Инфицирование микобактериями туберкулеза является основной проблемой при применении биологических препаратов. Помимо туберкулинового теста на чистое производное белка (PPD) и рентгенографии грудной клетки, для скрининга латентного туберкулеза используется тест на высвобождение гамма-интерферона (IGRA), но он не получил широкого распространения.
Одно исследование включало 205 пациентов с ревматическими заболеваниями, и IGRA, PPD-тест и рентгенография грудной клетки проводились до того, как пациенты получали биопрепараты. Результаты показали, что из 19 пациентов, у которых был выявлен латентный туберкулез с помощью IGRA, только 3 были положительными на PPD, 1 рентгенограмма грудной клетки указывала на туберкулез, а 14 (74%) были отрицательными на PPD и рентгенограмму грудной клетки. Это исследование подтвердило, что ИГРА является более надежным методом скрининга на латентный ТБ.
Наши авторы сообщили, что у 40 больных РА с историей гепатита В и нормальной функцией печени не было отклонений в функции печени после 26 недель применения инфликсимаба (IFX) + метотрексата (MTX).
Антагонисты TNF-α
После IFX, этанерцепта и адалимумаба (ADA), цертолизумабпегол и голимумаб также были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения РА в 2009 году.
FDA одобрило голимумаб (50 мг ежемесячно, подкожно) для лечения умеренного или тяжелого РА, активного псориатического артрита и АС. Основными побочными эффектами препарата являются инфекция верхних дыхательных путей, боль в горле, заложенность носа и эритема в месте инъекции.
В одном из исследований сообщалось, что после 4 недель лечения MTX + голимумаб у пациентов с РА показатели, связанные с воспалением, значительно снизились, а симптомы РА значительно улучшились через 16 недель, что позволило достичь ожидаемой эффективности.
В другом исследовании сообщалось, что у пациентов с РА с плохим долгосрочным поддерживающим лечением IFX увеличение дозы (с 3 мг/кгq8w до 5 мг/кгq8w) не улучшило эффективность, но усилило побочные эффекты, что говорит о том, что не следует слепо увеличивать дозу при неэффективности IFX.
Исследование BeSt показало, что раннее применение IFX+MTX было полезным у пациентов с факторами риска РА [положительный ревматоидный фактор (RF) и/или антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (CCP), С-реактивный белок (CRP) >35 мг/л и высокий исходный балл рентгенограммы]. Бельгийское исследование с 7-летним наблюдением показало эффективность IFX+MTX в лечении РА при отсутствии серьезных побочных эффектов.
В нескольких исследованиях сообщалось, что лечение IFX или ADA эффективно у пациентов с увеитом, вызванным аутоиммунным заболеванием, которые не смогли ответить на традиционную лекарственную терапию, и что длительную ремиссию можно поддерживать, прекратив прием препарата после 6 месяцев клинической ремиссии.
Антагонисты рецепторов ИЛ-1 и ИЛ-6
Анакинра — антагонист рецепторов интерлейкина (ИЛ)-1. Анакинра 1,0 мг/(кг・д) безопасна и эффективна при лечении ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Сообщалось, что анаболическая кислота (100 мг/день, подкожная инъекция) уменьшает боль в кисти и улучшает функцию у пациентов с эрозивным остеоартритом в течение 3 месяцев лечения. В другом исследовании сообщалось, что лечение внутрисуставными инъекциями анаболической кислоты было неэффективным при остеоартрите коленного сустава.
Тоцилизумаб является основным антагонистом рецептора IL-6. Тоцилизумаб + MTX более эффективен, чем MTX при РА, с быстрым улучшением признаков и симптомов, значительным торможением костной деструкции и лучшим профилем безопасности при 2-летнем наблюдении.
Тоцилизумаб также показал свою эффективность при других ревматических заболеваниях. В одном исследовании сообщалось о значительной эффективности тоцилизумаба при периферическом неврите и кожных язвах при РА. Другое исследование показало умеренные результаты при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА).
Биологические препараты, нацеленные на Т-клетки
Абатацепт — это рекомбинантный цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA4). При РА, когда антагонисты TNF и MTX неэффективны, Абатацепт эффективен и может значительно улучшить качество жизни пациентов без увеличения риска серьезных инфекций; он имеет более высокий профиль безопасности по сравнению с IFX.
Биологические препараты, направленные на В-клетки
Ритуксимаб
Существует множество клинических исследований ритуксимаба для лечения ревматических заболеваний, и в некоторых аспектах мнения не совпадают.
Другие препараты
Помимо ритуксимаба, другие биологические препараты, действующие на CD20+ В-клетки, включают гуманизированные моноклональные антитела офатумумаб и окрелизумаб и одноцепочечные пептиды TRU-015 и SBI-087, которые в настоящее время проходят II или III фазу клинических испытаний для лечения РА. Клинические испытания препарата Окрелизумаб для лечения РА недавно достигли первичной конечной точки — улучшения признаков и симптомов РА.
Атацицепт, полностью гуманизированный рекомбинантный белок слияния рецептора и иммуноглобулина (TACI-Ig), который ингибирует растворимый В-лимфоцит-стимулирующий фактор (BLyS) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL), был эффективен при СКВ и РА, с дозозависимым снижением уровня иммуноглобулинов и маркеров воспаления, а также количества зрелых В-клеток, и хорошо переносился пациентами.
Белимумаб, гуманизированное моноклональное антитело, ингибирующее BLyS и APRIL, обладает хорошей биологической активностью в отношении SLE при небольшом количестве побочных эффектов. Пациенты в группе, получавшей белимумаб, продемонстрировали значительное улучшение серологических параметров по сравнению с контрольной группой, но активность волчанки у них существенно не снизилась.
Терапевтический эффект белимумаба, а также других препаратов, таких как эпратузумаб (анти-CD22 моноклональное антитело), слитый белок рецептора BLyS (BR3-Fc) и слитый пептидный белок (A-623), на РА еще предстоит изучить. Однако клинические испытания II фазы подтвердили, что эпализумаб более эффективен, чем плацебо, при лечении СКВ.
Другие
Памапимод — ингибитор митоген-активированной протеинкиназы p38. В последнем исследовании по сравнению с метотрексатом (MTX) сообщалось, что памапимод был менее эффективен, чем MTX при РА после 12 недель применения, и его эффективность была дозозависимой, при этом частота побочных эффектов была значительно выше в группе 300 мг/сут, чем в группах 50 мг/сут, 150 мг/сут и MTX.
CP-690550 является ингибитором JAK-3 (внутрицитоплазматической тирозинкиназы). Клинические испытания II фазы показывают, что CP-690550 безопасен и эффективен при умеренном и тяжелом РА в монотерапии или в комбинации с MTX.
PHA-408, высокоселективный ингибитор киназы ядерного фактора-κB (IKK)-2, уменьшил отек суставов и предотвратил разрушение костей в животной модели артрита.
Новые терапевтические мишени и препараты
Как регулятор медиаторов воспаления TNF-α и интерлейкина (IL)-1, ингибирующий движение макрофагов фактор (MIF) может быть терапевтической мишенью для РА, анкилозирующего спондилита (АС) и SLE.
Муцин С и TLR4 могут стать новыми терапевтическими мишенями для лечения РА, поскольку было установлено, что высокая экспрессия муцина С в суставах активирует иммунную систему для возникновения воспалительного ответа, а молекулой-переключателем является TLR4. Исследование показало, что LY2439821 (анти-IL-17 антитело) эффективно при лечении РА, резистентного по крайней мере к одному снимающему воспаление противоревматическому препарату (DMARD), и хорошо переносится пациентами.
После прегабалина и дулоксетина в 2009 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило миназепам (50 мг в сутки) для лечения синдрома фибромиалгии.
Деносумаб (60 мг подкожно дважды в год), полностью гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на лиганд активатора рецептора ядерного фактора-κB (RANKL) для регуляции функции остеокластов, оказался эффективным при остеопорозе. Исследования показали, что интерферон гамма оказывает стимулирующее действие на остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток и может стать новой мишенью для лечения остеопороза.
Клеточная терапия
Наблюдение за 900 пациентами с аутоиммунными заболеваниями, перенесшими аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), показало, что 5-летняя выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 85% и 43% соответственно, а смертность, связанная с трансплантацией, зависела от опыта и типа заболевания в каждом центре. Аутологичная ГСКТ вызывает длительную ремиссию при рефрактерных аутоиммунных заболеваниях, и эффективность зависит от типа заболевания, а не от метода трансплантации.
Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (МСКТ) использовалась для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ. В одном исследовании сообщалось об увеличении количества циркулирующих регуляторных Т-клеток (Treg) у двух пациентов с SLE после 14 недель аутологичной МСКТ, но ремиссии заболевания не наблюдалось. В больнице Nanjing Drum Tower Hospital в Китае сообщили, что после 1 года аллогенной МСКТ у 13 пациентов с рефрактерной SLE, у 7 пациентов была полная ремиссия, у 12 пациентов уменьшилось количество LN, а у 1 из 2 пациентов с рецидивом ремиссия сохранилась после ретрансплантации, что подтверждает, что МСКТ является новым подходом к лечению аутоиммунных заболеваний.
Исходя из понимания того, что поражение сосудов при аутоиммунных заболеваниях может быть вызвано аномальными эндотелиальными прогениторными клетками в циркуляции, была предложена терапевтическая идея трансплантации мононуклеарных клеток из костного мозга или периферической крови пациентов в место ишемии.
Иммуносупрессивные агенты
Ретроспективное исследование показало, что мортифамоловый эфир (ММФ) привел к значительному снижению частоты рецидивов СКВ и уменьшению поддерживающей дозы преднизона. При пролиферативных ЛН эффективность MMF была сопоставима с CTX, а профиль безопасности оказался выше. ММФ привел к улучшению показателей кожи, повреждений периферических сосудов и состояния здоровья у пациентов с системным склерозом (ССК) без ухудшения легочной функции. MMF в сочетании с внутривенным гаммаглобулином значительно облегчил полимиозит/дерматомиозит, когда кортикостероиды и другие иммуносупрессивные средства были неэффективны.
Было установлено, что циклоспорин А (ЦсА) контролирует симптомы и почечную патологию у пациентов с ЛН, у которых другие иммунодепрессанты были неэффективны, уменьшает протеинурию у пациентов с пролиферативным нефритом и мембранозным нефритом, а малые дозы ЦсА снижают дозу кортикостероидов. Исследования ЛН выявили более высокие показатели ремиссии и рецидивов в группе, получавшей CsA, по сравнению с группой, получавшей CTX.
При активном РА, когда инфликсимаб был неэффективен, имипрамин + MTX приводили к значительному снижению показателя активности заболевания в 28 суставах (DAS28). Имипарибин увеличивает секрецию слюны у пациентов с СС и показан при раннем начале заболевания. Сообщалось, что имипрамин эффективен при рефрактерном полимиозите и может снизить дозу преднизона.
Применение такролимуса (FK506) 1,5-2 мг/сут у больных РА с неэффективностью MTX и антагонистов TNF-α привело к значительному улучшению симптомов и прогрессированию СС без серьезных побочных эффектов.
Рапамицин (эверолимус, сиролимус) является новым иммунодепрессантом из группы ингибиторов сигналов пролиферации (ИСП). Установлено, что эффективность таких препаратов при лечении рефрактерных аутоиммунных заболеваний (SLE, RA и др.) составляет около 50%, и может применяться при аутоиммунных заболеваниях, когда другие иммуносупрессивные средства неэффективны.