Европейский протокол: низкая доза может быть лучше? Из-за опасений по поводу долгосрочных токсических эффектов CYC зарубежные ученые предложили ряд модифицированных протоколов NIH США, таких как сокращение продолжительности и дозы CYC и замена CYC относительно безопасными цитотоксическими препаратами (например, азатиоприном, микофенолатом) для длительного поддерживающего лечения, наиболее известным из которых является Евро-испытание волчаночного нефрита (ELNT), организованное профессором Houssiau в Бельгии. Наиболее известным из них является Европейское испытание по волчаночному нефриту (ELNT; так называемый Европейский протокол), организованное профессором Хуссиау в Бельгии. С сентября 1996 года по сентябрь 2000 года в исследование было включено в общей сложности 90 пациентов с пролиферативными ЛН, и пациенты были случайным образом разделены на две группы, одна из которых получала внутривенный CYC в высокой дозе в сочетании с AZA, а другая — CYC в низкой дозе в сочетании с AZA. Одна группа получала внутривенное высокодозное лечение CYC (начальная доза от 0,5 г/м²до 1,0 г/м²с ежемесячными ударами в течение первых шести месяцев и каждые три месяца в течение следующих шести месяцев, в общей сложности восемь ударов. Если после 2 недель внутривенных ударов CYC не наблюдается значительного снижения лейкоцитов периферической крови, доза следующего удара может быть увеличена на 250 мг, в противном случае сохраняется первоначальная доза, при этом максимальная доза не должна превышать 1500 мг/доза), а другая группа получает внутривенное лечение низкой дозой CYC (доза 500 мг/доза каждые две недели в общей сложности шесть ударов). Пациенты в обеих группах получали лечение AZA (2 мг/кг/день) через две недели после окончательного шока CYC, применяемое в течение не менее 2 лет. Все пациенты получали ежедневный ударный прием метилпреднизолона (750 мг/день) в течение первых трех дней лечения, после чего перешли на пероральные глюкокортикоиды в начальной дозе, эквивалентной 0,5 мг/кг/день преднизона, сниженной на 2,5 мг каждые 2 недели через 4 недели, с минимальной поддерживающей дозой от 5 мг/день до 7,5 мг/день, поддерживаемой в течение минимум 30 месяцев.Август 2002 года, The Arthritis & Rheumatism опубликовал результаты этого клинического исследования при наблюдении (медиана) в течение 41 месяца и обнаружил, что: частота клинической бесполезности составила 20% и 16% в группах с высокой дозой CYC и низкой дозой CYC, соответственно, при 54% и 71% почечных ремиссий и 29% и 27% почечных рецидивов, без статистически значимых различий между группами; при наблюдении в течение одного года по сравнению с Показатели сывороточного креатинина, альбумина, комплемента С3, белка в 24-часовой моче и активности заболевания значительно улучшились в обеих группах по сравнению с показателями до лечения. Предварительные результаты этого исследования позволяют предположить, что клиническая эффективность низкодозового CYC (кумулятивная доза 3 г) с последующим поддержанием ремиссии с помощью AZA у пациентов с пролиферативными ЛН сравнима с эффективностью высокодозового режима CYC. Исследователи предлагают возможные объяснения этих результатов с точки зрения охваченной популяции. По сравнению с популяцией, включенной в исследование NIH в США, европейская схема лечения была менее жесткой (только 22% пациентов имели нарушения функции почек и 28% — нефротический синдром), а большинство пациентов были белыми, поэтому короткий курс CYC в низкой дозе был эффективен для контроля заболевания и подавления рецидива ЛН. В декабре 2004 года журнал Arthritis & Rheumatism опубликовал результаты этого клинического исследования при медиане наблюдения 73 месяца. У 18 из 85 пациентов (8 в группе с низкой дозой CYC и 10 в группе с высокой дозой) развилось необратимое заболевание. В общей сложности у 18 пациентов (8 в группе с низкой дозой CYC и 10 в группе с высокой дозой) развилось необратимое повреждение почек, и они были классифицированы как имеющие плохой долгосрочный почечный прогноз. Из них было 4 случая ESRD (1 в группе с низкой дозой CYC и 3 в группе с высокой дозой), 8 случаев удвоения значений сывороточного креатинина (7 в группе с низкой дозой CYC и 1 в группе с высокой дозой) и 6 случаев почечной недостаточности без удвоения значений сывороточного креатинина (0 в группе с низкой дозой CYC и 6 в группе с высокой дозой). Общая частота плохого прогноза составила 21% (18/85), 20% (8/41) в группе низких доз и 23% (10/44) в группе высоких доз. Данные исследования по десятилетнему наблюдению за пациентами европейской программы были вновь опубликованы в январском номере журнала Ann Rheum Dis за 2010 год (Ann Rheum Dis 2010;69;61-64). Результаты подтвердили отсутствие существенной разницы в смертности (11% против 4%), стойком удвоении показателей сывороточного креатинина (14% против 11%) и заболеваемости ESRD (5% против 9%) между группой с низкой дозой CYC и группой с высокой дозой CYC. Средние значения креатинина, уровень белка в 24-часовой моче и баллы за ухудшение состояния также были в значительной степени сопоставимы между двумя группами на заключительном этапе наблюдения. Данные окончательного испытания европейской схемы позволяют предположить, что внутривенное введение низких доз CYC + AZA для поддержания ремиссии (европейская схема лечения волчанки) может быть использовано в качестве альтернативы классической схеме лечения высокими дозами CYC + глюкокортикоиды (схема NIH) с долгосрочной эффективностью, сравнимой с американской схемой NIH. В целом, несмотря на то, что в США при использовании режима NIH достигается клиническая ремиссия у большинства пациентов с ЛН (обычно 50%-80%), существует множество пациентов с ЛН, которые не чувствительны к этому режиму и склонны к рецидивам во время длительной поддерживающей терапии. Кроме того, длительное применение CYC связано с рядом токсических побочных эффектов, что в определенной степени ограничивает использование этой схемы в широкой популяции ЛН.