Первичный рак печени (ПРП), наиболее известный как гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), является распространенной злокачественной опухолью во всем мире. Согласно последним статистическим данным, в 2002 году в мире было зарегистрировано 626 000 новых случаев заболевания, из которых до 55% приходится на пациентов из Китая. В Европе и США также наблюдается рост заболеваемости ПЛК, и в настоящее время он является основной причиной смерти пациентов с циррозом печени. В последние годы наблюдается значительный прогресс в изучении первичного рака печени, особенно ГЦК. В этой статье в основном описывается прогресс в диагностике и медицинском лечении гепатоцеллюлярной карциномы (в основном ГЦК). I. Диагностика гепатоцеллюлярной карциномы Клиническая диагностика гепатоцеллюлярной карциномы включает сывороточные опухолевые маркеры и визуализационные исследования. В настоящее время в клинической практике применяются такие сывороточные маркеры, как альфа-фетопротеин (AFP), вариант альфа-фетопротеина (AFP-L3) и аномальный протромбин (DCP). aFP по-прежнему является наиболее часто используемым серологическим показателем. У пациентов с циррозом печени и других специфических групп для раннего выявления ГЦК рекомендуется проводить мониторинг АФП и УЗИ каждые 6 месяцев. Единственное на сегодняшний день рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Китае, показало, что раннее наблюдение за HBV-инфицированными пациентами, независимо от наличия или отсутствия цирроза, улучшает показатели и эффективность радикального лечения. В развитых странах в настоящее время 30-60% случаев ГЦК диагностируются на ранней стадии, и доступна эрадикационная терапия. Точность серологических маркеров для ранней диагностики ГЦК невысока. Маркерами, которые все еще исследуются, являются ферменты и изоферменты (глутамилтранспептидаза II-GGTII, рокулозидаза-AFU и т.д.), фосфатидилинозитол протеогликан 3 (GPC3) и белок Гольджи 73 (GP73). Кроме того, тканевые маркеры могут обеспечить более полную и стандартизированную диагностику этих опухолей. В исследованиях с использованием геномного ДНК-микрочипа или количественного RT-PCR в реальном времени предпринимались попытки выявить маркеры ранней ГЦК, такие как белок теплового шока 70 (HSP70), GPC3, инвертаза теломеразы (TERT), серин/треониновая киназа 15 (STK6) и фосфолипаза A2 (PLAG12B). Также были предложены индикаторы, содержащие комбинацию из 13 генов, включая TERT, TOP2A и PDGFRA. Недавно сообщалось о 120 генетических маркерах, созданных с помощью генных чипов, для выявления атипичных гиперпластических узелков и ГЦК у пациентов с ВГВ. Протеомные исследования тканей до сих пор не выявили информативных маркеров для ГЦК. Недавно было предложено сочетание трех генов (GPC3, LYVE1 и survivin) в качестве диагностического для ранней ГЦК с точностью от 85% до 95% в более чем 70 протестированных образцах. Таким образом, теперь доступен более точный метод диагностики ранней малой ГЦК, в то время как достоверность новых маркеров, выявленных с помощью анализа генного чипа, еще нуждается в проверке. В последние годы произошел значительный прогресс в методах медицинской визуализации, которые обеспечивают надежную основу для клинической диагностики ПЛК и разработки планов лечения. Ультрасонография — это неинвазивное исследование, которое является простым, интуитивным, точным, недорогим, удобным и неинвазивным, и широко популярно для скрининга и последующего наблюдения после лечения рака печени. Особенно с развитием ультразвука в реальном времени в последние годы, его точность стала такой же, как у КТ и МРТ, что имеет большое клиническое значение для дифференциальной диагностики небольшой гепатоцеллюлярной карциномы, и часто используется для раннего выявления и диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, а также является эталонным значением для дифференциальной диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, кисты печени и печеночной гемангиомы. Она может обнаружить небольшие внутрипеченочные поражения, которые не выявляются при КТ и УЗИ. Многослойная спиральная КТ имеет высокое разрешение, четкие и стабильные изображения, а усиленная КТ может четко показать размер, количество, форму, расположение, границы, богатство кровоснабжения и связь с внутрипеченочными протоками рака печени. Поэтому КТ стала важным рутинным инструментом для диагностики гепатоцеллюлярной карциномы. Особенно, сканирование с динамическим усилением может значительно повысить частоту обнаружения небольших гепатоцеллюлярных карцином; КТ после 3~4 недель эмболизации печеночной артерии йодным маслом также может эффективно обнаружить небольшие поражения гепатоцеллюлярной карциномой. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является еще одним эффективным и неинвазивным диагностическим методом исследования рака печени благодаря высокому разрешению ткани, многопараметрической и разнонаправленной визуализации, а также отсутствию радиационного воздействия. Применение контрастного вещества для МРТ печени может улучшить частоту обнаружения небольших гепатоцеллюлярных карцином и помочь дифференцировать гепатоцеллюлярную карциному от фокальных гиперпластических узлов и печеночной аденомы. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография-КТ (ПЭТ-КТ) может отражать биохимическую метаболическую информацию о заполненности печени посредством функциональной визуализации ПЭТ, а также точную анатомическую локализацию поражений посредством морфологической визуализации КТ, а одновременное сканирование позволяет понять общее состояние и оценить метастазы для достижения раннего обнаружения поражений, а также понять размер и метаболические изменения до и после лечения опухоли. Селективная печеночная артериография является инвазивным исследованием, а проведение химиотерапии и эмболизации йодистым маслом также имеет терапевтический эффект, что может четко показать небольшие поражения в печени и их кровоснабжение, и подходит для пациентов, чей диагноз все еще не подтвержден после других обследований. Согласно зарубежным данным, диагноз может быть установлен при одном положительном тесте визуализации для узелков диаметром >2 см и двух положительных тестах визуализации для узелков диаметром от 1 до 2 см. Однако выявить микроскопические узелки диаметром <1 см при рентгенологическом или патологоанатомическом исследовании сложно. Дифференциация между атипичными гиперпластическими узелками и ранними опухолями также является нерешенной проблемой. Одна треть атипичных гиперпластических образований перерастает в злокачественные опухоли, поэтому необходимо регулярное наблюдение с помощью визуализации. При неоперабельной ГЦК наиболее распространенным методом лечения является артериальная эмболизация. При ГЦК с крупными сосудами эмболизация печеночной артерии может вызвать обширный некроз. Артериальная химиоэмболизация позволяет добиться частичной ремиссии от 15% до 55% и может значительно замедлить прогрессирование заболевания и сосудистого русла. В настоящее время при проведении химиоэмболизации печеночной артерии следует уделять особое внимание суперселективности канюляции, проведению МРТ с динамическим усилением для оценки выживаемости опухоли и соответствующим длительным интервалам лечения. Мета-анализ показал, что эмболизация/химиоэмболизация продлевает период больных ГЦК. Пациенты с компенсированной функцией печени, бессимптомными многоузловыми опухолями и отсутствием сосудистого или внепеченочного распространения являются лучшими кандидатами, в то время как пациенты с печеночной недостаточностью или печеночной декомпенсацией (ChildCPughB~C) должны быть исключены, поскольку ишемическое повреждение может привести к серьезным побочным явлениям. Клиническое исследование II фазы гранул с пролонгированным высвобождением, содержащих адриамицин, позволило добиться объективной ремиссии в 70% случаев. Внутреннее облучение йодированным маслом, меченным 131-I или Y-90, стало одним из вариантов лечения случаев ГЦК средней и поздней стадии, но необходимы дальнейшие исследования III фазы, чтобы понять эффективность этого лечения отдельно или в отличие от стандартного лечения сорафенибом. Местная аблативная терапия Местная аблативная терапия включает интратуморальное введение безводного этанола (PEI), радиочастотную абляцию (RFA), микроволновое лечение (MWCT), высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU) и аргон-гелиевую криоконсервацию. Более 80% опухолей диаметром менее 3 см достигают полной ремиссии после чрескожной абляции, однако только 50% опухолей диаметром от 3 до 5 см достигают полной ремиссии. В сериях пациентов с ГЦК, получивших лечение с помощью ЧЧХ или РЧА, наилучшим результатом является 5-летний показатель от 40% до 70%. childCPughA, не подвергавшиеся хирургическому лечению пациенты с небольшими опухолями (ожидается достижение полной ремиссии) являются идеальными кандидатами для ЧЧХ и РЧА. Национальные рандомизированные контролируемые исследования показали, что РЧА имеет схожие показатели с локальной гепатэктомией при небольших ГЦК. Целесообразно индивидуальное лечение пациентов с более крупными опухолями (3-5 см), множественными опухолями (3 узла <3 см) и прогрессирующим нарушением функции печени (ChildCPughB). Несмотря на лучшие результаты, полученные с помощью этих методов лечения, они все еще не достигают таких же показателей ремиссии и регрессии, как хирургическое лечение, даже при использовании в качестве метода первого выбора. В четырех исследованиях РЧА сравнивали с ЧЭИ или чрескожным введением этанола (ПАИ), и частота местных рецидивов была значительно ниже в группе РЧА, чем в группах ЧЭИ или ПАИ, как в качестве первичной, так и вторичной конечной точки. Радикальная эффективность этого метода лечения снижалась из-за того, что диффузия этанола блокировалась внутриопухолевыми фиброзными перегородками и/или оболочкой опухоли, особенно при опухолях >2 см. Эффективность (контроль над опухолью и долгосрочная) комбинации РЧА + ПЭИ превосходит эффективность только РЧА. Таргетная терапия Исследования показали, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), Ras/Raf/MEK/ERK и PI3K/AKT/mTOR высоко экспрессируются в тканях гепатоцеллюлярной карциномы и играют важную роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы. Они являются потенциальной мишенью для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Сорафениб — пероральный мультикиназный препарат, который блокирует пролиферацию опухолевых клеток путем воздействия на киназы Raf в сигнальном пути Raf/MEK/ERK, с одной стороны, и на тирозинкиназы VEGFR-2/-3 и рецептор тромбоцитарного фактора роста βPDGFR-β, с другой стороны, для оказания антиангиогенного эффекта. Крупномасштабные многоцентровые, проспективные, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования III фазы распространенной ГЦК проводились в Европе, США и Азиатско-Тихоокеанском регионе, с различными условиями в двух группах, но с практически одинаковыми клиническими результатами: сорафениб продлевал среднюю стадию у пациентов с распространенной ГЦК на 44% и 47% в Европе, США и Азиатско-Тихоокеанском регионе, соответственно (отношение рисков лечения 0. 68 и 0,69, соответственно), время до прогрессирования заболевания на 74% и 73% (отношение рисков 0,57 и 0,58, соответственно), при сходной частоте серьезных нежелательных явлений и в основном безопасной переносимости, в результате чего доказанная эффективность сорафениба у пациентов с ГЦК разных национальностей, географических регионов, происхождения заболевания печени, стадии заболевания, степени сосудистой инфильтрации и отдаленных метастазов была подтверждена документально. В настоящее время продолжается изучение комбинации сорафениба с другими противоопухолевыми препаратами, включая комбинацию с другими таргетными препаратами для лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы, комбинацию с химиоэмболизацией печеночных артерий для лечения гепатоцеллюлярной карциномы средней стадии и адъювантную терапию для предотвращения рецидивов после радикального лечения (гепатэктомии или локальной абляции). Клинические исследования других целевых препаратов для лечения ГЦК, таких как эрлотиниб (Erlotinib, тирозинкиназа EGFR), сунитиниб (Sunitinib, двойная мишень VEGFR и PDGFR для блокирования опухолевого ангиогенеза и пролиферации гепатоцеллюлярной карциномы), эверолимус (Everolimus, активность mTOR, блокирует Akt/mTOR сигнализацию через ), и бевацизумаб (Bevacizumab, анти-VEGF моноклональное антитело) достигли предварительной эффективности в клинических исследованиях II фазы. Ожидается, что таргетная терапия даст новую надежду пациентам с раком печени. Оценка клинической эффективности гепатоцеллюлярной карциномы С развитием лечения опухолей все большее внимание уделяется доказательной медицине в клинических исследованиях, а концепция оценки клинической эффективности гепатоцеллюлярной карциномы обновляется и изменяется. При лечении первичного рака печени необходимо сосредоточиться не только на самой опухоли, но и на сопутствующих заболеваниях печени, которые серьезно влияют на прогноз пациентов и мешают оценке клинической эффективности. Механистические исследования целевых терапевтических агентов и клинические испытания по оценке эффективности гепатоцеллюлярной карциномы подняли вопрос о выборе первичных и вторичных конечных точек в контролируемых исследованиях фазы II и фазы III. Для оценки клинических исследований III фазы первичная конечная точка является первичной, а для клинических исследований II фазы — вторичной. Первичной конечной точкой для исследований адъювантной терапии является время до рецидива (ВДР). В большинстве случаев основным действием этих препаратов является рост клеток. Поэтому первичная конечная точка, выбранная для исследований II фазы, должна демонстрировать клинически значимый период времени для эффекта стабилизации заболевания. Время до прогрессирования заболевания (ВТП) включается в качестве первичной конечной точки в испытаниях II фазы и в качестве вторичной конечной точки в испытаниях III фазы. Объективная эффективность является меньшим показателем эффективности в испытаниях II и III фазы и клинических оценках при гепатоцеллюлярной карциноме.