Поскольку ревматологические заболевания в основном поражают женщин детородного возраста, беременность является неизбежной проблемой в лечении ревматологических заболеваний. Помимо воспалительного артрита, у большинства пациентов с активными ревматологическими заболеваниями беременность может вызвать обострение заболевания и увеличить частоту серьезных акушерских осложнений, таких как преэклампсия и неблагоприятные исходы для плода. Поэтому крайне важно обеспечить хороший контроль ревматологического заболевания до беременности. Кроме того, множество противовоспалительных препаратов и иммуносупрессивных средств, необходимых для лечения ревматических иммунных заболеваний, могут привести к бесплодию и неблагоприятным исходам для плода. В данной статье рассматриваются сопутствующие заболевания, связанные с беременностью, при ревматологических заболеваниях и безопасное использование лекарственных препаратов во время беременности и кормления грудью.
Влияние беременности на ревматические иммунные заболевания
Системная красная волчанка
Несмотря на противоречивость, общепризнано, что примерно у 50% пациенток с системной красной волчанкой (СКВ) во время беременности произойдет рецидив или обострение заболевания, причем это может случиться на всех стадиях беременности и в послеродовой период в течение 3 месяцев. Риск рецидива СКВ во время беременности значительно повышается у пациенток с рецидивирующей СКВ, поражением почек и активной СКВ в течение 6 месяцев до зачатия. Кроме того, у многих пациенток рецидивы во время беременности связаны с прекращением приема терапевтических препаратов. Большинство рецидивов протекают в легкой форме, наиболее распространенными являются кожные проявления и артрит, и их можно контролировать с помощью низких доз гормонов и более слабых иммунодепрессантов, таких как гидроксихлорохин и азатиоприн. У 10% — 40% пациентов наблюдается тромбоцитопения в сочетании с тромбоцитопенией. Тяжелый активный SLE составляет 15%-30% пациентов, в основном с поражением почек и центральной нервной системы. Комбинированная гипертензия является важной причиной повышенной частоты неблагоприятных акушерских исходов при беременности у пациентов с SLE. При сочетании с легочной гипертензией смертность во время беременности достигает 50%, и к этому следует относиться серьезно.
Антифосфолипидный синдром
Сама беременность и антифосфолипидные антитела повышают риск различных артериальных и венозных тромбозов, и пациенткам с антифосфолипидным синдромом (АФС) требуется пероральный прием низких доз аспирина или даже антикоагуляция гепарином.
Пациентки с АФС особенно склонны к преэклампсии и часто имеют тяжелые проявления. Например, могут возникать судороги в первые 20 недель беременности или рецидивирующая преэклампсия. Причины могут быть связаны с множественным плацентарным тромбозом, инфарктом плаценты и маточно-плацентарной недостаточностью. Некоторые легкие случаи преэклампсии могут разрешиться при постельном режиме и антигипертензивной терапии, но в упорных случаях и при эклампсии беременность следует прервать в срочном порядке. У пациенток с АПС также выше, чем в норме, частота гемолиза, повышение уровня печеночных ферментов и синдром тромбоцитопении, который является более тяжелым и обычно требует гормональной терапии или даже прерывания беременности, а облегчение может принести плазмообмен.
Системный васкулит
Как и при SLE, материнская и младенческая смертность при беременности повышается при активном течении заболевания, поэтому важно различать преэклампсию и активность васкулита почек. Беременность также может повышать риск тромбоза у пациентов с лейкоареозом.
Системный склероз
Состояние пациентов с системным склерозом (ССК), стабильное на момент зачатия, обычно не ухудшается во время беременности, но
заболевание может прогрессировать в послеродовом периоде. Клинические проявления ССЦ во время беременности могут напоминать обычные реакции на беременность, такие как гастроэзофагеальный рефлюкс и одышка при нагрузках. Рвота во время беременности у пациентов с поражением пищевода может привести к разрыву виновной слизистой оболочки, вызывая опасное для жизни кровотечение. Наиболее серьезными осложнениями ССЦ являются почечный криз и вторичная гипертензия.
ССЦ нелегко отличить от преэклампсии и HELLP-синдрома, и их трудно контролировать. Для контроля артериального давления обычно используется нифедипин, а ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) могут быть использованы в чрезвычайных ситуациях для спасения жизни, хотя они могут вызвать врожденные пороки развития и почечную недостаточность у плода. В отличие от преэклампсии, роды не улучшают гипертонию и почечный криз. Пациенткам, перенесшим почечный криз во время предыдущей беременности, следует избегать новой беременности до стабилизации состояния, обычно с интервалом в 3-5 лет.
Ревматоидный артрит и спондилоартропатия
В отличие от СКВ, у 75-95% пациенток с ревматоидным артритом (РАР) во время беременности наблюдается значительная ремиссия, а после родов может возникнуть рецидив или новое обострение. Это может быть связано с тем, что при СЛИ преобладает гуморальный иммунный ответ (Th2-тип), тогда как АР чаще вызывается клеточным ответом (Thl-тип). Во время беременности ответ Th2-типа усиливается под воздействием эндогенного эстрогена, что приводит к сверхэкспрессии IL-4 и IL-10, которые усиливают реакцию аутоантител при SLE; в то время как Th2 оказывает иммуносупрессивное действие на AR. В то же время функция многоядерных лейкоцитов в синовиальной жидкости подавляется a-монофетопротеином во время беременности, что уменьшает синовиальное воспаление. Рецидив АР в послеродовом периоде может быть обусловлен снижением уровня иммуномодулирующих гормонов, связанных с беременностью, а также может быть связан с провоспалительным действием повышенного уровня лактогена. У 25% пациенток с тяжелыми спондилоартропатиями состояние ухудшается во время беременности, но трудно различить, являются ли причиной механические изменения в позвоночнике или воспалительная активность во время беременности.
Влияние ревматоидных заболеваний на репродуктивную функцию
Хотя пациенты с SLE имеют репродуктивную функцию, исследования показали значительно более низкий уровень беременности у пациентов с SEL до и после диагностики заболевания по сравнению с нормальной популяцией (2,11%:3,4%). Нарушения менструального цикла и ановуляторные циклы могут возникать у пациенток с СКВ при активном заболевании и высокодозной гормональной терапии; конечная стадия почечной недостаточности, вторичная по отношению к волчаночному нефриту, может вызвать аменорею, которая может быть вызвана аутоиммунным ответом или преждевременной недостаточностью яичников, вызванной циклофосфамидом; зачатию может препятствовать сопутствующий тромбоз вен яичников у пациенток с комбинированным АФС.
РА, анкилозирующий спондилит, васкулит и СКВ не оказывают прямого влияния на репродуктивную функцию. Существует корреляция между сухим синдромом (СС) и эндометриозом, который в тяжелых случаях может привести к бесплодию, однако первичный ССк, как правило, развивается после детородного возраста.
Влияние ревматических иммунных заболеваний на исход беременности
По сравнению с нормальной популяцией, беременность у пациенток с СКВ характеризуется более высокой частотой мертворождений, выкидышей и преждевременных родов; более высокой частотой преэклампсии и кесарева сечения; а также повышенным риском внутриутробной задержки роста. Предыдущий опыт выкидыша или мертворождения, зачатие с активным нефритом, гипертония и антифосфолипидные антитела связаны с повышенным риском привычного раннего выкидыша, неудачной имплантации плаценты, внутриутробной задержки роста и преждевременных родов, что может быть связано с действием антифосфолипидных антител на анионные фосфолипиды и гликопротеины трофобласта. Кроме того, образование тромба при АФС может вовлекать плаценту, вызывая ишемический инфаркт плаценты и плацентарную недостаточность, что также способствует развитию внутриутробной задержки роста. Преждевременные роды также часто встречаются при беременности у пациенток с васкулитом и системным склерозом.
Влияние ревматических иммунных заболеваний на новорожденного
СКВ и СС — это ревматические заболевания, которые чаще всего передаются от матери к плоду. Такие плоды могут родиться с неонатальным волчаночным синдромом, который проявляется преходящей волчаночноподобной сыпью, полной атриовентрикулярной блокадой, нарушением гематокрита и функции печени. Наиболее распространенной является сыпь, которая обычно проявляется в виде кольцевидной или эллиптической десквамативной эритемы, похожей на подострую кожную волчанку у взрослых. Врожденная блокада сердца (ВБС) — наиболее тяжелое проявление, смертность при котором достигает 20%; 67% выживших новорожденных также потребуют постоянной имплантации кардиостимулятора. После 6 месяцев жизни материнские аутоантитела полностью разрушаются, и болезнь проходит, но атриовентрикулярная блокада остается необратимой. Подобная передача от матери к ребенку была зарегистрирована при васкулите и АПС.
Влияние противоревматических препаратов на беременность
Прекращение приема терапевтических препаратов во время беременности является важной причиной рецидива ревматических иммунных заболеваний, таких как волчанка, но многие препараты обладают значительным тератогенным и гонадосупрессивным действием, и выбор правильного класса препаратов и соответствующей дозы являются важными мерами для поддержания терапии и предотвращения активности заболевания во время беременности. Современные данные о безопасности лекарств получены в основном в исследованиях in vitro и на животных, а клинические данные — в основном в исследованиях неревматических иммунных заболеваний или в отчетах о случаях с очень низким уровнем доказательности.
Глюкокортикоиды
Когда преднизон, преднизолон и метилпреднизолон превращаются в неактивные вещества в плаценте, менее 10% активного препарата попадает в систему кровообращения плода и не увеличивает частоту врожденных пороков развития у плода, при этом сообщалось об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела. Дозы преднизона ≥10 мг/день могут увеличить частоту развития преэклампсии, гестационного гипертензивного синдрома, гестационного диабета, инфекции и преждевременного разрыва мембран. Высокие дозы гормонов также могут вызвать неонатальную катаракту и подавление надпочечников, поэтому поддержание минимально возможной дозы гормонов является ключевым моментом в лечении. Бетаметазон и дексаметазон плохо метаболизируются плацентой и могут нарушать рост плода и развитие мозга, что делает их непригодными для рутинного использования во время беременности, но они потенциально полезны для стимулирования созревания легких у недоношенных детей или лечения миокардита плода.
Нестероидные противовоспалительные препараты
Неселективные и селективные ингибиторы эпоксигеназы (COX) могут влиять на овуляцию, имплантацию эмбриона и плацентарное кровообращение, вызывая бесплодие и выкидыш. Чем больше продолжительность приема препарата и чем ближе к зачатию, тем выше риск выкидыша. Крупные клинические исследования не выявили увеличения частоты врожденных пороков развития у плода при применении аспирина и неселективных ингибиторов ЦОГ, и они могут безопасно использоваться на ранних сроках беременности. Однако на средних и поздних сроках беременности НПВС могут вызвать легочную гипертензию, преждевременное закрытие артериального протока и снижение почечной перфузии у новорожденного, а также привести к пролонгированию беременности и родов матери из-за их способности блокировать синтез простациклина и подавлять его сосудорасширяющее и сокращающее гладкие мышцы действие. Применение селективных ингибиторов ЦОГ на ранних сроках беременности не имеет убедительных данных, а побочные эффекты на средних и поздних сроках беременности являются слабыми по сравнению с неселективными ингибиторами. Небольшие дозы аспирина (<325 мг/день) безопасны для использования в течение всей беременности и особенно эффективны.
Механизм может заключаться в снижении частоты выкидыша за счет антитромботического, антикомплементарного и ингибирования патологического апоптоза.
Иммунодепрессанты
Риск преждевременной овариальной недостаточности у пациенток с тяжелым волчаночным нефритом, получающих лечение циклофосфамидом, составляет 11-59% в зависимости от возраста начала терапии, кумулятивной дозы препарата и пути введения. У женщин, получающих лечение циклофосфамидом, лучшим способом профилактики аменореи и бесплодия является применение синтетического агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH-a), который снижает частоту преждевременного отказа яичников с 30% до 5%. Метотрексат, лефлуномид, азатиоприн и сульфадиазин не влияют на репродуктивную функцию женщин,
Однако сульфадиазин может снизить количество сперматозоидов и вызвать мужское бесплодие, а прием фолиевой кислоты неэффективен, но может быть восстановлен после 2 месяцев прекращения приема.
Различные дозы циклофосфамида обладают значительным тератогенным действием. Применение циклофосфамида на ранних сроках беременности может привести к обширным порокам развития мозга, лица, конечностей и внутренних органов плода, а применение на средних и поздних сроках может вызвать ограничение роста плода, подавление кроветворения и нарушение неврологического развития. Применение до беременности не увеличивает частоту пороков развития плода и выкидышей, а о зачатии можно говорить через 3 месяца после прекращения приема препарата. Метотрексат и лефлуномид нарушают метаболизм фолиевой кислоты, влияют на центральную нервную систему и развитие костей и противопоказаны во время беременности. Метотрексат может значительно увеличить частоту выкидышей и аномалий развития плода и противопоказан во время беременности,
Из-за длительного периода полураспада и печеночно-кишечной циркуляции его следует отменить по крайней мере до наступления беременности.
Обычные дозы азатиоприна (2 мг/кг/день), салазосульфадиазина (2 г/день), хлорохина (250 мг/день) и гидроксихлорохина (200-400 мг/день) безопасны при беременности, однако сообщалось об аномалиях развития плода при превышении этих доз. В клинических исследованиях циклофилина А тератогенных эффектов не обнаружено, однако исследования на животных свидетельствуют о возможной эмбриотоксичности при дозах 25-100 мг/кг/день, а в последующих исследованиях сообщалось о нарушении созревания лимфоцитов в младенчестве и задержке умственного развития в детстве. Рекомендуется поддерживать минимальную эффективную дозу во время беременности и постоянно контролировать артериальное давление и функцию почек.
Биологические препараты
Из более новых биологических препаратов только этанерцепт и инфликсимаб были зарегистрированы в небольшом количестве случаев применения во время беременности, и не было выявлено значительной токсичности для плода, однако данных для подтверждения их безопасности мало и пока недостаточно.
Эффекты применения препарата в период лактации
Даже у пациентов, принимающих преднизон в дозе 80мг/сут, концентрация препарата в грудном молоке составляет лишь 5%-25% от концентрации в крови, что значительно ниже секреции эндогенного кортизола, однако дозу преднизона более 40мг/сут рекомендуется принимать до начала грудного вскармливания. По дексаметазону и бетаметазону нет данных исследований. Большинство НПВС и хлорохин/цианглахин имеют низкий уровень содержания в грудном молоке, и явных побочных эффектов при лактации не наблюдалось. Иммуноглобулин человека разрешен к применению в период лактации. Сообщалось о диарее и сыпи при лактационном применении салазосульфадиазина, которого следует избегать в период лактации у недоношенных и пострадавших младенцев с гипербилирубинемией и дефицитом глюкозо-моно-6-фосфатдегидрогеназы, но он не оказывает влияния на здоровых доношенных новорожденных. Циклофосфатидиламин выделяется в грудное молоко и, по имеющимся данным, подавляет кроветворную функцию у младенцев; его не рекомендуется использовать в период лактации. Нет единого мнения о безопасности метотрексата, азатиоприна и циклофилина А в период лактации. Влияние лефлуномида, морт-макролида и новых биологических препаратов на лактацию неизвестно.
Резюме
Беременность по-разному влияет на различные ревматические иммунные заболевания. У пациентов с SEL, APS, системным васкулитом, pSS и SSc осложнения, связанные с беременностью, и материнская и младенческая смертность выше, чем в обычной популяции, поэтому во время активного заболевания следует избегать беременности. Различные противоревматические препараты для лечения иммунных заболеваний, такие как циклофталамид, могут вызывать бесплодие или пороки развития плода у пациенток, но есть данные, подтверждающие безопасность небольших доз аспирина, гормонов и циклофилина А, а также обычных доз азатиоприна, салазосульфадиазина и хлорохина и гидроксихлорохина при беременности. Хотя сочетание ревматологических заболеваний с беременностью значительно увеличивает сложность состояния и трудности лечения, заставляя многих пациенток отказаться от возможности иметь детей. Однако детальное обследование до беременности, регулярное лечение, обеспечение зачатия при стабильном течении заболевания, тщательный контроль и правильное применение лекарств во время беременности, перинатального периода и послеродовой лактации позволят надеяться, что успешная беременность и рождение здорового потомства станут реальностью для пациенток с ревматическими иммунными заболеваниями.