В последнее десятилетие опиоиды совершили прорыв в лечении хронической боли, но это сопровождалось увеличением случаев побочных эффектов, включая злоупотребление наркотиками и смерть. На сегодняшний день не существует общепринятого объективного метода, позволяющего точно оценить, является ли способ обезболивания, используемый пациентами до начала лечения опиоидами, наилучшим вариантом, т.е. с меньшим количеством побочных эффектов и отсутствием злоупотребления наркотиками. В данной статье обсуждается концепция индивидуализированной анальгезии опиоидами как метод достижения этой цели, основанный на некоторых данных. Мы выбрали традиционные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (РКИ) и методологию доказательного лечения (ДОЛ), чтобы получить необходимые клинические данные для разработки руководства по назначению индивидуализированных анальгетиков. Мы кратко описываем несколько предикторов, которые могут быть включены в это руководство, включая генетические факторы, факторы, различающиеся по структуре и функции мозга, факторы, различающиеся по путям передачи нейротрансмиттеров, и факторы, различающиеся по негативному аффекту пациента, полу и представлению болевой чувствительности. На сегодняшний день не существует достаточного количества литературы для разработки таких рекомендаций. Тем не менее, клинически обоснованное количественное руководство по назначению анальгетиков может быть разработано путем анализа различных подтипов факторов у большого числа пациентов с хронической болью из предложенного совместного регистра боли PBE, а также последующего обоснованного рандомизированного контролируемого исследования.
Существует относительно небольшое количество исследований, в которых выбирались различные опиоидные анальгетики для назначения лечения на основе различных характеристик пациента, однако большая и разнообразная выборка пациентов с болью в PBE в сочетании с последующими рандомизированными контролируемыми исследованиями может позволить разработать количественный алгоритм назначения анальгетиков, который оптимизирует обезболивающий эффект опиоидов и снизит частоту злоупотребления опиоидами и смертности от них.
Более 20% взрослого населения испытывают хроническую боль (ХБ), и 100 миллионов человек только в США страдают от этого состояния. В последнее десятилетие резко возросло использование опиоидов для лечения хронической боли. С появлением большого количества людей с ХБ проблема назначения высоких доз опиоидов будет становиться все более острой. Неудивительно, что частота связанных с опиоидами злоупотреблений психоактивными веществами и смертности значительно возросла, что обусловлено увеличением числа рецептурных препаратов, которыми злоупотребляют.
Хотя опиоиды обладают определенным обезболивающим эффектом, результат лечения ими варьируется от человека к человеку. Длительное применение высоких доз опиоидов может привести к неэффективности или снижению переносимости у одной трети пациентов с ХП. В долгосрочной перспективе пациентам с коморбидными психосоциальными расстройствами будет очень сложно самостоятельно выбрать эффективное длительное лечение опиоидами. Кроме того, любое использование опиоидов для обезболивания должно быть сопоставлено с затратами, связанными не только с увеличением частоты злоупотребления наркотиками среди пациентов, чувствительных к опиоидам, но и с сопутствующими побочными эффектами, такими как запор, тошнота, седативный эффект, угнетение дыхания и смерть. Недавние исследования подтвердили, что пациенты с опиоидной зависимостью имеют тенденцию к использованию все больших доз лекарств, причем у значительной части населения — очень больших доз, что создает потенциальную дилемму для клиницистов при медицинском лечении таких пациентов.
На сегодняшний день не существует объективно признанной оптимальной альтернативы опиоидам в программах лечения хронической боли, то есть дозы, которая приводит к хорошей анальгезии с минимальными побочными эффектами и минимальным злоупотреблением наркотиками. Поэтому ключевым вопросом исследования является определение того, какие фенотипы и генотипы пациентов имеют благоприятное или неблагоприятное соотношение затрат и пользы при лечении опиоидами, а также как выявить пациентов, которые чаще всего путаются и считают, что получают недостаточное количество опиоидов, независимо от дозы, которую они используют в настоящее время.
Является ли индивидуальное лечение решением проблемы?
В последнее время растет интерес к концепции индивидуализированного лечения, когда для оптимизации результатов лечения используются различные типы и дозы лекарственных препаратов на основе генотипа пациента, биологических маркеров и других факторов, связанных с заболеванием. Однако в области лечения боли такое лечение ограничивается теорией и с трудом применяется на практике. Исследований, необходимых для индивидуализации лечения пациентов с ЦП, которым назначаются опиоиды, все еще довольно мало. В данной статье предполагается представить обзор стратегии исследования ключевых вопросов, необходимых для создания базы данных, необходимой для разработки и проверки рекомендаций по персонализированному назначению анальгетиков. Ряд фенотипических и генотипических факторов может предсказывать эффект от применения опиоидов у пациентов, и здесь им уделено краткое обсуждение. Из-за ограниченности места в данной статье основное внимание уделяется назначению опиоидных анальгетиков при лечении хронической нераковой боли.
Исследовательские стратегии для разработки индивидуализированных рекомендаций по назначению анальгетиков
Традиционные проспективные, рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования (РКИ) продемонстрировали интервальную валидность при использовании относительно небольшого количества данных. После оптимизации эффективность анальгезии демонстрируется на разных групповых уровнях у пациентов с четким диагнозом ЦП. Как правило, мы максимально увеличиваем количество участников в одном типе исследования, чтобы исключить неоднородность и повысить клиническую эффективность.
Размер выборки является ключевым ограничением протоколов РКИ, поскольку только при большом размере выборки можно проанализировать подгруппы испытуемых, чего обычно не происходит при проведении РКИ. Практические ограничения процесса РКИ, требование однородности испытуемых, необходимость определения размера выборки и длительность процесса исследования — все это сдерживает разработку индивидуальных рекомендаций по назначению анальгетиков.
Эти недостатки могут быть устранены с помощью систематического протокола лечения, основанного на доказательствах (PBE), который представляет собой проспективное обсервационное когортное исследование, выявляющее эффекты конкретных вмешательств и оценивающее результаты пациентов на основе соответствующих индивидуальных переменных. Подход PBE позволяет получить больше клинических данных из выборки большего размера и большего числа субъектов, включая генетическую изменчивость пациента, степень заболевания, клинические проявления (симптомы, признаки, визуализация мозга), использовать существующие электронные базы данных для их сбора и сопоставления в единообразной и категоризированной форме, а также выбрать различные системы тестирования для их валидации и получения нужных нам результатов. Таким образом, РКИ и PBE могут играть взаимодополняющую роль в исследовании, о котором идет речь в данной работе. Систематическое крупномасштабное исследование PBE может помочь накопить необходимые данные для формирования гипотез в поддержку разработки и последующей валидации индивидуализированных рекомендаций по назначению анальгезии путем доказательного использования традиционных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Ниже приведены несколько возможных предикторов, имеющих значение для обратной связи при назначении опиоидных анальгетиков в ходе индивидуализированного лечения.
Генетическая изменчивость
Большой массив экспериментальных данных, полученных с помощью классических и молекулярно-генетических методов, а также данные исследований на людях и животных с использованием генетики, свидетельствуют о значительной вариабельности восприятия боли, чувствительности к опиоидным анальгетикам, развитии толерантности и зависимости от опиоидов в зависимости от генетических факторов. Однако статей, посвященных этому аспекту, по-прежнему относительно мало. В будущих работах, помимо рассмотрения влияния генетических различий, важно учитывать влияние транскрипции генов, редактирования мРНК и трансляции белков у пациентов, получающих опиоидные анальгетики. Некоторые данные позволяют предположить, что на эффективность опиоидных анальгетиков и наркоманию может влиять полигенное наследование.
Механизмы хронической боли
Пациенты с хронической болью, признаки и симптомы которой выражены фенотипически, часто являются результатом взаимодействия множества механизмов, как периферических, так и центральных, и они могут влиять на действие опиоидных анальгетиков. В случае нейропатической боли механизмы могут включать нарушение чувствительности, периферическую сенсибилизацию, центральную сенсибилизацию, эктопическую активацию и местную иммунную активацию. Статистические данные позволяют выделить различные характеристики соматосенсорной информации у пациентов с нейропатической болью, отражающие различные комбинации вышеуказанных механизмов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что патогенез хронической боли точно соответствует результатам, отраженным в клинических характеристиках и результатах испытаний, и могут быть полезны для разработки индивидуализированных рекомендаций по назначению анальгетиков.
Биологические маркеры функции мозга и нейротрансмиттеров
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что для разработки индивидуальных рекомендаций по назначению анальгетиков необходимо документировать изменения в работе мозга и нейротрансмиттеров у пациентов с ЦП. Недавние исследования показали, что различные соединения волокон в мозге могут изменять характер боли между острой и хронической у пациентов с болью, предполагая, что прогрессирование хронической боли может быть тесно связано с изменениями в функциональных областях мозга. Хронические типы боли могут быть связаны с различными паттернами связи в мозге, что влияет на чувствительность соответствующих областей мозга к опиоидам, и изменения в опиоидных рецепторах также могут играть ключевую роль в этом процессе.
Полученные данные позволяют предположить, что дофаминергические нейротрансмиттеры играют определенную роль в обработке болевых сигналов в центральной нервной системе, модулируя координацию в нейротрансмиттерных путях, которые контролируют степень опиоидной анальгезии. Выявление изменений в работе мозга и нейротрансмиттерной системы у разных людей играет ключевую роль в разработке индивидуальных протоколов обезболивающего лечения с использованием опиоидов.
Общие характеристики пациентов
Согласно литературным данным, принадлежность к мужскому полу может привести к усилению побочных эффектов опиоидов, повышению чувствительности к экспериментальным острым болевым стимулам и накоплению боли в нижней височной области, повышению уровня эндогенных опиоидов и т.д., что может снизить чувствительность к опиоидам.
Целесообразность совместного лечения
Данные свидетельствуют о том, что из-за синергического действия опиоидов разработка индивидуальных рекомендаций по назначению анальгетиков требует интеграции другой информации о лечении. Ряд нефармакологических методов лечения боли, включая иглоукалывание, обучение релаксации и аэробные упражнения, могут активировать пути передачи опиоидов и теоретически изменять реакцию на обезболивающее действие опиоидов, все это может оказывать определенное влияние на дозу принимаемых опиоидов, испытываемые побочные эффекты, переносимость пациента и статус злоупотребления психоактивными веществами.
Оценка и разработка результатов индивидуализированных рекомендаций по обезболиванию
Ключевым вопросом при разработке индивидуализированных рекомендаций по назначению анальгезии является определение хороших результатов анальгезии. Эффективность анальгетиков при наиболее распространенных первичных болях в значительной степени зависит от субъективных оценок пациентов с ХП, и хотя это имеет психологический смысл, понимание и восприятие пациентами хороших результатов лечения часто далеки или даже не совпадают с тем, что клиницисты считают успешным. В последних исследованиях применение методов визуализации мозга для повышения объективности восприятия пациентами эффективности лечения боли дало значительные результаты.
Опиоидные анальгетики все чаще используются для лечения хронической боли, и необходимо тщательно взвешивать соотношение затрат и результатов из-за их побочных эффектов и проблем со злоупотреблением психоактивными веществами. Несмотря на острую необходимость в разработке индивидуальных рекомендаций по назначению опиоидных анальгетиков для руководства лечением, теоретическая база для разработки количественного подхода для достижения этой цели недостаточна, особенно с учетом различных индивидуальных фенотипов и генотипов. Несмотря на это, имеющиеся исследования выявили ряд возможных предикторов анальгезии, которые заслуживают дальнейшей оценки. Рандомизированные контролируемые исследования остаются золотым стандартом для демонстрации эффективности анальгетиков. Однако дальнейшее развитие методов индивидуализированного дозирования при назначении опиоидной анальгезии в ближайшие годы по-прежнему будет требовать нерандомизированных методов испытаний PBE, которые могут анализировать как фенотипические, так и генотипические факторы у пациентов, поскольку они позволяют проводить долгосрочное наблюдение за данными из большого количества различных типов образцов, чтобы лучше отразить клиническую эффективность обезболивания. Объединив эти два метода, вероятно, удастся разработать наиболее экономически эффективные и удобные индивидуализированные рекомендации по назначению опиоидов с учетом доказательной медицинской базы, чтобы улучшить реальные клинические исходы боли и максимально повысить соотношение затрат и пользы от лечения опиоидными анальгетиками.