На ежегодном собрании Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) было опубликовано Руководство AASLD 2015 года: Лечение хронического гепатита В. Руководство посвящено вариантам противовирусного лечения хронической HBV-инфекции, а вопросы, связанные со скринингом заболевания, профилактикой и наблюдением, а также диагностикой, мониторингом и лечением особых групп населения, подробно не рассматриваются, при этом выделяются следующие рекомендации руководства.
Лечение ХГВ в иммуноактивной фазе
Рекомендация 1A: AASLD рекомендует противовирусную терапию пациентам с иммунологически активным ХГВ (HBeAg-отрицательным или HBeAg-положительным) для снижения риска осложнений, связанных с печенью. (Качество доказательств/определенность: умеренное; сила рекомендации: сильная)
Рекомендация 1B: AASLD рекомендует терапию Пег-ИФН, энтекавиром или тенофовиром в качестве первого выбора для начального лечения взрослых пациентов с иммунореактивным ХГВ. (Качество доказательств/определенность: низкое Сила рекомендации: сильная)
1, Иммунологически активный ХГБ определяется как повышенный уровень АЛТ >2 ULN (верхняя граница нормы) или признаки значительного гистологического заболевания и повышенный уровень ДНК HBV >2 000 МЕ/мл (HBeAg отрицательный) или >20 000 МЕ/мл (HBeAg положительный).
2, ULN АЛТ у здоровых взрослых составляет 30 Ед/л для мужчин и 19 Ед/л для женщин.
3, Нет достаточных доказательств в поддержку или против использования критериев АЛТ, за исключением АЛТ ≥ 2 ULN. Лечение рекомендуется при уровне АЛТ > ULN, но <2 hbv="" dna="" >2 000 МЕ/мл, независимо от уровня АЛТ.
4. Другие факторы, которые следует учитывать при лечении иммунологически активных больных ХБП с уровнем АЛТ <2 ULN и уровнем ДНК HBV ниже порогового, включают.
Возраст > 40 лет с более высокой вероятностью значительного гистологического заболевания
Семейный анамнез ГЦК
История лечения.
-Пег-ИФН серологический эффект (исчезновение HBeAg и HBsAg) может наступить через несколько месяцев или лет после прекращения лечения (задержка).
Лечение транс-НА представляет риск развития лекарственной устойчивости
Присутствуют внепеченочные проявления: существуют показания для лечения, не зависящие от тяжести заболевания печени
5. Уровень ДНК HBV должен соответствовать иммунологически активному заболеванию, а рекомендуемые пороговые значения должны быть хорошо документированы, не абсолютны и не являться терапевтической необходимостью.
6, Сравнение противовирусной терапии «голова к голове» не демонстрирует преимущества одной схемы лечения в снижении риска осложнений, связанных с печенью. Тем не менее, рекомендуя Пег-ИФН, тенофовир и энтекавир в качестве предпочтительного лечения
наиболее важным фактором было отсутствие лекарственной устойчивости при длительном применении. При выборе между Пег-ИФН, тенофовиром и энтекавиром следует учитывать следующие факторы, специфичные для конкретного пациента
Желание получить краткосрочное лечение
сопутствующие заболевания: Пег-ИФН противопоказан пациентам с аутоиммунными заболеваниями, неконтролируемыми психическими заболеваниями, гемоцитопенией, тяжелыми сердечными заболеваниями, неконтролируемыми судорогами и декомпенсированным циррозом печени.
История резистентности к ламивудину (энтекавир не рекомендуется в качестве препарата первого выбора)
Генотип HBV: генотипы A и B имеют больше шансов достичь исчезновения HBeAg и HBsAg при терапии Пег-ИФН, чем генотипы не-A/B.
Стоимость лекарственной терапии
7. Лечение Пег-ИФН превосходит непегилированные формы с точки зрения упрощенного лечения
8. Для пациентов, получающих лечение Пег-ИФН, в большинстве исследований использовался 48-недельный период лечения, который является предпочтительным. Уровень серологической конверсии HBeAg для этого цикла лечения составляет 20-31%, и приблизительно 65% пациентов с серологической конверсией HBeAg в анти-HBe имеют устойчивую супрессию ДНК HBV <2 000 МЕ/мл после лечения. Уровень серологического или вирусологического ответа после лечения Peg-ИФН в комбинации с НС невысок и не рекомендуется.
9. Продолжительность схем лечения на основе NA зависит от статуса HBeAg, продолжительности супрессии ДНК HBV и декомпенсированного цирроза. Для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин требуется коррекция дозы всех АН.
10. Оценка стадии заболевания или биопсия с помощью неинвазивных тестов необходимы для принятия решений о лечении, включая продолжительность терапии.
11. Терапия противовирусными препаратами не устраняет риск развития ГЦК, и наблюдение за ГЦК должно проводиться у пациентов с высоким риском.
Лечение ХБП в иммунотолерантной фазе
Рекомендация 2A: AASLD не рекомендует противовирусную терапию взрослым пациентам с иммунотолерантным ХГБ. (Качество доказательств/определенность: умеренное; сила рекомендации: сильная)
1. Иммунотолерантный ХБП определяется как ХБ с уровнем АЛТ ≤ 30 Ед/л у мужчин и уровнем АЛТ ≤ 19 Ед/л у женщин, а не как местный лабораторный показатель ULN.
Рекомендация 2B: AASLD рекомендует взрослым пациентам с иммунотолерантным ХБП проводить тестирование уровня АЛТ не реже одного раза в 6 месяцев для мониторинга потенциального перехода от иммунной толерантности к иммунной активности или неактивности. (Качество доказательств/определенность: очень низкое; сила рекомендации: условная)
Рекомендация 2C: AASLD рекомендует, чтобы избранная группа взрослых в возрасте >40 лет с нормальным уровнем АЛТ и повышенным уровнем ДНК HBV (≥1 000 000 МЕ/мл) и биопсией печени, свидетельствующей о значительном некротизирующем воспалении или фиброзе, получала противовирусную терапию. (Качество доказательств/определенность: очень низкое; сила рекомендации: условная)
1. После исключения других причин заболевания печени, биопсия печени, показывающая умеренное или тяжелое некротизирующее воспаление или фиброз, может быть рассмотрена для начала противовирусной терапии.
Лечение пациентов с HBeAg-положительным иммунореактивным ХБП после сероконверсии к анти-HBe после терапии NA
Рекомендация 3A: AASLD рекомендует прекратить прием АН после периода консолидирующей терапии у HBeAg-положительных взрослых пациентов с ХБП без цирроза печени, сероконвертировавших в анти-HBe. (Качество доказательств/определенность: очень низкое; сила рекомендации: условная).
1. Во время консолидирующей терапии уровень АЛТ должен оставаться нормальным, а уровень ДНК HBV в сыворотке крови не должен определяться в течение как минимум 12 месяцев.
2. Неясно, приведет ли большая продолжительность консолидирующей терапии к снижению частоты вирусологических рецидивов. Поэтому есть надежда, что альтернативные схемы лечения приведут к исчезновению HBsAg.
3. Решения о продолжительности лечения и длительности консолидирующей терапии до прекращения лечения требуют тщательного рассмотрения рисков и преимуществ для прогноза здоровья, включая.
1. риск вирусологического рецидива, печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы и смерти.
2. бремя продолжения противовирусной терапии, стоимость препаратов и финансовые последствия длительного тестирования, соблюдение пациентом режима лечения, а также возможность развития лекарственной устойчивости и прекращения лечения
3. предпочтительный выбор пациентов и врачей. Эти соображения относятся к HBeAg-положительным взрослым пациентам с циррозом (или без него), у которых на фоне лечения происходит сероконверсия в анти-HBe.
4. Пациенты, прекратившие противовирусную терапию, должны находиться под наблюдением каждые 3 месяца на предмет рецидива виремии, скачка АЛТ, сероконверсии и клинической некомпенсации в течение не менее 1 года.
Рекомендация 3B: AASLD рекомендует взрослым пациентам с цирротическим HBeAg-положительным заболеванием получать длительную противовирусную терапию после сероконверсии к анти-HBe на фоне терапии NA, исходя из соображений потенциальной клинической недостаточности и смерти, если нет веских причин для прекращения терапии. (Качество доказательств/определенность: очень низкое; сила рекомендации: условная)
1. Пациенты с циррозом, прекратившие противовирусную терапию, должны находиться под тщательным наблюдением (например, ежемесячно в течение первых 6 месяцев и каждые 3 месяца после этого) на предмет рецидива виремии, повышения АЛТ, сероконверсии и клинической неудачи.
2. Пациенты с подтвержденным исчезновением HBsAg должны быть рассмотрены на предмет прекращения лечения. Однако доказательств для окончательного принятия решения о лечении в этой популяции недостаточно.
Продолжительность лечения у HBeAg-негативных иммунореактивных пациентов с ХБП
Рекомендация 4: AASLD рекомендует взрослым пациентам с HBeAg-отрицательным иммунореактивным ХГВ принимать длительную противовирусную терапию, если нет веских причин для прекращения лечения. (Качество доказательств/определенность: низкое; сила рекомендации: условная)
1, HBeAg-отрицательные взрослые пациенты без цирроза печени должны с осторожностью подходить к оценке рисков и преимуществ для прогноза их здоровья при прекращении лечения, включая: 1, риск вирусологического рецидива, печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы и смерти; 2, бремя продолжения противовирусной терапии, экономическое бремя, связанное с расходами на лекарства и длительным наблюдением, комплаентность пациентов, вероятность развития лекарственной устойчивости и прекращения лечения; и 3, предпочтения пациентов и врачей.
2, Прекращение терапии у пациентов с циррозом печени не рекомендуется, так как могут возникнуть печеночная недостаточность и смерть, хотя соответствующие данные ограничены.
3, Пациенты с доказанным исчезновением HBsAg могут быть рассмотрены для прекращения терапии. Тем не менее, нет достаточных доказательств для принятия четких решений о лечении в этой популяции.
4. Пациенты, прекратившие противовирусную терапию, должны находиться под наблюдением каждые 3 месяца на предмет рецидива виремии, скачка АЛТ, сероконверсии и клинической некомпенсации в течение не менее 1 года.
5. Противовирусная терапия не рекомендуется пациентам без цирроза, которые являются HBeAg-отрицательными, имеют нормальную активность АЛТ и низкий уровень виремии (< 2 000 Ед/мл; "неактивный хронический гепатит В").
Почечные и ортопедические осложнения у пациентов, получающих лечение NA
Рекомендация 5: AASLD рекомендует не выявлять различий между энтекавиром и тенофовиром с точки зрения потенциального долгосрочного риска почечных и ортопедических осложнений (качество доказательств/определенность: очень низкое [кости], низкое [почки]; сила рекомендации: условная).
1. У пациентов с инфекцией ВГВ, получавших тенофовир или энтекавир, имеющиеся исследования не выявили существенных различий в развитии почечной недостаточности, гипофосфатемии или изменении минеральной плотности костной ткани. Однако у пациентов, получавших тенофовир, были зарегистрированы такие почечные нежелательные явления, как острая почечная недостаточность или гипофосфатемия.
2. Для пациентов, получающих тенофовир, перед началом терапии следует регулярно (по крайней мере, ежегодно, если почечная недостаточность уже существует или высок риск ее возникновения) проводить тестирование почечной безопасности, включая определение уровня креатинина сыворотки крови, фосфора, глюкозы и белка в моче.
3, При отсутствии других факторов риска остеопороза/остеохондроза нет достаточных доказательств в поддержку или против мониторинга плотности костной ткани у пациентов, инфицированных ВГВ, получающих тенофовир.
4. При подозрении на тенофовир-ассоциированную почечную недостаточность и/или остеопороз/остеохондроз следует прекратить прием тенофовира и заменить его на альтернативный АН с учетом предшествующей истории резистентности.
5. Дозу АН следует корректировать в зависимости от функции почек и клиренса креатинина.
Ведение пациентов с персистирующей виремией низкого уровня на фоне терапии АН
Рекомендация 6A: AASLD рекомендует пациентам, получающим монотерапию энтекавиром или тенофовиром со стойкой виремией низкого уровня (<2 000 МЕ/мл), продолжать монотерапию независимо от уровня АЛТ. (Качество доказательств/определенность: очень низкое; сила рекомендации: условная)
Рекомендация 6B: AASLD рекомендует пациентам, у которых наблюдается вирусологический прорыв при монотерапии энтекавиром или тенофовиром, выбрать одну из двух стратегий: перейти на монотерапию другим противовирусным препаратом с высоким барьером устойчивости или добавить второй противовирусный препарат без перекрестной устойчивости. (Качество доказательств/определенность: очень низкое; сила рекомендации: условная)
1. Важно понимать приверженность пациента к приему лекарств, особенно для пациентов с персистирующей виремией на фоне противовирусной терапии.
2. Стойкая виремия определяется как обнаруживаемая HBVDNA даже после 48 недель лечения. Эта временная точка основана на результатах вирусологического ответа в клинических испытаниях и отражает период противовирусной терапии неэффективными противовирусными препаратами с высоким уровнем резистентности. После того как энтекавир и тенофовир стали в настоящее время первой терапией, персистирующая виремия определяется как период плато, когда уровень HBVDNA снижается и/или остается определяемым после 96 недель лечения. При продолжении монотерапии в настоящее время нет достаточных сравнительных данных относительно добавления второго препарата или перехода на другой препарат. Если уровни вируса низкие, тестирование на лекарственную устойчивость в настоящее время может быть технически нецелесообразным. Клиницисты должны обеспечить соблюдение пациентом режима лечения.
3. Вирусный прорыв определяется как ранее не выявляемая HBVDNA (<10 hbv="">1 log или HBV DNA ≥100 МЕ/мл. Подтверждающее тестирование должно быть проведено до изменения схемы лечения. Анализ на лекарственную устойчивость может быть полезен для соответствующей последующей терапии. Подтвержденный вирусологический прорыв может быть причиной для перехода на другой антивирусный препарат с высоким генетическим барьером резистентности или добавления второй монотерапии.
или добавить второй противовирусный препарат с дополнительным профилем резистентности (Таблица 8). Долгосрочных сравнительных доказательств в пользу одной схемы лечения над другой недостаточно. На основании вирусологических принципов прогнозируется, что риск развития вирусной резистентности при использовании комбинаций противовирусных препаратов несколько ниже, чем при монотерапии.
4. Хотя оптимальная частота тестирования ДНК ВГВ до конца не изучена, для выявления персистирующей виремии и вирусологического прорыва рекомендуется проводить тестирование каждые 3 месяца до достижения необнаруживаемого уровня и каждые 3-6 месяцев после этого.
5. Для пациентов, получающих лечение АН, отличными от тенофовира или энтекавира, переход на монотерапию другим противовирусным препаратом с высоким генетическим барьером резистентности или добавление второго противовирусного препарата с дополнительным профилем резистентности обязательно приведет к вирусологическому прорыву (Таблица 8).
Ведение взрослых пациентов с циррозом и виремией низкого уровня
Рекомендация 7A: AASLD рекомендует противовирусную терапию взрослым пациентам с компенсированным циррозом и низким уровнем виремии (< 2 000 МЕ/мл), независимо от уровня АЛТ, чтобы снизить риск развития печеночной недостаточности. (Качество доказательств/определенность: очень низкое; сила рекомендации: условная)
1. Тенофовир и энтекавир являются предпочтительными, исходя из эффективности и минимального риска лекарственной устойчивости. Не следует использовать противовирусные препараты с низким генетическим барьером резистентности, поскольку резистентность может привести к печеночной декомпенсации.
2. Пег-ИФН противопоказан пациентам с компенсированным циррозом, но АН относительно безопасны.
3. Если пациенты с компенсированным циррозом и низким уровнем виремии не получают лечения, их необходимо тщательно контролировать (каждые 3-6 месяцев) на предмет повышения уровня ДНК HBV и/или клинической декомпенсации. Если это происходит, необходимо начать лечение.
4, У этих пациентов обычно нормальный или <2>2 ULN) уровень АЛТ, следует рассмотреть возможность других причин повышения АЛТ, и если таковых не обнаружено, настоятельно рекомендуется противовирусная терапия.
5, Имеющиеся данные не позволяют определить оптимальную продолжительность лечения. Если лечение прекращено, необходимо проводить тщательный мониторинг (не реже одного раза в 3 месяца в течение не менее 1 года) для раннего выявления вирусологического рецидива, который может привести к декомпенсации.
6. Пациентам с компенсированным циррозом и высоким уровнем ДНК HBV (> 2000 Ед/мл) следует проводить лечение в соответствии с рекомендациями для HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных иммунореактивных больных ХГБ (Рекомендации 1A/B).
7. Терапия противовирусными препаратами не устраняет риск развития ГЦК, поэтому необходимо продолжать мониторинг ГЦК.
Рекомендация 7B: AASLD рекомендует длительную противовирусную терапию взрослым пациентам с декомпенсированным циррозом, которые являются HBsAg-положительными, независимо от уровня ДНК HBV, статуса HBeAg или уровня АЛТ, чтобы снизить риск ухудшения осложнений, связанных с печенью. (Качество доказательств/определенность: умеренное; сила рекомендации: высокая)
1.Энтекавир и тенофовир являются препаратами выбора.
2. Пег-ИФН противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом по соображениям безопасности.
3. Также следует рассмотреть подходящую популяцию для трансплантации печени.
4. Сообщалось, что некоторые NA вызывают молочнокислый ацидоз, и пациенты с декомпенсированным циррозом в поздней стадии подвержены большему риску. Необходимо тщательное наблюдение за лабораторными тестами и клиническим состоянием.
5. Терапия противовирусными препаратами не устраняет риск развития ГЦК, поэтому необходимо продолжать мониторинг ГЦК.
Лечение ХБП во время беременности
Рекомендация 8A: AASLD рекомендует противовирусную терапию HBsAg-положительным беременным женщинам с уровнем ДНК HBV >200 000 МЕ/мл для снижения риска перинатальной передачи гепатита В. (Качество доказательств/определенность: низкое; сила рекомендации: условная)
1. Все младенцы от HBsAg-положительных женщин должны получать иммунопрофилактику (вакцинация против HBV ± иммуноглобулин против гепатита В, как рекомендовано ВОЗ/Центром по контролю и профилактике заболеваний).
2. Единственными противовирусными препаратами, изученными у беременных женщин, были ламивудин, телбивудин и тенофовир.
3. В большинстве исследований противовирусная терапия начиналась на 28-32 неделе беременности.
4. В большинстве исследований противовирусная терапия прекращалась в период от рождения до 3 месяцев после родов. Во время прекращения лечения необходимо контролировать скачки АЛТ каждые 3 месяца в течение 6 месяцев.
5. Данные об уровне ДНК HBV для рутинно рекомендуемой противовирусной терапии ограничены. Консервативные рекомендации для уровня ДНК HBV >200 000 МЕ/мл (1 млн копий/мл).
6. Для беременных женщин с иммунологически активным гепатитом В лечение должно основываться на рекомендациях для небеременных женщин.
7. Грудное вскармливание не является противопоказанием. Эти противовирусные препараты редко выделяются через грудное молоко и вряд ли могут вызвать значительную токсичность. О неизвестном риске воздействия низкого вирусного уровня у младенцев следует сообщить матери.
8. Данные о долгосрочной безопасности младенцев, рожденных от матерей, принимавших противовирусные препараты во время беременности и лактации, недостаточны.
9. Кесарево сечение не показано, поскольку соответствующих данных, подтверждающих пользу, недостаточно.
Рекомендация 8B: AASLD не рекомендует принимать противовирусные препараты беременным женщинам с HBsAg-положительным статусом и ДНК HBV ≤ 200 000 МЕ/мл.
для снижения риска перинатальной передачи гепатита В. (Качество доказательств/определенность: низкое; сила рекомендации: сильная)
Лечение ХГВ у детей
Рекомендация 9A: AASLD рекомендует противовирусную терапию для HBeAg-положительных педиатрических пациентов (2-18 лет) с повышенным уровнем АЛТ и измеримым уровнем ДНК HBV для достижения цели устойчивой серологической конверсии HBeAg. (Качество доказательств/определенность: умеренное; сила рекомендации: условная)
1. Повышение АЛТ (>1,3 ULN) в течение не менее 6 месяцев с повышенным уровнем ДНК HBV было включено в большинство исследований. Учитывая, что уровень ДНК HBV обычно высок в детском возрасте (>106 МЕ/мл), нет оснований для рекомендации более низкого предела, связанного с лечением. Однако, если обнаружен уровень ДНК HBV <106 МЕ/мл, лечение может быть отложено до тех пор, пока не будут исключены другие причины заболевания печени и спонтанная серологическая конверсия HBeAg.
2. ИФН-α-2b одобрен для применения у детей от 1 года и старше, а ламивудин и энтекавир одобрены для применения у детей от 2 лет и старше. Пег-ИФН-α-2a (180 мкг/1,73 м2 площади поверхности тела, максимум 180 мкг один раз в неделю) не одобрен для применения у детей с ХГБ, но одобрен для лечения хронического гепатита С у детей 5 лет и старше. Клиницисты могут рассмотреть возможность использования этого препарата для лечения детей с хронической инфекцией HBV.
3. Лечение энтекавиром имеет более низкий риск развития вирусной резистентности по сравнению с ламивудином.
4, Тенофовир одобрен для применения у детей в возрасте 12 лет и старше.
5. Продолжительность лечения ИФН-альфа-2b составляет 24 недели.
6. Продолжительность лечения изученными пероральными противовирусными препаратами составляет 1-4 года. При приеме пероральных противовирусных препаратов может быть целесообразно продолжать консолидирующую терапию в течение 12 месяцев, как это рекомендуется для взрослых с серологической конверсией HBeAg в качестве конечной точки лечения. Неясно, снизит ли более длительная продолжительность консолидирующей терапии вероятность вирусологического рецидива.
7. Дети, прекратившие противовирусную терапию, должны наблюдаться на предмет вирусологического рецидива, скачков АЛТ и клинической потери компенсации каждые 3 месяца в течение как минимум 1 года.
Рекомендация 9B: AASLD не рекомендует противовирусные препараты для HBeAg-положительных педиатрических пациентов (2-18 лет) со стойко нормальным уровнем АЛТ, независимо от уровня ДНК HBV. (Качество доказательств/определенность: очень низкое; сила рекомендации: высокая)
1. Нормальный уровень АЛТ у детей четко не определен, но на основании определений клинических исследований и ограниченного количества литературы консервативным значением является 30 Ед/л.
2. Хотя некоторые исследования ИФН включают детей с нормальными значениями АЛТ, исследования пероральных противовирусных препаратов не включают детей с нормальными значениями АЛТ.