Болезнь Альцгеймера (БА) — это хроническое прогрессирующее заболевание старения, в основе которого лежит нарушение памяти. В 2011 году Национальный институт по проблемам старения (NIA) и Ассоциация по проблемам БА (AA) рекомендовали новые диагностические критерии БА, которые четко указывают на то, что БА — это непрерывный процесс, включающий стадию предеменции и стадию деменции. Преддементная стадия делится на стадию легких когнитивных нарушений (MCI) и стадию пре-легких когнитивных нарушений (пре-MCI). Изучение биомаркеров на стадиях MCI и пре-MCI поможет в диагностике БА до деменции и обеспечит важную основу для дальнейшей профилактики и лечения.
Основными патофизиологическими изменениями при БА являются отложение амилоида и нейродегенерация. Маркерами, отражающими отложение амилоида, в основном являются позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [концентрация бета-амилоида (Aβ)42/Aβ40 в спинномозговой жидкости и крови; маркеры, отражающие нейродегенерацию, включают снижение функции мозга [проявляющееся в снижении поглощения 18-фтордезоксиглюкозы (18F- FDG) и функциональной МРТ, показывающей покоящуюся сетевую связность], атрофию мозга на Т1 структурной МРТ, и повышение концентрации общего и фосфорилированного тау (p-tau) в ЦСЖ.
Недавно профессор Джек предложил гипотезу динамического водопада биомаркеров при БА, предполагающую, что амилоидная патология и нейродегенерация возникают до появления клинических симптомов БА, что амилоидная патология является самым ранним событием, вызывающим нейродегенерацию при БА, ведущую к деменции, и что порядок нейродегенеративной патологии следующий: снижение функции мозга, гиперфосфорилирование тау и синаптический и клеточный дефицит. Эта гипотеза предполагает, что существуют специфические маркеры, которые отражают патофизиологические особенности каждой клинической стадии БА, включая стадии пре-MCI, MCI и деменции.
Спинномозговая жидкость (СМЖ) считается идеальным источником биомаркеров из-за ее прямого контакта с тканями мозга, способности непосредственно отражать патологические изменения в тканях мозга (Aβ отражает отложение амилоида в мозге, а тау — нейродегенерацию) и низкой стоимости анализа. ЦСЖ можно использовать не только в качестве диагностического маркера деменции при БА, но и характерные изменения ЦСЖ при БА (снижение уровня Aβ42 и повышение уровня белка тау) также можно использовать для прогнозирования перехода к MCI. Исследования показали, что у пациентов с MCI, которые в будущем перейдут в деменцию, изменения в CSF Aβ42 и тау на исходном уровне схожи с таковыми при деменции AD, тогда как у пациентов с MCI, которые не переходят в деменцию, CSF схожи со здоровым контролем. В ряде исследований также изучался вопрос о том, можно ли использовать эти маркеры для выявления пациентов, находящихся на стадии пре-MCI, предшествующей развитию БА. Результаты двух популяционных исследований показали снижение уровня Aβ42 в CSF у когнитивно нормальных пожилых людей, перешедших в БА, но не выявили значительных изменений общего тау и p-тау, что позволяет предположить, что патологические изменения амилоида предшествуют патологическим изменениям тау. Исследование семейной БА показало, что у носителей генов семейной БА наблюдалось значительное снижение уровня Аβ42 в CSF и повышение общего тау и р-тау за 15-20 лет до появления клинических симптомов (т.е. на стадии до ИМП),
Периферическая кровь является идеальным образцом для клинического поиска ранних диагностических маркеров БА, поскольку ее легко получить и обнаружить. Исследования показали, что полученные из крови маркеры могут быть использованы для повышения точности диагностики MCI и деменции, а также для прогнозирования и мониторинга регресса MCI. Поскольку считается, что Aβ играет ключевую роль в патогенезе БА, в последние годы Aβ в крови стал более интенсивно изучаемым биомаркером. Несколько исследований показали, что плазменный Aβ42 значительно повышен у пациентов с БА и что уровень плазменного Aβ42 повышен у пациентов с MCI по сравнению с соответствующим по возрасту нормальным контролем, но плазменный Aβ42 не был широко признан в качестве стабильного биомаркера.
Достижения в исследовании маркеров влияния ПЭТ амилоида Несколько исследований подтвердили, что отложение амилоида является самым ранним патологическим изменением при БА, но связь между степенью отложения амилоида и изменениями в прогрессировании БА остается неясной.ПЭТ амилоида является наиболее прямым методом измерения отложения амилоида в живом мозге, а Питтсбургский комплекс B (PIB) был первым реагентом для ПЭТ амилоида. По сравнению с амилоидным маркером 11C-PIB, период полураспада которого составляет всего полчаса, 18F-AV-45 имеет преимущество в виде длительного периода полураспада (до 2,5 часов) и подходит для многоцентровых исследований, и этот маркер использовался в исследованиях факторов риска нейровизуализации (ADNI) в США и Канаде. Степень отложения амилоида в мозге.
Исследование 18F-AV-45PET у пациентов с MCI показало, что отложение амилоида уже заметно у пациентов с ранним MCI и что пик отложения амилоида в мозге приходится на поздний MCI (т.е. фазу плато). Небольшие выборочные исследования показали, что внутримозговое отложение амилоида уже присутствует при семейной БА на бессимптомной стадии (т.е. на стадии до MCI), еще до атрофии мозга и церебрального гипометаболизма, что позволяет предположить, что ПЭТ визуализация амилоида может иметь определенную диагностическую ценность на стадии до MCI и может быть самым ранним биомаркером. Долгосрочные последующие исследования ПЭТ амилоидной визуализации у пожилых людей без деменции показали, что отложение амилоида может происходить у когнитивно нормальных пожилых людей и прогрессивно увеличивается с возрастом. На основе теории водопада амилоидного каскада ожидается, что отложение амилоида, меченное 18F-AV-45, будет ранним биомаркером для диагностики прединфарктного состояния.
Глюкозный метаболизм ПЭТ Изменения в синаптической функции у пациентов с БА могут быть исследованы и оценены с помощью 18F-ФДГ ПЭТ. ПЭТ с 18F-ФДГ используется в клинической практике для диагностики и дифференциальной диагностики дементной стадии БА, когда у пациентов с деменцией может быть снижен метаболизм глюкозы в височно-теменной и верхней/задней височных областях, задней поясной коре и прекунеусе; предварительные исследования показали, что у пациентов на стадии пре-MCI может быть снижен метаболизм глюкозы в мозге, но некоторые исследования также показали, что уровень метаболизма глюкозы в мозге существенно не снижается до стадии MCI.
Структурная МРТ Структурная МРТ может выявить региональную атрофию или атрофию всего мозга вследствие дегенерации аксонов, синапсов и гибели клеток. Объемы гиппокампа и медиальной височной доли являются классическими показателями, и общепринято, что атрофия структур медиальной височной доли, таких как гиппокамп и внутренняя обонятельная кора, происходит до появления симптомов деменции, т.е. на стадии MCI. Недавние исследования показали, что у пациентов с MCI может происходить истончение толщины коры и уменьшение объема всего мозга, и что эти два показателя также используются для прогнозирования того, будет ли MCI прогрессировать до деменции. Хотя большинство исследователей считают, что структурные аномалии мозга обычно следуют за отложениями амилоида в мозге и функциональными аномалиями мозга, аналогичное исследование, проведенное в 2012 году, показало, что атрофия коры головного мозга, характерная для БА, может возникать у пациентов с семейной БА за 5 лет до появления клинических симптомов. В дополнение к атрофии коры головного мозга, два различных исследования, проведенные Ли (США) и Райаном (Великобритания) в 2013 году, показали, что у бессимптомных носителей семейных мутаций АД наблюдается атрофия подкорковых ядер с потерей объема в гипоталамусе, nucleus accumbens и хвостатом ядре.
Функциональный магнитный резонанс в состоянии покоя (фМРТ) — это новый метод, появившийся в последние годы для изучения функций мозга. Несколько исследований фМРТ в состоянии покоя подтвердили наличие сниженной функциональной связности в сети покоя по умолчанию, сети внимания и сети исполнительных функций у пациентов со стадией деменции БА. Исследование сети исполнительного контроля при амнестическом MCI показало, что у пациентов с амнестическим MCI может наблюдаться не только снижение функциональной связности мозга, но и повышение функциональной связности в некоторых областях мозга, что свидетельствует о сосуществовании нарушения (снижения) и компенсации (повышения) функциональной связности на стадии MCI. Недавно несколько различных исследований показали, что у пожилых людей с отложениями амилоида, но нормальной когнитивной функцией, уже наблюдается связанное с памятью снижение функциональной связности сети в состоянии покоя, и даже когнитивно нормальные пожилые люди с геном аполипопротеина (APOE) ε4 могут демонстрировать изменения функциональной связности сети в состоянии покоя даже при отсутствии отложений амилоида. Эти результаты свидетельствуют о том, что дисфункция мозга может возникать на стадии до развития ИБС, а фМРТ в состоянии покоя может быть ранним биомаркером для диагностики ИБС.
Подводя итог, можно сказать, что биомаркеры БА в настоящее время являются актуальной темой в исследованиях БА, а биомаркеры имеют клиническое значение для диагностики БА (особенно при ИБС и ИБС). Вторая — биомаркеры повреждения нейронов, включая повышенный белок тау в спинномозговой жидкости, FDGPET, показывающий снижение метаболизма глюкозы в височно-теменной коре, и структурная МРТ, показывающая базальную, медиальную или латеральную атрофию височной доли и медиальную атрофию теменной коры.