Возможность достижения стойкого иммунного контроля с безопасным прекращением лечения у пациентов, получающих НС, является актуальной проблемой в клинической практике. Учитывая различные механизмы действия и преимущества ИФН и АН, использование своевременной комбинированной или последовательной терапии для достижения удовлетворительных или желательных терапевтических конечных точек у пациентов с ХБП стало актуальной темой современных исследований. Дилемма противовирусной терапии NA заключается в том, что NA нацелен на вирусную полимеразу и оказывает незначительное влияние на противовирусный иммунный ответ организма, в результате чего пациенты с ХГБ не могут легко получить серологическую конверсию HBeAg или HBsAg и высокий уровень рецидивов после прекращения приема препарата, в дополнение к проблеме резистентности к препарату, которая стоит перед всеми терапиями NA. Скорость конверсии HBsAg или серологической конверсии во время лечения NA очень медленная, занимает много времени и очень низкая. Корейский ученый Чо и др. спрогнозировали время достижения серологической конверсии HBsAg при лечении NA, рассчитав кинетические изменения HBsAg во время лечения NA у 1006 пациентов с первичным ХБП, и обнаружили, что для очищения HBsAg при лечении NA у HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов потребуется 87 и 73 года, соответственно, что подразумевает пожизненное лечение. Большинство пациентов, получающих в настоящее время лечение АН, способны поддерживать отрицательный вирусный тест, но частота сероконверсии антигена Е низка. Чтобы улучшить ответ на лечение этих пациентов и помочь им достичь желаемой конечной точки — очищения от HBsAg или серологической конверсии на ранней стадии, многие ученые начали изучать схемы лечения с комбинированным или последовательным использованием интерферона. 2, комбинированная терапия NA и ИФН Теоретическая основа комбинированной терапии NA с ИФН заключается в том, что NA может быстро подавить вирусную репликацию, снизить синтез вирусного белка и помочь восстановить иммунный ответ организма, тем самым помогая улучшить иммуномодулирующий эффект интерферона. Современный статус исследований комбинированного лечения ИФН NA можно обобщить в виде следующих моделей: 1. начальная комбинация; 2. последовательное применение; 3. однократное применение с последующим комбинированием; 4. комбинация с последующим однократным применением, таким образом, описывается классификация. 2.1 Первоначальная комбинация 2.1.1 Первоначальная комбинация у пациентов с Е-антиген-положительным ХГБ Лау и др. рандомизировали 814 пациентов на пегилированный интерферон 2а в комбинации с LAM, только пегилированный интерферон и только ламивудин в регистрационном исследовании пегилированного интерферона 2а в течение 48 недель лечения с 24 неделями наблюдения за прекращением, показав, что: группа первоначальной комбинации и группа только пегилированного интерферона. Уровень сероконверсии антигена Е через 24 недели после прекращения лечения составил 27% и 32% соответственно, оба показателя значительно выше, чем 19% в группе, получавшей только ламивудин, но разница между группами начальной комбинации и монотерапии не была значительной; Janssen и др. показали, что при лечении 130 пациентов начальной комбинацией и 136 пациентов только пегилированным интерфероном в течение 52 недель, через 26 недель после прекращения лечения уровень сероконверсии антигена Е в обеих группах составил 29%, а частота перехода на отрицательный S-антиген — 7% в обеих группах, при этом статистической разницы не наблюдалось. Однако в исследовании, проведенном Cao и др. в 2013 году, частота сероконверсии Е-антигена составила 74% и 71%, а частота сероконверсии S-антигена — 22% и 33% в двух группах, получавших пегилированный интерферон в комбинации с ADV и LAM в течение 96 недель, соответственно, с последующим прекращением лечения через 24 недели. 2.1.2 Первоначальная комбинация у пациентов с отрицательным антигеном Е Tangkijvanich и др. в Таиланде первоначально комбинировали ПЭГ-ИФН-α2a и энтекавир (ЭТВ) для лечения HBeAg-негативного хронического гепатита В и сравнили эффективность с монотерапией ПЭГ-ИФН-α2a. Промежуточные результаты были представлены на ежегодном собрании APASL 2013. В исследование были включены 76 пациентов с первичным HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, которые были рандомизированы для получения ПЭГ-ИФН-α в комбинации с энтекавиром и монотерапии ПЭГ-ИФН-α. Результаты показали, что в конце лечения частота необнаруживаемой ДНК HBV была значительно выше в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии; однако комбинированная терапия не превосходила монотерапию ПЭГ-ИФН-α по уровню HBsAg и клиренсу HBsAg. 2.2 Последовательный пегилированный интерферон NA Исследование, проведенное профессором Ning Qin и др. в 2014 году по переходу на ПЭГ-ИФН-α после лечения ETV, было направлено на достижение более высоких целей лечения и безопасного прекращения лечения с помощью последовательного ПЭГ-ИФН-α у пациентов, которые не достигли сероконверсии HBeAg на энтекавире. Результаты показали, что последовательное лечение ПЭГ-ИФН-α с энтекавиром привело к более высоким показателям клиренса HBsAg и сероконверсии HBeAg по сравнению с пациентами, которые продолжали лечение только энтекавиром. Дальнейший анализ показал, что у пациентов с HBsAg <200 МЕ/мл больше шансов достичь конверсии HBsAg и сероконверсии HBeAg после 12 недель последовательного лечения энтекавиром с ПЕГ-ИФН-α; у пациентов с HBsAg ≥1500 МЕ/мл вероятность достижения конверсии HBsAg и сероконверсии HBeAg была очень низкой. Это может послужить основой для внедрения и выбора пациентами последовательного режима ПЕГ-ИФН-α с нуклеозидными (кислотными) аналогами, но для подтверждения этого все еще необходима большая выборка исследований. 2.3 NA отдельно, а затем в комбинации с интерфероном В исследование ARES были включены пациенты с компенсированным HBeAg-положительным ХГБ, получавшие монотерапию ETV и рандомизированные в группу добавления лечения ПЭГ-ИФН или продолжения монотерапии ETV. В результате частота ответа составила 19% против 10% в группах ПЕГ-ИФН и монотерапии, соответственно (p=0,095). После поправки на уровень ДНК HBV добавление терапии ПЭГ-ИФН значительно ассоциировалось с ответом. Ремиссия заболевания после прекращения лечения была достигнута у 11 (13%) и 2 (2%) пациентов в группах ПЭГ-ИФН и монотерапии, соответственно (P=0,007), а уровень серологической конверсии HBeAg составил 26% и 13% в обеих группах на 96 неделе, соответственно (P=0,036). Дополнительное лечение ПЕГ-ИФН привело к более значительному снижению уровней HBsAg, HBeAg и ДНК HBV по сравнению с монотерапией ЭТВ, а комбинированная схема была безопасной и хорошо переносилась пациентами. В ретроспективном исследовании профессора Ли Гоцзюня 192 пациента, получавшие терапию АН в течение 2 лет и не достигшие исчезновения HBeAg, 83 пациента получали комбинированную терапию в течение 48 недель, а 109 пациентов получали АН для продолжения монотерапии в течение 48 недель, все пациенты были прослежены через 24 недели после прекращения лечения, а анализ на HBsAg проводился во время и после лечения. Результаты показали, что уровни HBsAg на исходном уровне, через 12 недель и 24 недели были сильными предикторами ответа на лечение в комбинированной группе. Среди пациентов с исходным уровнем HBsAg <1000 МЕ/мл 100% достигли полного ответа и 91% достигли очищения от HBsAg. Среди пациентов с HBsAg >1000 МЕ/мл частота ответа была значительно ниже у пациентов, у которых HBsAg не снизился на 12 неделе лечения. Однако пациенты, у которых уровень HBsAg снизился на >0,5 log МЕ/мл на 12 неделе или на >1,5 log МЕ/мл на 24 неделе, все еще имели шанс получить ответ на лечение, что позволяет предположить, что исходный уровень HBsAg и скорость снижения HBsAg являются прогностическими факторами ответа на комбинированную терапию. Вопрос о том, повышает ли пегилированный интерферон альфа (ПЕГ-ИФН-α) в сочетании с терапией нуклеозидными (кислотными) аналогами (НА) противовирусную эффективность при хроническом гепатите В (ХГВ), еще предстоит выяснить. На пленарном заседании EASL 2014 Су из Тайваня, Китай, выступил на конгрессе с докладом (номер реферата: 0113), в котором сообщил о IV фазе рандомизированного двойного слепого исследования, контролируемого плацебо (PBO), в котором оценивалась эффективность ПЕГ-ИФН-α2a в комбинации с адефовиром (ADV) или энтекавиром (ETV) при лечении HBeAg-положительного хронического гепатита B. В исследование были включены 280 пациентов с ХГВ, 263 (94%) из них завершили лечение. Было 3 группы лечения: (i) ADV 10 мг/день плюс PBO-ETV; (ii) ETV 0,5 мг/день плюс PBO-ADV; или (iii) оба PBO; после 6 недель лечения по указанной схеме все пациенты получали PEG-IFN-α2a (180 мкг/неделю) в течение последующих 46 недель (первые 2 недели лечение перекрывалось). Лечение было признано хорошо переносимым, во всех трех группах наблюдался низкий процент отмены из-за нежелательных явлений или лабораторных отклонений. Доля пациентов, у которых наблюдалась серологическая конверсия HBeAg, составляла от 21% до 27% в конце лечения и от 23% до 36% в ходе 24-недельного наблюдения после окончания лечения. Статистически значимых показателей сероконверсии HBeAg в конце лечения или после 24 недель наблюдения не наблюдалось. Исследователи пришли к выводу, что «ПЕГ-ИФН-α2a в сочетании с терапией NA хорошо переносился, но после 24 недель последующего наблюдения комбинированная терапия не улучшила показатель серологической конверсии HBeAg, полученный при использовании только ПЕГ-ИФН-α2a». Небольшое исследование, недавно опубликованное в журнале Eur J Gastroenterol Hepatol группой профессора Гао Чжиляна из Третьего госпиталя Университета Сунь Ятсена в Китае, предлагает альтернативную схему краткосрочного лечения ПЭГ-ИФН-α2a в сочетании с ламивудином с контролем ответа. Схема была следующей: первоначальное лечение ПЭГ-ИФН-α2а (135 мкг/неделю); через 12 недель лечения, если ДНК HBV оставалась выше 1 × 105 копий/мл и HBeAg оставался положительным, добавлялся ламивудин на 12 недель; затем ламивудин отменялся, а ПЭГ-ИФН-α2а продолжался в течение 52 недель. Группировка пациентов и результаты лечения в этом исследовании показали, что частота сероконверсии HBeAg достигала 75% у ранних респондеров, которым не требовалась комбинация ламивудина, в то время как частота сероконверсии HBeAg увеличилась до 38% у тех, кому требовалась комбинация. Общая частота вирусологического ответа в конце лечения по этой схеме составила 59%, частота сероконверсии HBeAg — 47%, а частота исчезновения HBsAg — 3%. Хотя в это исследование были включены только 32 пациента, а оптимальную продолжительность комбинированной терапии еще предстоит определить, все же ясно, что подход к корректировке схем лечения и комбинированной терапии с учетом ответа является полезным и заслуживает дальнейшего изучения в большой популяции. Современное состояние ПЭГ-ИФН-α в комбинации с аналогами нуклеозидных (кислотных) препаратов можно резюмировать следующим образом: (i) на сегодняшний день все еще нет данных контролируемых исследований, подтверждающих, что начальные и параллельные комбинации ПЭГ-ИФН-α и аналогов нуклеозидных (кислотных) препаратов могут увеличить частоту ответов после прекращения лечения; (ii) аналоги нуклеозидных (кислотных) препаратов могут быть выбраны для пациентов с частичным восстановлением иммунитета после снижения вирусной нагрузки. комбинированной терапии ПЕГ-ИФН-α; и (iii) добавление ПЕГ-ИФН-α на ранней или поздней стадии применения нуклеозидных (кислотных) аналогов дало многообещающие результаты.» Для того чтобы большее число пациентов достигало стойкого ответа после отмены препарата, исследователи надеются найти стратегии дальнейшего улучшения показателей стойкого ответа. Многочисленные исследования впервые выявили исходные факторы, влияющие на ответ на лечение PEG-IFN-α, включая факторы хозяина (возраст, уровень АЛТ) и вирусные факторы (уровень ДНК HBV, уровень HBsAg, генотип HBV), которые дают прочную основу для определения оптимальных сроков лечения до начала терапии. Основываясь на стратегии RGT, исследователи провели поисковые исследования по выбору различных схем лечения (стандартная терапия, расширенная интерфероновая терапия, комбинированная терапия NA и т.д.) в зависимости от ответа на лечение, и их эффективность была первоначально подтверждена. По мере развития исследований достигнут консенсус относительно значимости сочетания HBsAg и ДНК HBV. Однако временные точки и пороговые значения для наблюдения этих двух показателей не были стандартизированы, а эффективность и безопасность применения оптимизированных схем лечения не были подтверждены проспективными исследованиями.