимое заболевание, и научно обоснованные последующие исследования показали, что неспособность достичь полной ремиссии и устойчивой активности заболевания при первоначальном лечении является показателем плохого прогноза при СКВ. Поэтому концепция целевой терапии также должна быть внедрена в SLE. 1. Как применять таргетную терапию при СКВ В ревматологии таргетная терапия при ревматоидном артрите (РА) постепенно получила признание и освоена специалистами [1], в то время как концепция таргетной терапии при СКВ еще не разработана [2]. СКВ — крайне неоднородное заболевание, с различной степенью мягкости, тяжести, актуальности и выраженности болезни, физическим состоянием пациента, его чувствительностью и переносимостью лекарств и т.д. [3]. Поэтому целенаправленное лечение требует индивидуализации начальной схемы индукционной терапии и, в последующем, оценки и корректировки схемы на основе ответа пациента на лечение для обеспечения прогрессивного улучшения заболевания в направлении достижения ремиссии или гипоактивности. Поскольку гетерогенность и вариабельность СКВ гораздо выше, чем РА, программа «жесткого контроля» при СКВ не может быть механически определена как ежемесячная оценка и 3-месячная корректировка плана лечения, как это имеет место при РА. Скорее, сроки оценки и корректировки лечения определяются в каждом конкретном случае. Например, пациентов с критической волчанкой необходимо оценивать и корректировать в любое время; стационарные больные с тяжелой формой СКВ также нуждаются в пересмотре клинических и лабораторных показателей в течение короткого периода времени; пациенты, выписанные из больницы, и пациенты, получающие начальное амбулаторное лечение, обычно нуждаются в пересмотре и оценке каждые 1-2 недели в течение первого месяца и ежемесячно после этого; после того, как болезнь контролируется до низкого уровня активности, их следует рассматривать и оценивать каждые 3 месяца; после ремиссии, если они бессимптомны, их можно рассматривать и оценивать каждые 3-6 месяцев. Если заболевание находится в стадии ремиссии и нет симптомов, оценку можно проводить каждые 3-6 месяцев. Целевое лечение SLE должно быть основано на доказательной медицине, сочетая лучшие данные клинических исследований, клинический опыт врача и текущую ситуацию и потребности пациента. Она начинается с клинической оценки отдельных пациентов с точки зрения активности заболевания, тяжести и прогноза. Многие последующие исследования с доказательной медициной за последнее десятилетие или около того показали, что к признакам плохого прогноза при СКВ относятся: легочная гипертензия, интерстициальные поражения легких, поражения сосудов желудочно-кишечного тракта, поражение центральной нервной системы и волчаночный нефрит. При волчаночном нефрите патологические изменения напрямую влияют на прогноз. Массивная протеинурия (>3,5 г/24 ч) в течение 3 месяцев, стойкая гипертония и повышенный креатинин крови в начале заболевания также являются клиническими признаками плохого прогноза. По опыту автора, очень низкий уровень комплемента С3 (например, <0, 2 мкмоль/л) часто свидетельствует об очень нестабильном заболевании, которое может внезапно перейти в волчаночный криз без какого-либо другого прогноза и требует клинической бдительности. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) терапии SLE важны только в справочных целях и не должны слепо повторяться при принятии клинических решений о лечении. РКИ по SLE не доступны для волчаночной энцефалопатии, волчаночной пневмонии, клинических поражений кожи, волчаночного артрита и т.д. Волчаночный нефрит IV типа не является репрезентативным для SLE в целом, и поскольку состояние и прогноз SLE этнически связаны, а цветные люди имеют более тяжелую форму SLE, чем кавказцы, западные РКИ могут не подходить для китайских пациентов. РКИ может не подойти и для китайских пациентов. Лечение SLE требует индивидуализированной начальной программы индукционной терапии, основанной на оценке заболевания. Ответ на лечение, включая эффективность и переносимость, необходимо тщательно отслеживать в начале начальной схемы лечения, чтобы скорректировать комбинацию препаратов и дозу до наиболее подходящего для пациента уровня. Например, у пациентов с SLE в сочетании с умеренной или тяжелой легочной гипертензией, помимо симптоматического применения антигипертензивных средств для повышения давления в легочной артерии и соответствующей антикоагуляционной терапии, более важно обеспечить мощную индукцию ремиссии: стандартные высокие дозы гормонов (преднизон 1 мг/кг массы тела ежедневно) и интенсивное лечение циклофосфамидом (внутривенный циклофосфамид 200 мг каждые два дня или 600 мг один раз в неделю). При легкой и средней степени тяжести SLE (у пациентов с сыпью, артритом и легкой гипокомплементемией) начальное лечение может потребовать только: метотрексат 15 мг/нед, преднизон 10 мг/сут и гидроксихлорохин 400 мг/сут. Во время последующего лечения схема лечения оценивается и корректируется в соответствии с реакцией пациента на лечение, чтобы обеспечить постепенное улучшение состояния болезни в направлении достижения ремиссии или гипоактивности и чтобы интенсивность приема препаратов постепенно снижается по мере улучшения состояния больного. После наступления полной ремиссии заболевания некоторые пациенты могут постепенно отказаться от гормонов или даже прекратить прием лекарств. Однако прекращение приема лекарств не равнозначно излечению болезни, и даже после прекращения приема лекарств все равно необходимо пересматривать состояние болезни каждые три-шесть месяцев. Если имеет место "субклинический рецидив", для его контроля могут потребоваться более мягкие препараты. Гормоны являются основой лечения SLE, но их роль в основном противовоспалительная, снимающая воспаление в острой фазе. Поэтому доза гормонов зависит от интенсивности воспалительной реакции в данный момент. Например, ударная гормональная терапия высокими дозами часто требуется при СКВ в сочетании с геморрагическим альвеолитом, поперечным миелитом, острой гемолитической анемией, синдромом активации макрофагов и т.д.; более высокие дозы гормонов обычно требуются при остром волчаночном нефрите, судорогах, остром животе вследствие мезентериального васкулита и т.д.; большинству людей с волчаночным нефритом ВОЗ-III, IV и V требуются высокие дозы гормонов, ежедневно Преднизон 1 мг/кг массы тела; волчаночный нефрит с умеренной протеинурией (качественная от + до +++), выраженной сыпью, плагиоцеле и т.д. обычно требует только умеренной дозы гормона, преднизон 0,5 мг/кг массы тела ежедневно, но если комплемент С3 <0,3моль/л, рекомендуется также высокая доза гормона; если есть только легкая сыпь или артрит, требуется только небольшая доза гормона, преднизон 10 мг/сут. Это только справочные примеры, а точное использование гормонов должно определяться состоянием пациента на данный момент и опытом врача. В лечении SLE гормоны являются противовоспалительными средствами, а иммуносупрессивные средства - паллиативными. Поэтому индукционная терапия при SLE не должна слишком сильно полагаться на гормоны, а должна основываться на иммуносупрессивных препаратах. Внутривенный циклофосфамид (IV-CTX) является наиболее эффективным препаратом для лечения тяжелой красной волчанки, и различные плотности доз напрямую связаны с интенсивностью лечения и непосредственными побочными эффектами (миелосупрессия и риск инфекции). Поэтому обычные режимы дозирования IV-CTX во время индукционной терапии включают: 200 мг каждый второй день; от 400 мг до 600 мг раз в неделю; от 400 мг до 600 мг раз в две недели (европейский режим); 1000 мг раз в месяц (американский режим) и т.д. Выбор между этими схемами должен быть основан на полном взвешивании всех "за" и "против", исходя из тяжести заболевания, степени переносимости физических нагрузок, риска инфекции и т.д. Побочные эффекты лечения IV-CTX, приводящие к геморрагическому циститу и раку мочевого пузыря, распространены в западных странах и очень редки в Китае. долгосрочные побочные эффекты IV-CTX - это в основном гонадотоксичность, связанная с возрастом и кумулятивной дозой. Преимущества мортифамата (MMF) при SLE заключаются главным образом в отсутствии гонадотоксичности, а эффективность и риск инфекции сопоставимы с европейскими и американскими схемами IV-CTX [4]. Метотрексат, азатиоприн, лефлуномид и препараты ралстона в основном используются при легкой и умеренной форме SLE или в качестве продолжения IV-CTX. Циклоспорин А также является быстродействующим иммунодепрессантом при СКВ и особенно эффективен для снижения протеинурии при волчаночном нефрите. Быстрый отскок - главный недостаток циклоспорина А при прекращении приема препарата, поэтому его обычно используют в комбинации с метотрексатом или CTX. Гидроксихлорохин и талидомид более благоприятны при повреждении слизистой оболочки кожи при SLE. Гидроксихлорохин обладает выдающейся эффективностью при солнечной сыпи с меньшим количеством побочных эффектов и подходит для длительного лечения всех стадий SLE; талидомид эффективен при язвах в полости рта при SLE, а также более эффективен при дискоидной эритеме. 4. таргетная терапия должна также фокусироваться на безопасности препаратов При проведении таргетной терапии при SLE тщательный контроль должен быть сосредоточен не только на эффективности, но и на побочных эффектах препаратов. Важно сосредоточиться не только на подавлении костного мозга и инфекции в начале индукционной терапии, но и на хронических и долгосрочных побочных эффектах препаратов, поскольку последние часто упускаются из виду и серьезно влияют на качество выживания пациентов. Из-за чрезмерной зависимости от гормонов, остеопороз, некроз головки бедренной кости и гормональные типы тела более распространены при SLE, и потенциальные побочные эффекты, такие как склероз сосудов, также привлекают внимание. На самом деле, в лечении СКВ гормоны в основном играют противовоспалительную роль, а индукция ремиссии зависит от иммуносупрессии. Эта концепция должна быть реализована в тщательном контроле SLE и в корректировке лекарств. Гонадотоксичность циклофосфамида связана с кумулятивной дозой, и кумулятивная доза циклофосфамида, необходимая на этапе индукции IV-CTX при SLE, обычно близка к нагрузочной дозе для повреждения гонад. Если американский протокол лечения волчаночного нефрита с помощью IV-ЦТХ будет и далее предусматривать проведение шоковой терапии каждые 3 месяца в течение 2 лет после контроля заболевания, то добавление еще 8,0 г циклофосфамида в качестве консолидирующей терапии, несомненно, усугубит гонадальный ущерб. Автор уже более 10 лет использует метотрексат в качестве последующей терапии после IV-CTX при лечении тяжелой формы СКВ с удовлетворительными результатами. В последние годы европейские ученые использовали метотрексат или азатиоприн в качестве последующего лечения после IV-CTX, и также получили хорошие результаты. Однако не хватает рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность метотрексата, морт-макролата и азатиоприна. В целом, лечение SLE требует внедрения концепции целевой терапии, индукционной терапии с целью достижения полной ремиссии и тщательного контроля с корректировкой схемы лечения в зависимости от ответа на терапию и регрессии заболевания для достижения и поддержания длительной ремиссии.