Секция 3: Биологическое лечение забрюшинных опухолей Ло Ченхуа, Центр забрюшинных опухолей, Международная больница Пекинского университета Среди биологических методов лечения забрюшинных опухолей лечение злокачественных мезенхимальных опухолей, направленное на CD117, в настоящее время является наиболее перспективным и представительным биологическим методом лечения. Появление препарата Gleevec ввело лечение опухолей в эру молекулярного таргетинга и создало модель развития для будущей лекарственной терапии, что имеет эпохальное значение. Применение препарата Gleevec для лечения забрюшинной злокачественной мезенхимальной опухоли стало центром внимания и горячей точкой для ученых в стране и за рубежом в последние два года. С момента начала применения этого препарата он дал невероятные результаты. В настоящее время Гливек признан эффективным препаратом для лечения забрюшинных злокачественных мезенхимальных опухолей. Gleevec (Гливек или Гливек) — это торговое название иматиниба мезилата, кодовое название STI571, химически известного как 4-[(4-метил-4-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-{[4-(пиридинил)-2-пиримидинил]амино}фенил]-анилинметансульфонат, который является производным 2-фениламинопиримидина. Это производное с молекулярной формулой C29H31N70CH4SO3 и молекулярной массой 589,7. Гливек был первоначально разработан для воздействия на молекулярную причину хронической гранулоцитарной лейкемии (ХГЛ) и стал первым ингибитором клеточных сигналов, использованным в клиническом лечении злокачественных опухолей. Впервые о применении Гливека для лечения злокачественных мезенхимальных опухолей сообщили в 2001 году Joensu et al. На самом деле синтез ингибиторов тирозинкиназ был начат еще в 1988 году, когда было отмечено, что устойчивая активация протеинкиназы BCR-ABL играет важную роль в патогенезе ХМЛ. По предложению Друкера исследовательская группа швейцарской фармацевтической компании Sparkle-Gage начала поиск малых молекулярных соединений протеинкиназы BCR-ABL. В результате скрининга 2-фениламинопиримидин был определен как ведущее соединение, а с помощью конформационного анализа был разработан и синтезирован CGP5714B, или STI571, на основе АТФ-сайта тирозиновой киназы, и сначала было показано, что он является ингибитором тирозиновой киназы PDGFR, а затем было показано, что он специфически ингибирует активность тирозиновой протеинкиназы BCR-ABL. Было установлено, что Gleevec конкурентно связывается с нуклеотид-связывающим сайтом каталитического участка тирозиновой киназы с помощью АТФ, в результате чего киназа не может проявлять каталитическую активность, а тирозиновые остатки субстрата не могут быть фосфорилированы, поэтому они не могут выполнять дальнейшую работу с нижележащими эффекторными молекулами, что приводит к ингибированию пролиферации клеток и индукции апоптоза. 1992 Гливек был синтезирован в лаборатории компании Steamboat-Gage Pharmaceuticals, сентябрь 1994 В июле 1998, декабре 1999 и июне 2000 были проведены клинические испытания I, II и III фазы Гливека для лечения ХМЛ. 10 мая 2001 года препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ХМЛ, а 1 февраля 2002 года был одобрен FDA для добавления в список показаний злокачественных мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта и забрюшинного пространства. Пероральная биодоступность Гливека составляет 98%, 95% связывается с белками плазмы, а метаболитом является производное N-десметилпиперазина. Период полувыведения препарата составляет 18 часов, а период полувыведения активного продукта — 40 часов. 81% препарата выводится в течение 1 недели, из которых 68% выводится с калом и 13% с мочой, около 25% выводится в виде оригинального препарата, а остальное — в виде метаболитов. Общие побочные эффекты включают легкие пищеварительные реакции, миалгию, мышечные судороги, периорбитальные отеки и отеки нижних конечностей, задержку воды и подавление костного мозга, и все они переносятся пациентами. При дозах >600 мг/день побочные эффекты усиливаются. Пациенты, которые эффективно лечатся препаратом Gleevec, могут повторно пройти операцию и должны продолжать принимать препарат, если их состояние стабильно после приема дозы. Если возникает резистентность к Гливеку, доступны другие традиционные варианты лечения, такие как операция по уменьшению опухоли, радиотерапия, химиотерапия с артериальной эмболизацией и внутрибрюшинная химиотерапия. При рецидивирующих забрюшинных злокачественных мезенхимальных опухолях Гливек может использоваться в комбинации с традиционными методами лечения. Неоспоримым фактом является то, что Гливек может только контролировать, но не полностью излечивать забрюшинную злокачественную мезенхимальную опухоль. Поэтому было предложено, что после лечения максимальной дозой Гливека, если все еще имеются выявляемые при визуализации поражения, следует прибегнуть к резекции или уменьшению опухоли. Растущая проблема лекарственной устойчивости, обнаруженная при терапии Гливеком, как правило, считается обусловленной двумя основными факторами: (1) хозяин химически модифицировал препарат с помощью печеночных ферментов P450, чтобы сделать его неэффективным или снизить его эффективность. В качестве альтернативы в плазме крови вырабатываются кислые гликопротеины белков острого ответа, которые связываются с Гливеком и ингибируют связывание Гливека с тирозиновым сайтом АТФ. (ii) Мутация тирозинового АТФ-сайта, которая препятствует его связыванию с Гливеком. Или усиление гена тирозиназы, приводящее к увеличению продукта тирозинкиназы, когда требуется повышенная доза Гливека. Увеличение внутриклеточной экспрессии мультирезистентного Р-гликопротеина, в результате чего повышается прокачка препарата, снижая внутриклеточную концентрацию Гливека. При ХМЛ применение 600 мг/день или даже до 800 мг/день у некоторых пациентов действительно повышает эффективность или делает его снова эффективным у некоторых пациентов, которые неэффективны (устойчивы к препарату), но такая попытка не была предпринята у пациентов с забрюшинными злокачественными мезенхимальными опухолями. Выдержка из книги «Ретроперитонеальные опухоли», под редакцией Ченхуа Луо, директора отделения общей хирургии Международного госпиталя Пекинского университета Эта статья публикуется с разрешения д-ра Ченхуа Луо.