Рак предстательной железы — это андрогенчувствительная опухоль. В настоящее время лечение распространенного рака предстательной железы основано на гормональной терапии. С июня 1999 года по август 2003 года мы провели сравнительное исследование изменений уровня половых гормонов в сыворотке крови до и после операции (40 случаев) или фармакологической дебулькации (22 случая) у пациентов с раком предстательной железы.
I. Клинические данные
В этой группе было 62 случая. Возраст пациентов варьировался от 50 до 84 лет, в среднем 72 года. Уровень ПСА в сыворотке крови варьировал от 2,1 до 150,0 нг/мл, в среднем 24,8 нг/мл. В 46 случаях было аномальное ректальное пальцевое исследование. У всех пациентов рак простаты был патологоанатомически подтвержден ректальной пункционной биопсией предстательной железы. 15 пациентов имели оценку по Глисону 2-4 балла, 28 пациентов — 6-7 баллов и 19 пациентов — 8-10 баллов. Пациентам проводилось ректальное обследование, трансректальное УЗИ, КТ, МРТ и ЭСТ, а также определение стадии по методу Уитмора-Джеветта: 28 случаев — стадия С и 34 случая — стадия D.
II. Методы
В 40 случаях было проведено хирургическое удаление (двусторонняя орхиэктомия) и в 22 случаях — фармакологическое удаление (Ингибитон 3,75 мг или Норад 3,6 мг путем подкожных инъекций каждые 4 недели для длительного применения). Уровни тестостерона (Т), эстрадиола (Е2), прогестерона (Р), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови были измерены до и через 1 и 3 месяца после лечения в двух группах, соответственно. Использовался метод электрохемилюминесценции, набор предоставлен компанией DPC, США.
Обсуждение
Эндокринная терапия при раке простаты применяется уже более 60 лет. Большинство случаев рака предстательной железы являются андрогенчувствительными до начала эндокринной терапии. Основная цель эндокринной терапии при распространенном раке предстательной железы — вывести андрогены из организма.
LHRH-A — это синтетический аналог лютеинизирующего гормона, который в 100 раз мощнее, чем LHRH, вырабатываемый организмом. Затем синтез тестостерона в клетках Лейдига снижается, и в конечном итоге уровень тестостерона падает до уровня депо, отсюда и термин «фармакологическое депо».
Использование LHRH-A в лечении распространенного рака предстательной железы растет, поскольку он не менее эффективен, чем хирургическая дебулизация, и позволяет пациентам избежать операции, удовлетворяет потребности некоторых пациентов, которым требуется сохранение яичек по косметическим или психологическим причинам, и позволяет проводить прерывистую эндокринную терапию.
Изучение изменений половых гормонов у больных раком предстательной железы после деструктуризации важно для определения эффективности и ответа на лечение. Ying Jun и др. наблюдали за изменением уровня андрогенов у 16 пациентов с неметастатическим раком простаты через 5 дней после хирургической дебулькации. Т снизился на 92,3% по сравнению с дооперационным периодом. Zhang Liqing и др. обнаружили, что в 15 случаях рака простаты (стадии B и D) сывороточный Т снизился до уровня депо (<50 нг/л) через 2 недели после хирургической деструкции и оставался стабильно низким при обследовании каждые 3 месяца. Результаты нашего исследования показали, что сывороточный Т снизился на 94,8% по сравнению с предоперационным уровнем через 1 месяц после дебулькации и оставался низким до 3 месяцев после операции. Уровень Т в сыворотке крови у пациентов с раком простаты сначала транзиторно повышался, а затем быстро снижался после медикаментозной дебулькации. В шести случаях рака простаты стадии D после применения Norad уровень Т быстро повысился, достигнув пика в 1,7 раза выше базального значения на 3-й день, а затем резко снизился до уровня ниже базального значения на 10-й день, достигнув уровня депо через 3 недели и оставаясь низким. В шести случаях рака предстательной железы (стадии B и D), сывороточный Т достиг пика на 2-3 день, начал снижаться через 1 неделю и достиг истощенного состояния через 4 недели. Результаты данного исследования показали, что уровень Т в сыворотке крови снизился на 94,7% по сравнению с уровнем до лечения через 1 месяц после приема депо и оставался низким через 3 месяца после лечения. Мужской эстроген вырабатывается в основном из трех источников: (i) секреция коры надпочечников; (ii) ароматизация периферических андрогенов; (iii) секреция яичек: поддерживающие клетки преобразуют прегненолон и прогестерон в тестостерон и ароматизируют тестостерон в эстрадиол. Мезенхимальные клетки яичек также вырабатывают небольшое количество эстрогена. Потеря или снижение Е2 в результате ароматизации яичек и Т после деструктивной терапии может привести к снижению Е2 в сыворотке крови. Кроме того, увеличение количества эстрогена, связанного с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), после снижения уровня Т также может вызвать снижение уровня Е2 в сыворотке крови. В данном исследовании снижение уровня Е2 в сыворотке крови было больше у пациентов с фармакологической дебридментацией, чем у пациентов с хирургической дебридментацией. После хирургической декомпрессии эффект отрицательной обратной связи на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось увеличил секрецию ЛГ и ФСГ в передней доле гипофиза из-за значительного снижения периферического Т. Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови увеличились в 2,4 раза и 5,8 раза через 1 месяц после хирургической денервации и оставались на высоком уровне до 3 месяцев после операции. Повышение ЛГ и ФСГ также было скоротечным, а затем постепенно снижалось до уровня ниже базального около 7-10 дней. Рост и падение ФСГ были менее значительными, чем ЛГ. В настоящем исследовании через 1 месяц после хирургической дебридмента ФСГ снизился на 50,9%, а ЛГ - на 93,3%, причем ЛГ снизился в большей степени, чем ФСГ. Через 3 месяца после лечения ФСГ и ЛГ оставались на более низком уровне. Результаты данного исследования показали, что как хирургическая, так и фармакологическая дебридментация вызвали значительное снижение уровня П, но снижение было более значительным в группе фармакологической дебридментации, в то время как лечение дебридментом не оказало значительного влияния на уровень ПРЛ. Результаты данного исследования позволяют предположить, что воздействие LHRH-A на рак простаты может не только довести Т до уровня десикации, но и вызвать значительное снижение уровня ФСГ и ЛГ, а также более значительное снижение Е2 и Р, чем хирургическая десикация. Снижение продукции E2 и P в надпочечниках было вызвано регуляцией отрицательной обратной связи центральной гипоталамус-гипофиз-гонадальной оси после хирургической дебулькации, тогда как отрицательная обратная связь центральной гипоталамус-гипофиз-гонадальной оси была заблокирована медикаментозной дебулькацией, и надпочечники не могли компенсировать продукцию E2 и P. В последних исследованиях было показано, что клетки рака простаты экспрессируют рецепторы ФСГ, рецепторы ЛГ и рецепторы LHRH. В клинической практике также сообщалось, что применение LHRH-A эффективно при рецидивирующих метастазах после хирургического удаления рака предстательной железы. Изучение изменений половых гормонов после удаления рака простаты и связанных с этим вопросов поможет глубже понять влияние орхиэктомии и применения LHRH-A на рак простаты.