8 июня 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) расширило показания к применению таргетного препарата венетоклакс (торговое название: Venclexta, производство компании Abbott).
Венетоклакс был первоначально одобрен FDA в 2016 году для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии (ХЛЛ) при наличии дефицита 17p. В то же время FDA одобрило сопутствующую диагностику венетоклакса — набор зондов Vysis CLL FISH (производства Abbott Molecular) — для выявления делеции 17p у пациентов с ХЛЛ.
Благодаря расширению показаний, венетоклакс может применяться у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом, получивших как минимум одну предшествующую терапию, независимо от делеции 17p. Венетоклакс в комбинации с ритуксимабом может заменить текущую стандартную схему лечения в качестве препарата выбора для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ.
На сегодняшний день венетоклакс является первым одобренным препаратом, нацеленным на белок BCL2 в раковых клетках (делеция 17p приводит к сверхэкспрессии белка BCL2), и получил от FDA статус прорывной терапии, статус приоритетного утверждения и ускоренного рассмотрения, а также статус орфанного препарата.
Что такое ХЛЛ?
КЛЛ — это клональная пролиферативная опухоль зрелых В-лимфоцитов со специфическим иммунофенотипом, характеризующаяся накоплением лимфоцитов в периферической крови, костном мозге, селезенке и лимфатических узлах, преимущественно у людей среднего и пожилого возраста.
Частота встречаемости делеции 17p составляет приблизительно 10% у пациентов с нелеченным ХЛЛ и приблизительно 20% у пациентов с рецидивом после лечения. Делеция 17p означает потерю части хромосомы 17 из раковых клеток, и пациенты с ХЛЛ с делецией 17p относятся к группе высокого риска с медианой выживаемости менее 24 месяцев.
Для молодых, здоровых пациентов с ХЛЛ без делеции 17p режимом первой линии является флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (режим FCR). Однако для пациентов с дефицитом 17p схема FCR не столь эффективна, а схема BR, включающая бендамустин в сочетании с ритуксимабом, является еще одним клиническим вариантом лечения первой линии, который не лучше схемы FCR.
Как действует венетоклакс?
BCL2 является частью сигнального пути p53, и его роль заключается в подавлении апоптоза лимфоцитов, поэтому, например, BCL2 похож на «эликсир бессмертия», который император Цинь Шихуанди попросил Сюй Фу найти, чтобы помочь раковым клеткам «жить вечно». «Это помогает раковым клеткам жить вечно. Поэтому при сверхэкспрессии BCL2 раковые клетки не только не погибают, но и легко становятся устойчивыми к лекарству.
У многих пациентов с ХЛЛ обнаруживается сверхэкспрессия BCL2, и BCL2 представляет собой вероятную терапевтическую мишень. венетоклакс преодолевает неблагоприятные последствия дефицита 17p, избирательно ингибируя антиапоптотический белок BCL-2.
Рисунок Иллюстрация того, как работает венетоклакс
Источник: Зачем проводить модные тесты у пациентов с ХЛЛ?
Доказательства эффективности: 80% ремиссии в одиночку, значительное улучшение PFS с ритуксимабом
Одобрение венетоклакса в 2016 году было в значительной степени основано на одноручном исследовании по эскалации дозы. 106 пациентов в исследовании с дефицитом 17p ранее неоднократно проходили лечение с плохими результатами. После монотерапии венетоклаксом почти 80% пациентов в исследовании достигли ремиссии (как полной, так и частичной), а у 85% пациентов ремиссия длилась более 1 года. Кроме того, венетоклакс был особенно эффективен у пациентов с плохим прогнозом, в том числе у тех, кто не прошел курс химиотерапии флударабином.
Это расширение показаний основано на результатах крупного клинического исследования (исследование MURANO). Исследование включало 389 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ, и выживаемость без прогрессирования (PFS) после венетоклакса в комбинации с ритуксимабом была значительно лучше, чем после стандартного бендамустина в комбинации с ритуксимабом в схеме BR (2-летняя PFS: 84,9% против 36,3%). Более того, пациенты получали пользу от этой схемы независимо от того, была ли у них делеция 17p или нет. Дальнейший анализ показал, что венетоклакс в сочетании с ритуксимабом был эффективен в удалении небольших остаточных поражений, являющихся основной причиной рецидива рака и метастазирования, и таким образом значительно улучшил PFS.
Серьезные побочные реакции: остерегайтесь синдрома дифференциации
Общие побочные реакции на венетоклакс включают низкое количество лейкоцитов (нейтропения), диарею, тошноту, анемию, инфекцию верхних дыхательных путей, низкое количество тромбоцитов (тромбоцитопения) и усталость.
Серьезной побочной реакцией на венетоклакс является синдром лизиса опухоли. При синдроме лизиса опухоли опухолевые клетки быстро лизируются, либо спонтанно, либо в течение короткого периода времени в ответ на химиотерапевтические агенты, вызывая быстрое высвобождение внутриклеточного материала и его метаболитов в кровоток, что приводит к серьезным метаболическим нарушениям с такими клиническими проявлениями, как гиперкалиемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, сердечные аритмии и острая почечная недостаточность.
В ходе первого испытания фазы эскалации дозы в 2016 году клинический синдром лизиса опухоли развился у трех пациентов и привел к смерти одного из них. Впоследствии исследователи изменили режим дозирования в исследовании, и венетоклакс был титрован в сторону увеличения для снижения риска синдрома лизиса опухоли.
Как используется венетоклакс?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендованное применение и дозировка венетоклакса следующие.
Рекомендуемая доза монотерапии венетоклаксом составляет 400 мг перорально ежедневно после 5 недель эскалации дозы.
Рекомендуемая доза венетоклакса в комбинации с ритуксимабом составляет 400 мг перорально ежедневно (5-я неделя и последующие); прием ритуксимаба начинают после приема 400 мг венетоклакса ежедневно в течение 7 дней.
Во время приема препарата не следует вводить живые аттенуированные вакцины.
Помимо ХЛЛ, исследователи также опробовали венетоклакс в качестве лечения других В-клеточных раков, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и саркоидную лимфому; окончательных результатов пока не опубликовано, но есть надежда, что все они будут иметь такие же хорошие результаты, как и ХЛЛ.
В настоящее время венетоклакс не одобрен Государственным управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, но заявка уже подана, и предполагается, что вскоре он будет доступен для лечения пациентов с ХЛЛ в Китае.