Рак печени является 6-й по распространенности злокачественной опухолью в мире с плохим прогнозом и занимает 3-е место по смертности от рака, ежегодно от рака печени умирает около 600 000 человек. [1] Лучевая терапия является одним из важных методов лечения неоперабельного резектабельного рака печени, но внешнее облучение несколько ограничено в лечении рака печени из-за воздействия фотонов на окружающую нормальную ткань печени. Клиническим преимуществом протонной терапии по сравнению с фотонной терапией является значительное снижение дозы облучения пациента, отсутствие дозы за пиком Брэгга при протонной терапии, а также превосходная физика пика Брэгга, которая позволяет фокусировать высокоэнергетический выброс пучка протонов в ткани, что делает возможным точный диапазон максимального поражения в ткани рака печени. По сравнению с фотонным внешним облучением, протонная терапия снижает дозу облучения на 60%. Относительный биологический эффект (RBE) протонов по сравнению с фотонной терапией составляет 1,1, т.е. биологический эффект 1 Гр протонной терапии эквивалентен 1,1 Гр фотонной терапии, а присущая протонам физика позволяет протонной терапии улучшить локальный контроль опухолей при раке печени за счет увеличения дозы облучения опухоли, избегая при этом ненужного облучения нормальной ткани печени. [В данной статье приводится систематический обзор клинического применения протонной терапии в лечении рака печени.
I. Клинические исследования протонной терапии при раке печени
(I) Протонная терапия при раке печени
1. Клинический анализ протонной терапии гепатоцеллюлярной карциномы
Общая выживаемость в течение 1, 3 и 5 лет составила 89,5% (95% ДИ, 85,7-93,1%), 64,7% (95% ДИ, 56,6-72,9%) и 44,6% (95% ДИ, 29,7-59,5%) для протонной терапии у 318 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) с 2001 по 2007 год, соответственно, согласно ретроспективному анализу Университета Цукубы, Япония. Функция печени по Чайлд-Пью (коэффициент опасности [HR], 2,84; P < .01), стадия Т (HR, 1,94; P < .05), оценка PS (HR, 2,12; P < .01) и запланированный целевой объем (HR, 2,12; P < .05) значительно влияли на выживаемость. Показатели 3- и 5-летней выживаемости составили 69,1% (95% ДИ, 59,9-78,3%) и 55,9% (95% ДИ, 41,5-70,3%), соответственно, для пациентов с классом функции печени по Чайлд-Пью A; и 51,9% (95% ДИ, 32,3-71,5%) и 44,9% (95% ДИ, -71,5%), соответственно, для пациентов с классом функции печени по Чайлд-Пью B. Показатели 3-летней и 5-летней выживаемости составили 51,9% (95% ДИ, 32,3-71,5%) и 44,5% (95% ДИ, 23,1-65,8%), соответственно, для пациентов с классом функции печени Child-Pugh B. Их исследование показало, что протонная терапия является безопасной и эффективной для пациентов с ГЦК". [3]
Mizumoto M и др. сравнили 3 различные дозовые фракции протонной терапии ГЦК у 266 пациентов с ГЦК, разделенных на 3 группы: группа А, 66 ГрЭ, 10 доз; группа В, 72,6 ГрЭ, 22 дозы; и группа С, 77 ГрЭ, 35 доз. общая выживаемость в течение 1, 3 и 5 лет составила: 87%, 61% и 48%, соответственно (медиана выживаемости составила 4,2 года). Показатели местного контроля через 1, 3 и 5 лет составили 98%, 87% и 81%, соответственно. Показатели местного контроля были лучше при всех трех модальностях фракционирования дозы. Выбор различных режимов фракционирования дозы в соответствии с различными участками опухолей в печени способствует снижению поздних токсических побочных эффектов. [4]
Fukumitsu N проспективно проанализировал 51 пациента с ГЦК, получавших лечение крупнодисперсными протонами. Все эти пациенты имели опухоли размером более 2 см и не располагались близко к печеночному холмику или желудочно-кишечному тракту. Лечебная доза составляла 66 ГрЭ за 10 сеансов лечения. Общая выживаемость через 3 и 5 лет после лечения составила 49,2% и 38,7%, а местный контроль через 3 и 5 лет - 94,5% и 87,8%. После лечения значительно снизился уровень АФП в крови. У трех пациентов наблюдалась отсроченная токсичность более или равная степени 2, а смертей, связанных с лечением, не было. Их исследование показало, что протонная терапия с большим расщеплением безопасна и эффективна при ГЦК размером более 2 см, не расположенных близко к печеночному порталу и желудочно-кишечному тракту". [5] DeLaney TF и др. также пришли к выводу, что протонная терапия с большим расщеплением безопасна и экономически эффективна при селективной гепатоцеллюлярной карциноме. [6]
Chiba T и др. ретроспективно изучили 162 пациента с ГЦК, подвергшихся протонной терапии, при средней дозе протонной терапии 72 Гр/16 F. Общая 5-летняя выживаемость составила 23,5%. При 192 поражениях у 162 пациентов 5-летний показатель местного контроля составил 86,9%. Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью и одиночными опухолями 5-летняя выживаемость составила 53,5%. Протонная терапия безопасна, эффективна, переносима и воспроизводима, а радикальная или паллиативная протонная терапия возможна независимо от размера и расположения внутрипеченочной опухоли, недостаточного кровоснабжения опухоли, инфильтрации сосудов или нарушения функции печени". [7]
Hata M ретроспективно проанализировал 21 пациента с ГЦК, которым было решено провести протонную терапию, поскольку они не подходили для других методов лечения из-за сочетания других заболеваний (4 случая почечной недостаточности, 2 случая тяжелых сердечных заболеваний, 9 случаев тяжелого цирроза, 1 случай апластической анемии, 1 случай большой аневризмы брюшной полости и 4 случая со склонностью к кровотечениям или нерезектабельными опухолями). Объективная эффективность составила 81%, 5-летний контроль первичных очагов - 93%, 2-летняя общая и специфическая для заболевания выживаемость - 62% и 82% соответственно, 5-летняя общая и специфическая для заболевания выживаемость - 33% и 67% соответственно, без побочных эффектов, связанных с лечением, выше или равных 3 степени. Таким образом, протонная терапия является эффективной и безопасной для пациентов, у которых ограничены возможности лечения из-за других заболеваний или причин". [8]
В клиническом исследовании 2 фазы в Университете Лома Линда в США изучалась безопасность и эффективность протонной терапии при ГЦК. Всего было включено 76 пациентов с ГЦК, медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 36 месяцев, а 3-летняя выживаемость без болезни по Миланским критериям составила 60%. 18 пациентам впоследствии была проведена трансплантация печени, и из них полная ремиссия патологии была выявлена у 6 (33%), а у 7 (39%) пациентов были микроскопические остатки. Полученные результаты свидетельствуют о том, что протонная терапия является эффективным методом местного лечения пациентов с неоперабельной резектабельной ГЦК. [9]
В клиническое исследование II фазы, проведенное Kawashima M и др., было включено 30 пациентов с ГЦК. Таким образом, у всех пациентов был цирроз печени, включая 20 пациентов с функцией печени Child-Pugh A и 10 пациентов с Child-Pugh B. Доза протонной терапии составляла 76 ГрЕ/5Вт, 3,8 ГрЕ/F и 4F в неделю. Медиана периода наблюдения составила 31 месяц (16-54 месяца), и только у одного пациента был рецидив первичного очага, а 2-летний показатель отсутствия местного прогрессирования опухоли составил 96% (95% ДИ: 88%-100%). 2-летняя общая выживаемость составила 66% (48%-84%). У 8 пациентов развилась печеночная недостаточность, вызванная протонной терапией, у 8 пациентов - лейкопения 3 степени, у 7 пациентов - тромбоцитопения 3 степени, у 1 пациента - повышение общего билирубина 3 степени, у 5 пациентов - нарушения трансаминаз. Токсических побочных эффектов 4-го класса не было. Их результаты показывают, что протонная терапия ГЦК обеспечивает превосходный контроль над первичной опухолью с минимальными острыми токсическими побочными эффектами". [10] Mizumoto M и др. исследовали 53 пациента с ГЦК, опухоли которых находились на расстоянии менее 2 см от печеночного бедра, при лечебной дозе 72,6 ГрЕ/22 Ф. Трехлетняя выживаемость составила 45,1%, а трехлетний местный контроль - 86,0%, при этом прогностически значимыми факторами выживаемости были оценка по шкале Чайлд-Пью, количество опухолей и уровень АФП. Поздней токсичности, связанной с лечением, больше или равной 2 классу, не было. Результаты исследования показали, что протонная терапия 72,6 ГрЕ/22F была эффективной и безопасной при ГЦК, прилегающей к печеночному порталу. [11]
2. протонная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у пожилых людей
Hata M изучил прогноз 21 пожилого (старше или равного 80 годам) пациента с ГЦК, получившего лечение протонной терапией. Показатели 3-летней выживаемости без местных рецидивов и без прогрессирования заболевания составили 100% и 72%, а показатели 3-летней общей выживаемости, выживаемости, специфической для заболевания, и выживаемости без прогрессирования заболевания составили: 62%, 88% и 51%, соответственно. Токсичность, связанная с лечением, не превышала или была равна 3 степени. Таким образом, протонная терапия эффективна и безопасна для пожилых пациентов с ГЦК, улучшая выживаемость пациентов за счет локального контроля опухоли. [12]
3. протонная терапия при гигантской гепатоцеллюлярной карциноме
Чтобы оценить, является ли протонная терапия безопасной и эффективной при лечении гигантских опухолей печени, Sugahara S и др. исследовали протонную терапию у 22 пациентов с ГЦК с диаметром опухоли более 10 см. Одиннадцать из этих случаев были связаны с раковым тромбозом воротной вены. Медиана дозы составила 72,6 ГрЕ/22F (47,3-89,1 ГрЕ/10-35F). Медиана наблюдения составила 13,4 месяца (1,5-85 месяцев). 2-летняя частота контроля опухоли составила 87%, 1-летняя общая и безболезненная выживаемость при прогрессировании составила 64% и 62%, 2-летняя общая и безболезненная выживаемость при прогрессировании составила 36% и 24%. Преобладающим видом рецидива был полевой рецидив с внутрипеченочным облучением. Токсических реакций, связанных с лечением, больше или равных 3 классу, в поздние сроки не наблюдалось. Они пришли к выводу, что благодаря свойствам пика Брэгга, протонная терапия обладает хорошей конформностью, позволяя крупным внутрипеченочным опухолям у пациентов с ГЦК получать высокие дозы лучевой терапии, но без увеличения объема облучения окружающей нормальной ткани печени. Поэтому они пришли к выводу, что протонная терапия безопасна и эффективна для больных ГЦК с большими опухолями. [13]
4. Протонная терапия при гепатоцеллюлярной карциноме с тяжелым циррозом или асцитом
Hata M и др. исследовали 19 пациентов с циррозом печени Child-Pugh C в общей дозе 50-84 Гр/10-24 F. 1-летняя общая и безболезненная выживаемость составила 53% и 47%, а 2-летняя общая и безболезненная выживаемость - 42%. Прогностическими факторами выживаемости были оценка статуса и оценка по шкале Чайлд-Пью, при этом токсичность, связанная с лечением, не превышала или была равна 3 степени. У пациентов с относительно хорошим системным статусом и функцией печени протонная терапия улучшает выживаемость. [14] Hata M и др. показали, что три пациента с ГЦК с неконтролируемым асцитом, получившие одномоментное облучение протонами 24 Гр, оставались без прогрессирования в течение 13 и 30 месяцев у двух пациентов, соответственно. Токсических побочных эффектов, связанных с лечением, больше или равных 3 степени, не было. Полученные результаты свидетельствуют о том, что однократная высокодозная прецизионная протонная терапия приемлема для пациентов с ГЦК с массивным асцитом. [15]
5. Повторная протонная терапия при рецидиве после протонной терапии гепатоцеллюлярной карциномы
Hashimoto T и др. проанализировали 27 пациентов с ГЦК, у которых после протонной терапии произошел рецидив, и они получили повторную протонную терапию. Медиана времени между первым лечением и повторным лечением составила 24,5 месяца (диапазон 3,3-79,8 месяцев). Медиана общей дозы составила 72 Гр/16F для первого лечения и 66 Гр/16F для повторного лечения. 5-летняя выживаемость и медиана выживаемости составили 55,6% и 62,2 месяца (с момента первого лечения), соответственно. У 1 пациента с Child-Pugh B и 1 пациента с Child-Pugh C развилась тяжелая печеночная недостаточность. Поэтому безопасно проводить повторную протонную терапию после рецидива у пациентов с ГЦК, не расположенной на печеночном краю, а также у пациентов с печеночной функцией Child-Pugh A. [16].
6. Сравнение результатов протонной терапии и терапии ионами углерода при раке печени
Из 343 пациентов с ГЦК в Университете Кобе в Японии 242 пациента получили протонную терапию и 101 пациент - ионно-углеродную терапию. Для всех пациентов 5-летняя частота местного контроля и общая выживаемость составили 90,8% и 38,2%. Для 242 пациентов, получивших протонную терапию, 5-летние показатели местного контроля и общей выживаемости составили 90,2% и 38%, а для 101 пациента, получившего терапию ионами углерода, 5-летние показатели местного контроля и общей выживаемости составили 93% и 36,3%. Разницы между протонной терапией и терапией ионами углерода не было. Однофакторный анализ показал, что размер опухоли был независимым фактором риска местного рецидива для протонной терапии, терапии ионами углерода и всех пациентов. Многофакторный анализ показал, что размер опухоли был единственным независимым фактором риска местного рецидива при протонной терапии и во всей группе пациентов. Однофакторный и многофакторный анализы показали, что класс по Чайлд-Пью был единственным независимым фактором риска для протонной терапии, углеродно-ионной терапии и общей выживаемости для всей группы пациентов. Ни один пациент не умер от токсичности, связанной с лечением. Полученные результаты позволяют предположить, что результаты протонной терапии и терапии ионами углерода при ГЦК схожи. [17]
7. влияние дыхательных движений на протонную терапию гепатоцеллюлярной карциномы
Влияние дыхательных движений нельзя игнорировать и при протонной терапии рака печени, поскольку нерегулярные дыхательные ритмы оказывают большее влияние на геометрическую точность протонной терапии опухолей печени. [18] Oshiro Y и др. изучили 30 пациентов с раком печени, получавших протонную терапию, и обнаружили, что конечный выдох имеет лучшую воспроизводимость, чем конечный вдох, что способствовало более точной синхронизированной с дыханием протонной терапии. [19]
Для оценки эффективности протонной терапии было сообщено, что цветное допплеровское ультразвуковое исследование с контрастным усилением является эффективным методом оценки эффективности протонной терапии ГЦК. [20]
(B) Протонная терапия при тромбозе гепатоцеллюлярной карциномы
1. Протонная терапия при тромбозе портального рака
Sugahara S ретроспективно проанализировал эффективность протонной терапии в 35 случаях прогрессирующей ГЦК с портальной раковой эмболией. Средняя доза составила 72,6 ГрЕ/22F, а целевая область лечения включала первичную опухоль в печени и тромб портальной вены. 2-летняя и 5-летняя местная выживаемость без прогрессирования составила 46% и 20%, соответственно. Медиана местной выживаемости без прогрессирования заболевания составила 21 месяц. У трех пациентов наблюдалась токсичность острой фазы выше или равная 3 классу, и ни у одного пациента не было отсроченной токсичности выше или равной 3 классу. Их исследование показало, что протонная терапия улучшает местный контроль и продлевает выживаемость у пациентов с ГЦК с тромбозом портального рака. [21] Hata M и др. проанализировали 12 пациентов (клиническая стадия T3-T4N0M0) с ГЦК со стволом портальной вены или тромбом крупной ветви карциномы, получивших протонную терапию 50-72 Гр/10-22 F на первичную опухоль и тромб карциномы. 2- и 5-летняя выживаемость без болезни составила 67% и 24%, а медиана выживаемости без болезни - 2,3 года. Токсических побочных эффектов, превышающих или равных 3 классу, выявлено не было. Протонная терапия является целесообразной и эффективной у пациентов с ГЦК с тромбозом портальной карциномы, значительно улучшая местный контроль и выживаемость у этих пациентов". [22] Специалисты из Университета Канадзавы, Япония, сообщили о пациенте с ГЦК с первичной опухолью 8,8 см с тромбозом портальной карциномы, которому была проведена химиотерапия артериальной инфузией иринотекана с последующей протонной радиотерапией с выживаемостью 6 лет. [23]
Mayahara H и др. сообщили о случае пациента с ГЦК с краевым рецидивом после 12 месяцев лечения ионами углерода 52,5 ГрЕ/8F с тромбом карциномы воротной вены, который был пересмотрен после 3 месяцев протонной терапии 60 ГрЕ/22F, и рецидивная опухоль была уменьшена, а тромб карциномы воротной вены исчез без серьезных осложнений, и в течение 27 месяцев (с момента первого лечения) рецидива не было. [24]
2. Протонная терапия при тромбозе карциномы нижней полой вены
Mizumoto M и др. сообщили о трех пациентах с ГЦК с тромбозом карциномы нижней полой вены, получивших лечение 50-70 Гр/10-35F на первичные опухоли в печени и тромбоз карциномы нижней полой вены, и время выживания трех пациентов составило 13-55 месяцев без связанных с лечением токсических побочных эффектов выше или равных 3 классу. Таким образом, протонная терапия является безопасной и эффективной у пациентов с ГЦК с тромбозом карциномы нижней полой вены. [25]
II. Токсические и побочные эффекты протонной терапии при гепатоцеллюлярной карциноме
(A) Влияние протонной терапии гепатоцеллюлярной карциномы на функцию печени
Университет Цукуба, Япония, проанализировал функцию печени 259 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, прошедших протонную терапию с 2001 по 2007 год, и результаты показали, что функция печени после протонной терапии гепатоцеллюлярной карциномы была связана с процентом необлученной нормальной ткани печени, V0, V10, V20, V30 и классификацией функции печени по Чайлд-Пью [26].
Стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) на основе протонов для солитарных печеночных метастатических опухолей уменьшает дозу облучения нормальной ткани печени, а также снижает среднюю дозу облучения печени. [27] При нерезектабельной ГЦК Kawashima M и др. оценили печеночную недостаточность, вызванную протонной терапией (PHI), используя карты DVH и 15-минутную скорость удержания индоцианина-зеленого (ICGR15). Они проанализировали 60 пациентов, и у пяти пациентов развилась PHI, у всех с V30 более 25%. 3-летняя местная выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 90% и 56%, соответственно. У трех пациентов развились желудочно-кишечные токсические реакции более или равные 2 классу. Результаты исследования показали, что ICGR15 и V30 были эффективны в прогнозировании риска развития РМЖ". [28] Сообщалось, что при ГЦК протонная терапия снижает дозу облучения нормальной ткани печени и непеченочных тканей (например, спинного мозга, правой почки и желудка) по сравнению с 3D-конформной радиотерапией По сравнению с конформной радиотерапией с модулированной интенсивностью (IMRT), протонная терапия также снижает дозу облучения нормальной ткани печени, правой почки и желудка. [29] Toramatsu C и др. сравнили IMRT и протонную терапию с радиографическим заболеванием печени и обнаружили, что средний риск радиографического заболевания печени при IMRT-терапии ГЦК составил 94,5%, когда диаметр GTV был больше 6,3 см, тогда как риск радиографического заболевания печени при протонной терапии составил 6,2%. Поэтому протонная терапия ГЦК более безопасна, особенно при ГЦК диаметром более 6,3 см.[30].
(ii) Влияние протонной терапии гепатоцеллюлярной карциномы на другие нормальные ткани
Медиана выживаемости составила 33,9 месяца (95% ДИ: 10,8-57,0 месяцев), 3-летняя общая выживаемость - 50,0%, 3-летняя выживаемость без болезни - 88,1%. У 3 пациентов (6,4%) было кровотечение из ЖКТ 2 степени и у 1 пациента (2,1%) - кровотечение из ЖКТ 3 степени. Кровотечение из ЖКТ 3 степени наблюдалось у 3 (6,4%) пациентов, а кровотечение из ЖКТ 3 степени - у 1 (2,1%) пациента. Протонная терапия эффективна при ГЦК в прилегающих отделах ЖКТ, но должна применяться с осторожностью". [31] Komatsu S и др. сообщили, что при большой ГЦК в прилегающем желудочно-кишечном тракте, не поддающейся хирургической резекции, между печенью и желудочно-кишечным трактом может быть хирургически установлен защитный спейсер с последующей протонной терапией, и они сообщили о более чем 2-летней выживаемости без болезни у пациентов, получивших лечение с помощью этого подхода. [32]
Wang X, исследователь из MD Anderson, и др. сравнили дозиметрические преимущества протонной терапии по сравнению с фотонной терапией при раке печени. Они обнаружили, что протонная терапия значительно снизила V30 и среднюю дозу облучения печени, а V45 желудка и двенадцатиперстной кишки также были значительно ниже, чем при фотонной терапии, как и V40 и V50 в сердце и максимальная доза облучения в спинном мозге. По сравнению с фотонной терапией, протонная терапия позволяет полностью избежать облучения одной почки и подвергнуть другую почку меньшей дозе (обычно это левая почка). Протонная терапия привела к значительному снижению средней дозы облучения всего тела и жизненно важных органов пациента. Полученные ими результаты дозиметрически доказывают, что протонная терапия превосходит фотонную терапию при ГЦК". [33]
Kanemoto A и др. ретроспективно проанализировали повреждения ребер после протонной терапии с большим расщеплением у 67 пациентов с ГЦК. Доза протонного облучения составила 66 ГрЕ/10 Ф. Всего 310 ребер были облучены протонами у 67 пациентов, что привело к переломам 27 (8,7%) ребер у 11 пациентов (16,4%). Результаты показали, что V60 был наиболее статистически значимым параметром для оценки переломов ребер после протонной терапии ГЦК с большим расщеплением. [34]
(iii) Протонная терапия и вторая первичная опухоль
Исследования, проведенные в отделении радиотерапии онкологического центра MD Anderson, показали, что у пациентов с ГЦК протонная терапия снижает риск возникновения связанных с радиотерапией вторых первичных опухолей по сравнению с фотонной терапией. [35] Исследователи MD Anderson Taddei PJ и др. сообщили о влиянии паразитной радиации (Stray Radiation) на пациентов с ГЦК, получавших лечение протонами. Эффективная доза рассеянного излучения составила 370 мЗв, причем 61% этой дозы приходился на нейтроны вне тела пациента, а 39% - на нейтроны внутри тела пациента. Результаты показали, что риск возникновения фатальных вторых первичных опухолей от рассеянного излучения составляет 1,2%. Проведенное исследование позволяет оценить дозу и связанный с ней риск паразитного излучения для взрослых пациентов с ГЦК, получающих протонную терапию. Оно также предоставляет новые доказательства пригодности протонной терапии для лечения ГЦК.