В 1963 году доктор Блюмберг идентифицировал новый антиген, названный австралийским антигеном (AuAg), в образце крови из Австралии с помощью электрофореза белков, который, как было позже показано, ассоциируется с гепатитом В (ГВ) и на самом деле является поверхностным антигеном вируса гепатита В (ВГВ). Это привело к новой эре в исследованиях гепатита В, когда было обнаружено, что этот AuAg связан с гепатитом В (ГВ) и на самом деле является поверхностным антигеном вируса гепатита В (ВГВ). Именно за это важное открытие доктор Блюмберг был удостоен Нобелевской премии по медицине и физиологии в 1976 году. За последующие 50 лет в области исследования гепатита В было сделано много важных открытий и достижений, включая применение ряда диагностических методов, появление технологии гибридомы и молекулярного клонирования в 1980-х годах, что способствовало постоянному совершенствованию патогенеза гепатита В. Рекомбинантные вакцины против гепатита В, экспрессированные в дрожжевых клетках, сыграли важную роль в профилактическом контроле инфекции HBV в районах, где она является высокоэндемичной. В то же время изучение клиницистами естественной истории болезни пациентов с гепатитом В стало моделью для исследования клинических заболеваний в медицинском сообществе. Что касается исследований клинического лечения гепатита В, китайская травяная медицина сыграла очень важную историческую роль до появления клинического противовирусного лечения в 20 веке. Древняя медицина имеет долгую историю понимания заболеваний печени, накопила богатый опыт и занимает важное место в клиническом лечении заболеваний печени. Разработка ряда печеночно-защитных, ферменто-снижающих, противовоспалительных, антифибротических и даже антивирусных и противоопухолевых препаратов, созданных на основе китайской медицины, сыграла очень важную роль на определенном этапе истории, а некоторые лечебные и терапевтические препараты продолжают играть важную роль в клиническом лечении заболеваний печени и по сей день. Только в середине 1980-х годов рекомбинантный человеческий интерферон альфа (ИФН-α) сыграл историческую роль в качестве иммуномодулирующего и противовирусного средства, внедренного в лечение хронического гепатита В (ХГВ). Впоследствии, чтобы улучшить биологию ИФН-α, который имеет слишком короткий период полураспада в крови, пегилированный интерферон (Пег-ИФН) был химически модифицирован с помощью полиэтиленгликоля in vitro для достижения большей эффективности. Класс интерферонов имеет сложный механизм лечения ХГВ, с прямыми противовирусными и иммуномодулирующими механизмами для ХГВ, характеризующийся серологической конверсией HBeAg приблизительно у 30% HBeAg-положительных пациентов после одного года лечения и шести месяцев после прекращения. 1989 год ознаменовался появлением ламивудина (LAM), перорального противовирусного препарата, направленного на нуклеозидный аналог полимеразы/обратной транскриптазы HBV. Появление ламивудина (LAM), перорального противовирусного препарата для лечения HBV полимеразы/обратной транскриптазы, открыло новую главу в изучении противовирусной терапии ХГБ. С тех пор на терапевтическом участке полимеразы HBV появились адефовир (ADV), телбивудин (LdT), энтекавир (ETV) и тенофовир (TDF), а в некоторых странах и регионах были одобрены пероральные нуклеос(t)идеаналоги [nucleos(t)ideanalogues], такие как кливудин (CLV) и эмтрицитабин (ETC). NUCs] противовирусные терапевтические средства, что положило начало новой эре пероральной противовирусной терапии в клинических условиях. NUC для лечения ХБП характеризуются удобством перорального приема, быстрым и очевидным эффектом ингибирования репликации HBVDNA, замедлением прогрессирования заболевания у пациентов с ХБП на разных стадиях с помощью противовирусной терапии, снижением частоты развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), снижением осложнений у пациентов с конечной стадией заболевания печени, продлением выживаемости и улучшением качества жизни. Поэтому в настоящее время он остается основным методом лечения больных ХБП. Однако механизм действия и особенности действия НУК определяют ограничения их применения в противовирусной терапии ХГБ. НУК в основном ингибируют обратную транскрипционную связь от РНК HBV к ДНК HBV, без прямого ингибирования и клиренса так называемой кцДНК HBV в ядре гепатоцитов, поэтому эффект данного лечения имеет очевидные ограничения, требующие длительного лечения, прекращения приема препаратов после рецидивы, развитие резистентности к некоторым препаратам после длительного применения, неспособность лекарственной терапии полностью остановить прогрессирование заболевания, невозможность устранить возникновение ГЦК, а также огромное финансовое бремя длительного лечения. Поэтому, что касается противовирусного лечения ХГБ, то оно также должно быть разработано на основе совершенно новой стратегии, а терапевтические стратегии и терапевтические препараты, направленные на очищение организма от вируса, станут основным направлением развития исследований в области лечения ХГБ. С точки зрения молекулярной биологии жизненного цикла HBV и процесса разработки противовирусной терапии, существуют перспективы развития с нескольких сторон для искоренения инфекции HBV. Благодаря десятилетиям усилий был достигнут значительный прогресс в разработке терапевтических средств против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В последние годы значительный прогресс был достигнут и в разработке препаратов против вируса гепатита С (ВГС), что позволило использовать полностью оральные препараты, способные излечить более 95% пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) за курс продолжительностью всего восемь недель. Поэтому крупные международные компании по разработке противовирусных препаратов направили свои основные научно-исследовательские усилия на разработку новых препаратов против ВГВ. Можно ожидать, что через 3-5 лет появится большое количество препаратов против ВГВ с различными механизмами и мишенями действия, и можно прогнозировать, что противовирусное лечение ХГВ также приведет к появлению новой стратегии лечения и терапевтических препаратов для всеорального клиренса ВГВ из печени. Судя по результатам исследований жизненного цикла HBV, кцДНК HBV в ядре гепатоцитов, несомненно, является важной терапевтической мишенью. Согласно прогнозам, кцДНК ВГВ в ядре гепатоцитов имеет длительный период полураспада — до 14,3 лет в отсутствие внешнего вмешательства. Этот результат фактически является математической моделью, экстраполированной из условий, когда ДНК HBV ccc постоянно истощается и пополняется без вмешательства. На самом деле, если заблокировать источник пополнения HBV ccc ДНК в печени и ускорить деградацию HBV ccc ДНК, то вполне возможно, что HBV cccDNA будет контролироваться в краткосрочной перспективе. HBV ccc ДНК представляет собой комбинацию HBcAg, HBVRNA, HBV DNAP и гистона из клетки-хозяина, которые переплетаются, образуя минихромосому, во время которой N-концевой участок белка HBcAg опосредует гомодимеризацию и мультимеризацию. Связывание, обертывание и обратная транскрипция РНК HBV, а также последующая модификация метилирование HBVDNA, ацетилирование гистонов и связывание молекул белков-шаперонов — все это участвует в формировании и транскрипционной активности ДНК HBV ccc. образования и транскрипционной активности. Что касается разработки терапевтических препаратов, нацеленных в первую очередь на HBV ccc DNA, Cai et al. сообщили, что CCC-0975 и CCC-0346 могут снизить синтез HBV ccc DNA. Связывание HBcAg с дочерней HBVDNA для формирования ядерных частиц с цитоплазматической терминальной частью большого белка негликозилированного модифицированного HBsAg является важным звеном в формировании вирусных частиц, а затем Модификация гликозилирования HBsAg связана со сборкой вирусных частиц, поэтому ингибиторы гликозидазы (глюкозидазы) для модификации гликозилирования HBsAg также имеют хорошие перспективы для разработки. Кроме того, направленные на механизм инфицирования гепатоцитов HBV, NTCP и Myrcludex-B показали связь для блокирования инфицирования гепатоцитов HBV. Связывание и обертывание белка HBcAg с прегеномной РНК HBV является важным звеном в формировании ядерных частиц. Исследования показали, что гетероарилдигидропиримидины могут блокировать связывание и инкапсуляцию HBcAg с прегеномной РНК HBV. Репрезентативным препаратом является Bay41-4109, который может блокировать образование вирусного нуклеокапсида и стал еще одной горячей точкой в разработке терапевтических препаратов. Что касается секреции HBsAg, то ряд новых триазолопиримидиновых ингибиторов, которые могут эффективно подавлять секрецию HBsAg, способны подавлять высвобождение частиц HBV. Разрабатываемый в настоящее время полимер нуклеиновой кислоты, амфипатиколигонуклеозид, Rep 9AC’ может блокировать процесс выделения HBsAg. Вирусы — это простые организмы, и для завершения своего жизненного цикла они должны использовать какой-либо компонент клетки-хозяина. Поэтому прорыв в разработке новых препаратов против ВГВ может быть достигнут путем воздействия на компоненты клетки-хозяина, которые необходимы для репликации ВГВ. Например, TLR7 и TLR9 играют очень важную роль в активации pDC in vivo, поэтому разработка агонистов (agonist), нацеленных на TLR7, идет быстрыми темпами. Например, GS-9620 уже находится в фазе I клинических исследований [18]. Молекулы PD-1/PDL-1 играют важную роль в иммунном ответе на инфекцию HBV, поэтому важно изучить терапевтическую роль блокаторов PD-1/PDL-1 в анти-HBV терапии. Продвинулись также исследования терапевтических белковых и нуклеиново-кислотных вакцин против Tregs. Также были достигнуты некоторые обнадеживающие успехи в развитии биотехнологий, таких как технология RNAi для HBV [20], технология редактирования РНК для APOBEC3G и CRISPR/Cas9 для HBV. Хотя пока еще трудно однозначно предсказать, какими именно будут будущие стратегии и препараты для лечения против ВГВ на основе последних достижений в разработке новых лекарств против вируса и хозяина, ясно одно: в ближайшем будущем клиническая разработка лекарств для лечения против ВГВ скоро вступит в новую эру полностью орально применяемой, очищающей от вируса терапии. Текущая стратегия заключается в том, чтобы продолжать использовать вакцины против гепатита В для защиты восприимчивого населения и применять доступные препараты против ВГВ для максимального подавления репликации ВГВ и снижения прогрессирования заболевания; в то же время нам необходимо усилить фундаментальные исследования молекулярной биологии жизненного цикла ВГВ для поиска новых мишеней и новых терапевтических препаратов, чтобы внести свой вклад в окончательное излечение ВГВ. ВИЧ и ВГС Золотой век разработки новых препаратов прошел, и настало время для разработки новых препаратов для лечения ВГВ. Мы твердо верим, что наступает новая эра противовирусной терапии для больных ХГБ!