(i) Прогностическая группировка
1. Международная прогностическая скоринговая система (IPSS): IPSS основана на типировании FAB и позволяет оценить естественное течение заболевания пациента. Градация риска основана на следующих 3 факторах: процент примитивных клеток, количество линий с гемоцитопенией и цитогенетические характеристики костного мозга. Группы следующие: низкий риск (Low) 0; промежуточный риск-l (Int-1) от 0,5 до 1,0; промежуточный риск-2 (Int-2) от 1,5 до 2,0; высокий риск (High) ≥ 2,5 (Таблица 5). Современное лечение МДС в основном основано на прогностических группах IPSS. Лю Линьбо, отделение гематологии, больница медицинского колледжа Уханьского союза
Таблица 5 Международная система прогностических баллов (IPSS) для миелодиспластических синдромов
Прогностические переменные
Критерии
Оценка
Примитивные клетки костного мозга
<5% от 5% до 10% 11%-20% 21% - 30% 0 0.5 1.5 2.0 Хромосомный кариотип Хорошо [норма, -Y, del(5q), del(20q) Умеренная (оставшиеся аномалии) Плохая [комплекс (3 аномалии) или аномальная хромосома 7 0 0.5 1.0 Гемоцитопенияа Отсутствуют или снижены в одной линии Две или три линии уменьшения 0 0.5 Примечание: количество нейтрофилов <1,5 x 109/L, HGB <100 г/л, PLT <100 x 109/L Оценка: Система оценки IPSS делит пациентов с МДС на две подгруппы: низкий риск (низкий и промежуточный риск-1) и высокий риск (промежуточный риск-2 и высокий риск). Его преимущество заключается в том, что балл рассчитывается для группы пациентов, не получавших ранее лечения, и позволяет оценить естественное течение болезни. Недостаток: он основан на диагностическом стадировании FAB, обобщенном по начальной презентации пациентов с недавно начавшимся первичным МДС, и не может быть применен в различные временные точки на более поздних стадиях прогрессирования заболевания. 2. система прогностического скоринга (WPSS), основанная на классификации ВОЗ: Зависимость от переливания красных кровяных телец и перегрузка железом не только приводят к повреждению органов, но и могут непосредственно нарушать функцию системы кроветворения, что может повлиять на естественное течение пациентов с МДС. Это привело к формированию WPSS, включая типирование по ВОЗ, цитогенетическую группировку IPSS и зависимость от переливания эритроцитов. Подгруппы следующие: группа очень низкого риска (0 баллов), группа низкого риска (1 балл), группа промежуточного риска (2 балла), группа высокого риска (3-4 балла) и группа очень высокого риска (5-6 баллов). WPSS служит непрерывной во времени системой оценки, которую можно использовать для оценки прогноза на любом этапе жизни пациента. Поскольку критерии для переливания крови нелегко стандартизировать, было установлено, что уровень гемоглобина <90∥L у мужчин и <80/L у женщин оказывает значительное влияние на прогноз. Поэтому в 2011 году был проведен новый пересмотр WPSS (Таблица 6), и его подгрупповые оценки остались неизменными. Таблица 6 Миелодиспластический синдром (МДС) Система прогностических баллов ВОЗ по стадиям (WPSS, 2011) Прогностические переменные Критерии Оценка стадирование ВОЗ RCUD, RARS, MDS с простым 5q-. РКМД РАЭБ-1 РАЭБ-2 0 1.0 2.0 3.0 Хромосомный кариотип Хорошо [норма, -Y, del(5q), del(20q) Умеренный (фактически нормальный) Плохой [комплекс (≥3 аномалий) или аномальная хромосома 7 0 1.0 2.0 Анемия HGB <90 г/л у мужчин, HGB <80 г/л у женщин Нет Да 0 1.0 Оценка: WPSS используется как система непрерывной оценки во времени для оценки прогноза на любой стадии заболевания пациента. (ii) Лечение При лечении МДС решаются две основные проблемы: недостаточность костного мозга и осложнения, а также трансформация АМЛ. Что касается популяции пациентов, то естественное течение и прогноз у больных МДС значительно различаются, поэтому рекомендуется индивидуализация лечения. Варианты лечения выбираются на основе прогностической оценки пациентов с МДС, а также комплексной оценки возраста, физического состояния и комплаентности пациента. Лечение пациентов с МДС в группе низкого риска включает переливание компонентной крови, терапию гемопоэтическими факторами, иммуномодуляторы и эпигенетические препараты. Химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток обычно не рекомендуются пациентам из группы низкого риска, но молодые пациенты из группы низкого риска могут переносить высокоинтенсивную терапию, которая, как ожидается, даст лучшие соотношения исход/риск и показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Пациенты в группе высокого риска с МДС имеют худший прогноз, чаще переходят в АМЛ и нуждаются в высокоинтенсивной терапии, включая химиотерапию и ВСКТ. Высокоинтенсивная терапия имеет высокий уровень связанных с лечением осложнений, заболеваемости и смертности и подходит не для всех пациентов. 1. лечение МДС низкого риска Относится к пациентам с низким/промежуточным риском-1 по баллу IPSS ≤1,0, и пациентам с МДС в группах очень низкого риска, низкого риска и промежуточного риска с баллом WPSS по ВОЗ ≤2,0. (1) Принципы лечения. (1) Периферическая кровь способна поддерживать следующие уровни без активного клинического лечения, при условии регулярного наблюдения и модификации трав. HGB 70-80 г/л или выше, PLT 20-30×109/л или выше, нейтрофилы около 1,0×109/л. (2) Для клеток периферической крови ниже этих уровней требуется переливание препаратов крови, а официальное лечение необходимо только при наличии лихорадки или инфекции из-за гранулоцитопении. (2) Поддерживающее лечение В основном включает переливание компонентной крови и противоинфекционное лечение. Переливание тромбоцитов: Рекомендуемая точка переливания составляет PLT 20 x 109 /L для тех, у кого есть факторы риска истощения тромбоцитов [инфекция, кровотечение, использование антибиотиков или античеловеческого тимоцитарного глобулина (ATG) и т.д.] и PLT 10 x 109 г/л для тех, у кого стабильное заболевание. Пациентам с дефицитом нейтрофилов можно вводить Г-КСФ и/или ГМ-КСФ для достижения нейтрофилов >1,0 x 109/л. Пациентам с МДС не рекомендуется проводить рутинную антибиотикопрофилактику инфекций.
Эритропоэтическая терапия: ЭПО является основным начальным методом лечения МДС низкого риска, трансфузионно-зависимых пациентов в дозе 10 000 ЕД/сут × 3 месяца, также может сочетаться с Г-КСФ. ЭПО можно попробовать, даже если уровень ЭПО в крови повышен, а добавление Г-КСФ может увеличить реакцию красной линии на срок до 6 недель. При отсутствии реакции можно добавить ЭПО к дозе и продолжать лечение в течение 6 недель. Для тех, кто отвечает на лечение, после достижения максимальной эффективности доза C-CSF и EPO постепенно снижается до тех пор, пока первоначальная эффективность не сохранится при минимальной дозе.
Облученные или обедненные лейкоциты и цитомегаловирус негативные продукты крови должны использоваться для пациентов, планирующих аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
(3) Иммуномодулирующая терапия: широко используемые иммуномодулирующие препараты включают талидомид и леналидомид.
Гематологическое улучшение у пациентов, получающих талидомид, происходит преимущественно в красной линии и имеет длительный эффект, но улучшение нейтрофилов и тромбоцитов наблюдается редко. Связь между дозой и частотой ответа не была продемонстрирована, а длительное применение плохо переносится.
Леналидомид эффективен при аномалиях хромосомы 5q, но стандартная доза (леналидомид l0 м г/сут в течение 21 дня) имеет высокий уровень миелосупрессии, поэтому его не следует применять при нейтропении и тромбоцитопении. У пациентов со сложными хромосомными аномалиями и с мутациями р53 применение леналидомида может привести к прогрессированию заболевания. Пациентам с 5q-синдромом рекомендуется сначала использовать EPO, а при его неэффективности переходить на леналидомид. Провести тест на хромосомные мутации и мутации р53 до и во время приема леналидомида.
Механизм действия: Иммуномодуляция (усиление функции иммунонадзора цитотоксических Т-клеток) и снижение ангиогенеза в опухолевой ткани. Он показан в основном пациентам с анемией как основным проявлением, особенно в сочетании с 5q-.
ДОЗА И ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: Леналидомид 10 мг перорально один раз в день в течение 3 недель с перерывом в 1 неделю, или 5 мг перорально один раз в день непрерывно. Основные побочные реакции: подавление костного мозга и тромбоз глубоких вен. Талидомид 100-200 мг, qn; основные побочные эффекты: сонливость, запор и тромбоз глубоких вен.
(4) Иммуносупрессивная терапия Принцип: TCL и поляризация клеток Th1, а также моно- или олигоклональные Vβ-рецепторы Т-клеток обнаруживаются у большинства пациентов с низким и промежуточным риском, что свидетельствует о наличии иммунного ответа Т-клеток против клона MDS. Если ответ слишком интенсивный, то чрезмерный Т-клеточный апоптоз может вовлечь остаточные гемопоэтические клетки, и может возникнуть недостаточность костного мозга. Поэтому избыточный Т-клеточный иммунитет следует умеренно контролировать. Показания: биопсия костного мозга с гиперплазией <30%, положительный аллель HLA-DR15, гипериммунитет Т-клеток; Противопоказания: примитивные клетки костного мозга ≥5%; плохие аномалии кариотипа IPSS, сочетание с негематологическими опухолями. Методы: CsA 3-5 мг.кг-1.д-1, ATG/ALG для тяжелой миелосупрессии, затем CsA. (5) Терапия эпигенетической модификации (терапия деметилирования) Принцип: Оба препарата в низких дозах оказывают деметилирующее действие, вызывая реэкспрессию уже заглушенных эпигенетических онкогенов, вызывая дальнейшую дифференциацию и апоптоз в злокачественных клонах и подавляя пролиферацию, а также повышают иммуногенность опухолевых клеток, вызывая экспрессию различных молекул, связанных с иммунитетом, в злокачественных клональных клетках и вызывая уничтожение опухолей иммунными клетками in vivo; в высоких дозах они оказывают цитотоксическое действие. Метилирование онкогенов часто встречается у пациентов с МДС. Показания: пациенты низкого риска с сопутствующей тяжелой гемоцитопенией и/или зависимостью от переливания крови. Противопоказания: пациенты с МДС с крайне низкой миелопролиферацией. Методы: Конкретные режимы дозирования 5-азацитидина (AZA) и 5-аза-2-дезоксицитидина (децитабин, DAC) при лечении МДС все еще оптимизируются. DAC: Рекомендуемая схема - 20 мг・m2・d-1 внутривенная инфузия в течение 3-5 дней в течение 4-недельного периода. Большинство пациентов начинают в конце второго курса и достигают оптимальных результатов в те же сроки. Децитабин обычно применяется в адекватных дозах в течение 3-4 курсов без успеха, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении лечения. Общий процент ответов может составлять около 25%. Увеличение продолжительности терапии может повысить эффективность лечения AZA или децитабином. Меры предосторожности при применении: ① не следует легкомысленно относиться к миелосупрессии; ② первый ответ на лечение обычно достигается в течение первых 2 курсов, среднее время наступления эффективности составляет около 2 месяцев; ③ продолжительность лечения определяется ответом на лечение, некоторым пациентам требуется продление; ④ предикторы: общая частота ответа не высока при длительном курсе деметилирующей терапии, а стоимость лечения высока для отечественных пациентов, поэтому важно найти эффективные предикторы эффективности. Важно найти эффективные предикторы результата; ни один целевой ген не был идентифицирован как предиктор эффективности. (6) Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Не существует научно обоснованного подхода к раннему и безусловному отбору пациентов с низким риском для трансплантации. Однако аллогенная ГСКТ должна быть решающим вариантом для пациентов, которые, несмотря на различные методы лечения, не могут избавиться от зависимости от переливания препаратов крови и могут умереть от недостаточности костного мозга. Поскольку этот тип МДС имеет иные биологические и клинические особенности, чем пациенты, прогрессирующие до лейкемии, протокол предварительного лечения должен больше напоминать протокол лечения апластической анемии, чем острой лейкемии. Основной причиной неудач при трансплантации у пациентов с низким риском является коморбидность, связанная с трансплантацией. Трансплантация периферических стволовых клеток более эффективна, чем трансплантация костного мозга. 2. лечение МДС промежуточного и высокого риска Относится к пациентам с промежуточным риском-2/высоким риском по шкале IPSS ≥ 1,5, а также с высоким и очень высоким риском МДС по шкале WPSS на основе ВОЗ ≥ 3,0. (1) Поддерживающее лечение ① Переливание крови ② Терапия по удалению железа Повторные переливания крови могут привести к перегрузке железом и вызвать дисфункцию печени и сердца. Перегрузка железом у пациентов, получающих трансфузионную терапию, особенно при МДС, зависящем от переливания эритроцитов, может привести к сокращению общей выживаемости, если ее не лечить или лечить неадекватно. Измерение сывороточного ферритина (СФ) может косвенно отразить нагрузку организма железом, но уровень СФ колеблется и подвержен инфекциям, воспалениям, опухолям, заболеваниям печени и злоупотреблению алкоголем. У пациентов, зависящих от переливания эритроцитов, SF следует контролировать 3-4 раза в год, а у пациентов, получающих терапию по удалению железа, следует контролировать нагрузку железом в соответствии с рекомендациями по применению выбранного препарата и регулярно оценивать функцию пораженного органа. Десферриоксамин может снизить уровень СФ и уровень железа в печени и сердце, в зависимости от продолжительности приема препарата, дозы, переносимости пациентом и количества одновременно переливаемой крови. Десферриоксамин может быть отменен, когда уровень СФ упадет ниже 500 мкг/л и пациенту больше не потребуется переливание крови, или если десферриоксамин перестанет приносить пациенту максимальную пользу. Обычно используются такие препараты, как десферриоксамин, деферипрон и деферазирокс. (iii) Антибиотикотерапия Профилактическое применение антибиотиков не является рутинным, но профилактическое применение противогрибковых препаратов играет определенную роль в индукционной терапии классического острого миелоидного лейкоза. Пациентам с дефицитом нейтрофилов, имеющим СДС умеренного и высокого риска в сочетании с тяжелыми инфекциями, переливание гранулоцитов может проводиться наряду с мощными антибиотиками. (4) Гемопоэтический фактор роста Применение ЭПО в сочетании с Г-КСФ при МДС снижает или устраняет риск переливания крови и не повышает риск прогрессирования в АМЛ. (2) Удаление злокачественных клонов МДС (1) Деметилирующая терапия: в настоящее время доступны такие препараты, как 5-азацитидин (AZA) и 5-азацитидин-2-дезоксицитидин (децитабин, DAC). AZA: AZA 75 мг/м2 в настоящее время является рекомендуемой схемой для пациентов с высоким риском МДС, вводимой подкожно или путем внутривенной инфузии в течение 7 дней в течение 28 дней. AZA значительно улучшает качество жизни, снижает потребность в трансфузиях и значительно задерживает переход в АМЛ или смерть у пациентов с высоким риском МДС. Даже если пациенты не достигают полной ремиссии, AZA улучшает выживаемость. Тех, у кого не наступает улучшение после 6 курсов терапии AZA, переводят на другие препараты при условии, что токсичность переносится и анализ периферической крови не показывает прогрессирования. DAC 20 мг/м2/д x 5д, каждые 4 недели; доза корректируется в зависимости от состояния пациента. Нет данных о том, что AZA и DAC могут вылечить МДС, но из-за их кумулятивного эффекта на клоны МДС, поддерживающее лечение относительно необходимо. Кумулятивное воздействие на клоны MDS делает поддерживающую терапию относительно необходимой. ② Химиотерапия. Прогноз относительно плохой для пациентов из группы высокого риска, особенно для пациентов с подтипом примитивной клеточной гиперплазии МДС, и целесообразно начать лечение, аналогичное АМЛ, при этом частота полной ремиссии составляет от 40% до 60%, но ремиссия непродолжительна. Преклонный возраст часто трудно переносится. 5-летняя общая выживаемость после химиотерапии составляет около 27% для больных в возрасте <65 лет с нормальным кариотипом. Режимы, предшествующие возбуждению, включают низкие дозы цитарабина (Ара-С) (10 мг/м2 каждые 12 ч в течение х 14 дней) плюс Г-КСФ в сочетании с акларубицином (ACR) или гипертригонеллином (HHT) или дезоксорубицином (IDA). В Китае в основном используются режимы предварительного возбуждения. Поскольку MDS чаще всего встречается у пожилых людей, с более плохим состоянием организма или часто с такими факторами, как хронические заболевания легких, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет, которые не подходят для сильной химиотерапии, низкодозовая химиотерапия предлагает вариант лечения для продления выживаемости и улучшения качества жизни этих пациентов. Показатели полной ремиссии при лечении МДС составляют от 40% до 60%, а показатель эффективности - от 60% до 70%. Возраст не оказывает существенного влияния на исход, но пациенты в возрасте >60 лет хуже переносят химиотерапию.
(iii) Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): у пациентов с МДС, перенесших аллогенную трансплантацию, долгосрочная выживаемость без болезни составляет всего 30%-40%, при такой же или даже более высокой смертности, связанной с трансплантацией, а у выживших пациентов сохраняется долгосрочный риск развития хронической болезни «трансплантат против владельца» или других серьезных побочных эффектов. Прогноз для пациентов с MDS, не достигших CR, плохой, и ГСКТ используется в качестве спасительной терапии для этих пациентов; рецидив или смерть без рецидива остается основной причиной неудачного лечения у этих пациентов без CR, и даже если CR достигается после ГСКТ, период CR короткий, и требуется поддерживающая терапия с деметилированием для продления общей выживаемости и выживаемости без событий; некоторые исследования показывают, что использование AZA перед ГСКТ снижает частоту рецидивов в течение одного года и не влияет на трансплантацию. Было показано, что АЗА перед ГСКТ снижает частоту рецидивов в течение одного года и не влияет на эффективность трансплантации. Основной причиной отказа трансплантата у пациентов с высоким риском является рецидив.
В целом, несмотря на вышеупомянутые методы лечения МДС, в настоящее время не существует лекарств, способных вылечить это заболевание, и предполагается, что по мере углубленного изучения молекулярных механизмов будут появляться все более эффективные целевые терапевтические средства.