Иммунопатологические механизмы хронического гепатита В. Исследования показали, что низкий внутренний и адаптивный иммунный ответ хозяина на HBV является важной причиной хронической инфекции вируса гепатита В. Ответ хозяина на вирус зависит от сложного взаимодействия многих систем иммунных клеток, включая клетки врожденной иммунной системы, дендритные клетки (ДК) вирусоспецифической Т-клеточной системы, которые играют критическую роль в презентации, и Т-клетки адаптивной иммунной системы. На ранних стадиях HBV-инфекции ответ хозяина неспецифичен, и важную роль играет врожденный иммунитет, действующий через естественные клетки-киллеры (NK), интерферон альфа, цитокины [опосредованные Toll-подобными рецепторами (TLR)] и комплемент. На поздней стадии врожденного иммунного ответа HBV-инфекция активирует адаптивный иммунитет, включая клеточный и гуморальный иммунитет, т.е. активацию клеток CD4+ и их дифференциацию в фенотипы Th1 или Th2, причем первые в основном регулируют клеточный иммунный ответ, а вторые играют ключевую роль в клиренсе вируса. CD8+ вызывает быструю пролиферацию цитотоксических Т-клеток (CTL) и выработку противовирусных молекул интерферона гамма (IFNγ), CD8+ может вызывать быструю пролиферацию цитотоксических Т-клеток (CTL) и выработку противовирусных молекул интерферона γ (IFNγ), TNFα и перфорина, тем самым очищая инфицированный вирус гепатита В цитолитическим и нецитолитическим способом. Существует три основных способа, с помощью которых иммунная система организма очищает организм от инфицированного вируса гепатита В. (1) Секреция цитокинов, таких как IFNγ и TNFα, используется для удаления HBV из гепатоцитов бесклеточным, дистанционным способом, без лизиса клеток, при этом гепатоциты не разрушаются, а структура и функция нормальных гепатоцитов могут быть восстановлены. Однако, как ни странно, такой же клиренс HBV не может быть достигнут при использовании in vitro рекомбинантных цитокинов, таких как IFNγ и TNFα. Таким образом, роль и механизмы действия эндогенных и экзогенных цитокинов IFNγ и TNFα различны, но каковы именно причины и механизмы — не очень понятно. ② Механизм, основанный на апоптозе, то есть адаптивный иммунитет CTL через свой Fas лиганд (FasL) и связывание Fas рецепторов на мембране HBV-инфицированных гепатоцитов, индуцирует апоптоз в HBV-инфицированных гепатоцитах, и HBV погибает вместе с гепатоцитами, тем самым очищая HBV инфекцию. ③ Посредством HBV-специфических CTL через перфорин перфорируется мембрана HBV-инфицированных гепатоцитов, а затем вводятся эффекторные вещества, такие как гранзим, чтобы непосредственно вызвать лизис HBV-инфицированных гепатоцитов, также используя механизм гибели HBV вместе с гепатоцитами для очищения HBV-инфекции. Основными механизмами, приводящими к персистирующей HBV-инфекции, являются низкие или аномальные внутренние и адаптивные иммунные реакции, такие как низкая внутренняя иммунная функция, низкая адаптивная иммунная функция и низкая аффинность антител. (3) низкая экспрессия TLR2 периферическими моноцитами; (4) смещенная дифференцировка CD4+ клеток в фенотип Th2 CD4+ T клеток; (5) снижение синтеза цитокинов, таких как IFNγ и TNFα; и (6) снижение количества и функции HBV-специфических CD8+ T клеток. Иммунные стратегии лечения являются ключевыми для достижения стойкого ответа и улучшения долгосрочного прогноза: Многие клинические данные показали, что инфекция HBV тесно связана с иммунитетом организма, включая различные исходы у людей с различным иммунным статусом после инфекции HBV, что подавление иммунной системы организма может привести к активации латентной инфекции HBV и репликации, и что вторичный иммунитет может очистить инфицированный HBV из организма. Между тем, исследования внутреннего и адаптивного иммунитета хронически инфицированных HBV пациентов показали, что инфекция HBV развивается из-за недостатков внутреннего и адаптивного иммунитета организма против HBV. Поэтому клиническое применение интерферона альфа в качестве репрезентативного иммуномодулятора, помогающего организму улучшить или восстановить внутренний и адаптивный иммунитет против HBV, очень важно, что является основной причиной, по которой некоторые клинические эксперты считают иммунотерапию очень важной. Интерферон альфа, который используется в лечении хронического гепатита В с начала 1990-х годов, является цитокином с иммуномодулирующими, антипролиферативными и противовирусными свойствами. Несколько исследований показали, что интерфероновая терапия эффективна для увеличения частоты сероконверсии HBeAg и снижения риска развития цирроза и ГЦК, особенно у пациентов, получавших интерферон альфа и достигших сероконверсии. Лин и др. провели сравнительное исследование 233 HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В, получавших лечение интерфероном альфа, и 233 хорошо подобранных нелеченых HBeAg-положительных контрольных пациентов на Тайване, Китай. После 15-летнего наблюдения исследователи обнаружили, что кумулятивный показатель серологической конверсии HBeAg составил 74,6% в группе, получавшей лечение интерфероном α, что значительно выше, чем 51,7% в группе без лечения (P=0,031); кумулятивная частота цирроза составила 17. 8% в группе, получавшей интерферон α, что значительно ниже, чем в контрольной группе (33,7%) (P=0,041); кумулятивная частота ГЦК в группе, получавшей интерферон α Кумулятивная частота ГЦК в группе, получавшей интерферон α, составила 2,7%, что значительно ниже, чем в контрольной группе, которая составила 12,5% (P=0,011). Исследователи пришли к выводу, что этот результат еще раз подтверждает использование интерферона альфа в качестве первой линии лечения хронического гепатита В с фиксированным курсом и долгосрочной эффективностью. Комбинация пегилированного интерферона с интерфероном альфа еще больше увеличивает период полураспада интерферона альфа в циркуляции, тем самым поддерживая стабильную и эффективную концентрацию в крови. Эффективность пегилированного интерферона альфа-2а в лечении HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В была оценена в крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании. Большинство пациентов, принявших участие в исследовании, были азиатами, причем 87% азиатских пациентов были в группе монотерапии пегилированным интерфероном альфа-2а или комбинации ламивудина и 85% азиатских пациентов — в группе монотерапии ламивудином. Результаты показали, что уровень серологической конверсии HBeAg у пациентов в группе монотерапии пегилированным интерфероном α-2a составил 32% через 24 недели после прекращения лечения, что было значительно выше, чем в группе монотерапии ламивудином (19%), и серологическая конверсия HBsAg произошла у 3% пациентов в группе монотерапии пегилированным интерфероном α-2a или комбинированной терапии ламивудином, по сравнению с 0 в группе монотерапии ламивудином, и комбинированным ламивудином Комбинация ламивудина с пегилированным интерфероном альфа-2a не повысила эффективность пегилированного интерферона альфа-2a. Наблюдение в течение 48 недель после прекращения лечения в группе монотерапии пегилированным интерфероном альфа-2а показало, что у некоторых пациентов, участвовавших в исследовании, продолжался отсроченный ответ, при этом общий показатель сероконверсии HBeAg составил 40%. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ, и в крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании Марселин и др. оценивалась эффективность пегилированного интерферона альфа-2а в лечении пациентов с HBeAg-негативным ХГВ. Результаты показали, что у пациентов, получавших пироксин ± ламивудин в течение 48 недель, частота регрессии отрицательного HBsAg составила 8% через 3 года наблюдения по сравнению с 0 в группе ламивудина. В 2005 году Hui и др. представили результаты исследования на ежегодном собрании Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), предположив, что лечение пегилированным интерфероном альфа-2а привело к значительному увеличению TLR, активности CD4+ и CD4+ и CD8+ Т-клеток у пациентов с потерей HBsAg после лечения пегилированным интерфероном альфа-2а. Эти данные свидетельствуют о том, что фиксированный курс терапии пегилированным интерфероном может улучшить иммунную функцию у пациентов с хроническим гепатитом В. Это может помочь увеличить частоту стойкого ответа (сероконверсия HBeAg и даже сероконверсия HBsAg у некоторых пациентов) и улучшить долгосрочный прогноз пациентов. Помимо интерферона альфа и пегилированного интерферона, в лечении хронического гепатита В также широко используются аналоги нуклеозидов (кислот), поскольку они удобны для перорального приема, обладают сильным ингибирующим действием на HBVDNA и хорошо переносятся. Однако эти препараты не обладают иммуномодулирующей активностью и имеют низкий уровень серологической конверсии HBeAg и HBsAg после лечения, что затрудняет достижение стойкого ответа для большинства пациентов. Длительное наблюдение за ламивудином, проведенное Liaw и др., показало, что хотя длительное поддерживающее лечение ламивудином замедлило прогрессирование заболевания, мутации YMDD привели к значительному повышению риска прогрессирования заболевания, до 13% через 36 месяцев наблюдения, по сравнению с 5% у штаммов дикого типа. Уровень резистентности к нуклеозидным аналогам также увеличивался с каждым годом лечения, при этом 5-летний уровень резистентности составил 63% для ламивудина и 29% для адефовира. Кроме того, исследования показали, что терапия нуклеозидными аналогами редко приводит к серологической конверсии HBsAg. Перспективы: С появлением нескольких новых противовирусных препаратов стратегия лечения хронического гепатита В за последние два десятилетия кардинально изменилась, в результате чего улучшились клинические результаты. Тем не менее, основной задачей для клиницистов является достижение стойкого контроля HBV у большего числа пациентов с хроническим гепатитом В и снижение риска развития осложнений заболеваний печени, таких как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. Основными различиями между существующими схемами лечения являются стойкий ответ после прекращения приема препарата (интерферон альфа) и поддерживающий ответ [например, аналоги нуклеозидов (кислот)]. Исследования показывают, что использование иммунных схем, таких как пегилированный интерферон, позволяет добиться стойкого ответа примерно у 1/3 пациентов. С другой стороны, хотя терапия нуклеозидными аналогами хорошо переносится, она не имеет четких показаний для прекращения, ее продолжительность трудно определить, большинству пациентов требуется длительная терапия, и существует риск мутации и лекарственной устойчивости. Поэтому иммуноориентированные схемы должны стать для пациентов вариантом лечения первой линии. Конечно, при выборе конкретной схемы лечения следует учитывать возраст, сопутствующие заболевания, переносимость и другие факторы. Длительная поддерживающая терапия нуклеозидными аналогами может быть рассмотрена для пациентов, которые не отвечают на терапию интерфероном альфа и не переносят ее, для пациентов с прогрессирующим циррозом, для пациентов с иммунодефицитом и для женщин с высокой вирусной нагрузкой во время беременности.