В 2005 году Американский колледж гепатологии выпустил рекомендации по лечению острой печеночной недостаточности, которая является серьезным синдромом заболевания печени с высоким уровнем смертности. Для того чтобы удовлетворить потребности клинической работы и стандартизировать диагностику и лечение печеночной недостаточности в Китае, отделение инфекционных заболеваний Китайской медицинской ассоциации и отделение гепатологии Китайской медицинской ассоциации организовали соответствующих отечественных экспертов для разработки первого «Руководства по лечению печеночной недостаточности» в Китае в 2006 году. 9-я Национальная конференция по педиатрическим заболеваниям печени прошла в Шанхае с 28 по 30 августа 2008 года. Конференция была спонсирована отделением инфекционных заболеваний Китайской медицинской ассоциации, совместно организована Шанхайским гепатологическим обществом и обществом инфекционных заболеваний Шанхайской медицинской ассоциации, а также группой педиатрических заболеваний печени и инфекций отделения инфекционных заболеваний Китайской медицинской ассоциации и педиатрической больницей Фуданьского университета. С целью улучшения диагностики и лечения острой печеночной недостаточности у детей на конференцию были приглашены академик Ли Ланьчжуан, председатель отделения инфекционных заболеваний Китайской медицинской ассоциации, и профессор Анил Дхаван, директор отделения детской гепатологии больницы Королевского колледжа и председатель Европейского специального комитета по детской гепатологии, чтобы выступить с докладами по соответствующим вопросам. Последние достижения в области печеночной недостаточности у детей на этой встрече обобщены.
1. Определение печеночной недостаточности у детей
Острая печеночная недостаточность первоначально определялась как массивный печеночный некроз с печеночной энцефалопатией в течение 8 недель с момента возникновения у пациентов без хронического заболевания печени. Впоследствии было высказано предположение, что у некоторых пациентов с ранее бессимптомным хроническим заболеванием печени, включая гепатомегалию, вертикально приобретенную HBV-инфекцию или аутоиммунный гепатит, уже может быть цирроз печени, из которых пациенты с острым началом все же должны быть включены в категорию острой печеночной недостаточности. В 2005 году Американский колледж гепатологии определил острую печеночную недостаточность как коагулопатию (INR ≥ 1,5) и различной степени умственные нарушения (печеночная энцефалопатия) у пациентов без цирроза в течение 26 недель от начала заболевания, включая проявления гепатомегалии с острым началом. Ранее в Китае печеночную недостаточность называли тяжелым гепатитом, но название, классификация и определение не соответствуют международному термину «печеночная недостаточность». Руководство по лечению печеночной недостаточности определяет печеночную недостаточность как клинический синдром, при котором многочисленные факторы вызывают тяжелое повреждение гепатоцитов, приводящее к дисфункции их синтеза, детоксикации и биотрансформации, с желтухой, нарушением коагуляции, печеночной энцефалопатией и асцитом в качестве основных клинических проявлений. С клинической точки зрения печеночную недостаточность можно разделить на 4 типа: острая печеночная недостаточность, подострая печеночная недостаточность, медленная плюс острая печеночная недостаточность и хроническая печеночная недостаточность. Под острой печеночной недостаточностью понимается возникновение печеночной недостаточности в течение 2 недель, а под подострой — от 15 дней до 24 недель, что соответствует предшествующему острому или подострому тяжелому гепатиту соответственно. Хроническая плюс острая печеночная недостаточность — это возникновение острой или подострой печеночной недостаточности на фоне хронического заболевания печени, что является новым предложением в современных критериях печеночной недостаточности. Хроническая печеночная недостаточность — это развитие прогрессирующей декомпенсации функции печени или вызывающая потерю компенсации на основе хронического заболевания печени, в результате хронического цирроза, что совпадает с международным определением.
Общей чертой приведенных выше определений является то, что печеночная энцефалопатия является необходимым условием для постановки диагноза печеночной недостаточности. Однако в последние годы многие ученые признают, что печеночная энцефалопатия у детей с печеночной недостаточностью появляется поздно, а у некоторых младенцев и детей младшего возраста даже переходит в конечную стадию без печеночной энцефалопатии. По некоторым данным, только у 51% детей с острой печеночной недостаточностью наблюдается печеночная энцефалопатия. Во-вторых, диагностика печеночной энцефалопатии у детей затруднена, особенно у маленьких детей или младенцев. Поэтому более принятым определением острой печеночной недостаточности у детей является мультисистемное заболевание, представляющее собой тяжелую острую печеночную недостаточность с энцефалопатией или без нее, связанную с гепатоцеллюлярным некрозом у детей без известных хронических заболеваний печени. Согласно этому определению, энцефалопатия не является обязательным условием для острой печеночной недостаточности у детей, а отсутствие известного хронического заболевания печени означает, что сюда можно включить гепатомегалию с острым началом, аутоиммунный гепатит или гепатит В с неизвестной продолжительностью инфекции.
2. Важность этиологии и этиологической диагностики острой печеночной недостаточности у детей
Существует значительная разница в этиологии острой печеночной недостаточности у взрослых и острой печеночной недостаточности у детей. В Великобритании было показано, что около 53% взрослых пациентов страдают от передозировки ацетаминофена (APAP), и только 9% и 17% — от гепатита B и не-A-E; у детей на передозировку APAP приходится меньшая доля. В многоцентровом исследовании, проведенном в Европе и Америке, менее 20% из 331 ребенка с острой печеночной недостаточностью были вызваны передозировкой АРАФ, а у 50% детей причина была неизвестна, в то время как другие более распространенные причины включали метаболические заболевания, аутоиммунные заболевания, инфекционный гепатит и первичную герпесвирусную инфекцию у младенцев.
Очень важно определить причину острой печеночной недостаточности, в результате чего может измениться все течение заболевания. Клиническая картина острой печеночной недостаточности у детей, особенно у грудных, менее типична, чем у взрослых, что затрудняет диагностику, поэтому необходимо провести комплексное обследование. Сбор анамнеза включает симптомы начала заболевания (например, желтуха, психические изменения, склонность к кровотечениям, рвота и лихорадка), историю заражения гепатитом, историю переливания крови, использование рецептурных и безрецептурных лекарств, историю внутривенного введения лекарств, семейный анамнез гепатомегалии, дефицита альфа-1-антитрипсина, инфекционного гепатита, младенческой смерти и аутоиммунных заболеваний. При наличии признаков задержки роста или судорог следует провести раннюю оценку метаболического заболевания. Наличие зуда, асцита или задержки роста следует рассматривать как возможность хронического заболевания печени.
Лабораторные исследования должны включать полный анализ крови, электролиты, функциональные почечные тесты, глюкозу крови, кальций крови, фосфор крови, аминокислоты, профиль коагуляции, общий билирубин, прямой билирубин и культуры крови. Трансплантация печени является наиболее важным методом лечения острой печеночной недостаточности, однако детям с острой печеночной недостаточностью, вызванной определенными этиологическими причинами, такими как фагоцитарная лимфогистиоцитарная гиперплазия, лейкемия, лимфома, некоторые виды болезней хранения и митохондриальная болезнь, не следует проводить трансплантацию печени, так как эти заболевания необходимо лечить от основной причины, а не от трансплантации печени.
3. Микроэкология кишечника и печеночная недостаточность
Группа под руководством академика Ланьжуан Ли из Первой больницы Медицинской школы Чжэцзянского университета провела ряд исследований взаимосвязи между микроэкологическим дисбалансом кишечника и печеночной недостаточностью. Микроэкологический баланс является важным признаком здоровья человека, это незаменимый «орган» для обеспечения питания, регулирования развития эпителия и врожденного иммунитета. В педиатрии злоупотребление противомикробными препаратами является наиболее важной причиной микроэкологического дисбаланса кишечника. Эксперименты на животных и клинические исследования на клеточном, молекулярном и метаболомном уровнях показали, что при печеночной недостаточности количество полезных бактерий в кишечном тракте значительно уменьшается, количество вредных бактерий значительно увеличивается, а барьерная роль слизистой оболочки кишечника нарушается, что приводит к повышению уровня эндотоксинов в крови и усугублению повреждения печени через ряд цитокиновых путей. Поэтому повреждение печени можно в определенной степени уменьшить, регулируя микроэкологическую среду в организме человека. Метаболомика — это недавно разработанный в последние годы метод, объединяющий методы исследования геномики, протеомики и экологии, который был использован для изучения метаболического профиля пациентов с печеночной недостаточностью и может стать важным инструментом для обнаружения биомаркеров, клинической диагностики, прогнозирования и исследования механизмов.
4. Значение биопсии печени в диагностике этиологии острой печеночной недостаточности
Для выяснения этиологии острой печеночной недостаточности многие центры проводят биопсию печени (биопсию печени) под открытым прямым зрением или пункционную биопсию печени из трансъюгулярной вены для получения образцов для патологоанатомического исследования на основе переливания свежей лиофилизированной плазмы (FFP) или таких агентов, как фактор VII, для коррекции нарушений коагуляции. Некоторые ученые также считают, что биопсия печени не помогает в выяснении этиологии острой печеночной недостаточности на том основании, что при острой печеночной недостаточности печень пациента выглядит как масса некроза, узловатая в одних областях и разрушенная в других, а биоптаты печени невозможно рассмотреть целиком, и под микроскопом будут видны различные особенности в зависимости от места биопсии. Зарубежный ученый провел ретроспективное исследование 211 детей с острой печеночной недостаточностью в 1989-2004 годах. В 111 случаях из 211 хранились образцы тканей печени, в основном больные печени, удаленные во время трансплантации в случаях, когда проводилась трансплантация печени. Патологоанатомы вслепую читали пленки без клинической информации и давали диагностические рекомендации. На основании клинических данных клинический этиологический диагноз мог быть поставлен примерно в 53% случаев, и только в 47% случаев причина была неизвестна, в то время как патологоанатом поставил предположительный этиологический диагноз только в 32% случаев, а в 68% случаев он не был предположительным. Большинство случаев, в которых патологоанатом поставил диагноз, предполагающий этиологию, были теми, в которых этиология была предположена только на основании других клинических данных. Ткани печени, удаленные во время трансплантации печени, более информативны, чем биопсия печени. Поскольку такое патологическое исследование больших кусков ткани печени не дает больше информации для диагностики этиологии острой печеночной недостаточности, биопсия печени в случаях острой печеночной недостаточности окажет еще меньшую помощь в диагностике и ведении случая. Учитывая повышенный риск кровотечения, связанный с биопсией печени, многие детские гепатологи в настоящее время не рекомендуют проводить биопсию печени у детей с острой печеночной недостаточностью.
5. Лечение острой печеночной недостаточности у детей
(1) Общее ведение и этиологическое лечение
Лечение острой печеночной недостаточности у детей включает общие меры, лечение, связанное с этиологией, лечение специфических осложнений и рассмотрение показаний к трансплантации печени. План лечения должен быть составлен с учетом конкретных обстоятельств ребенка, требующих учета местных медицинских ресурсов и необходимости направления в центр трансплантации, особенно с учетом этиологии, поскольку прогноз сильно варьирует в зависимости от причины.
Что касается общего лечения, пациента следует поместить в отделение интенсивной терапии, чтобы обеспечить спокойную обстановку и избежать излишней стимуляции. Тщательно контролируйте вход и выход. Избегайте гипогликемии и электролитных нарушений. Ухаживающие за ребенком лица должны несколько раз в сутки проверять его на предмет изменения психического статуса или признаков печеночной энцефалопатии, таких как учащение дыхания и сердцебиения, изменение артериального давления, что может быть признаком инфекции, увеличения отека головного мозга или электролитных нарушений. Контролируйте сердечно-легочную функцию и насыщение кислородом. Вспомогательная вентиляция необходима, если So2 <95%, кома G3-4, кома G1-2 с возбуждением, или если рассматривается возможность транспортировки на большие расстояния. Питание ребенка также очень важно. Согласно традиционной точке зрения, белок пациентам с печеночной недостаточностью следует давать экономно, однако безбелковая диета в течение нескольких дней приведет к отрицательному азотистому балансу и вызовет отказ организма, поэтому современная точка зрения заключается в обеспечении поступления высококачественного белка в количестве не менее 1 г/кг массы тела в день. Если у пациентов развиваются запоры, их можно лечить лактулозой. В настоящее время считается, что применение тиогликоллата алюминия (сукральфата) и ранитидина может предотвратить стрессовые язвы и желудочно-кишечные кровотечения, но это еще нуждается в подтверждении данными доказательной медицины. Напротив, таких мер, как биопсия печени и седация (если только не проводится механическая вентиляция легких), по возможности следует избегать. Некоторые случаи с четкой этиологией можно лечить в соответствии с этой этиологией: N-ацетилцистеин (NAC) при остром отравлении APAP; пенициллин G и силимарин при острой печеночной недостаточности вследствие определенного или предполагаемого отравления грибами; тирозинемия с 2-(2-мононитро-4-трифтор-монофенилметил)-1,3 циклоэтаноном (NTBC); галактоземия с безлактозной диетой. Герпесвирусную инфекцию можно лечить ацикловиром; острую печеночную недостаточность вследствие аутоиммунного гепатита можно лечить глюкокортикоидами и т.д. (2) Лечение нарушений коагуляции У пациентов с острой печеночной недостаточностью нарушены механизмы коагуляции со сниженным содержанием прокоагулянтных и антикоагулянтных белков. Однако в отсутствие провоцирующих факторов, таких как инфекция или повышенное печеночное портальное давление, сбалансированное снижение прокоагулянтных и антикоагулянтных белков редко приводит к тяжелому кровотечению. Было установлено, что показатель PT/INR не зависит от риска кровотечения, хотя и отражает снижение печеночных факторов свертывания. Пациентам с активным кровотечением или готовящимся к инвазивной хирургии следует вводить плазму или другие прокоагулянтные препараты, такие как рекомбинантный фактор свертывания VII, для коррекции плазменного PT/INR. Профилактическое использование свежезамороженной плазмы (FFP) или рекомбинантного фактора свертывания VII для коррекции нарушений свертываемости крови не рекомендуется. Профилактическое использование FFP имеет преимущество в снижении кровотечения и инфекции; однако контролируемые исследования показали, что оно не улучшает выживаемость пациентов. Поскольку PT/INR является важным показателем синтетической функции печени, профилактическое использование FFP может помешать мониторингу функции печени, а его применение может также вызвать перегрузку жидкостью и синдром гипервязкости. При наличии печеночной недостаточности также следует избегать использования сложных протромбиновых комплексов. Препараты сложного протромбинового комплекса содержат небольшую долю активированного тромбина, который не может быть своевременно и эффективно удален из-за нарушения функции печени, и поэтому может вызвать развитие диффузного внутрисосудистого свертывания (ДВС). (3) Лечение повышенного внутричерепного давления Повышенное внутричерепное давление часто встречается у пациентов с острой печеночной недостаточностью и является одной из основных причин смерти. У 80% пациентов, умерших от острой печеночной недостаточности, наблюдается отек головного мозга. Из-за тяжелой коагуляционной дисфункции установка датчика внутричерепного давления является рискованной и может сопровождаться плазмообменом для коррекции коагуляционной дисфункции перед установкой датчика внутричерепного давления. У детей с повышенным внутричерепным давлением необходимо снизить внутричерепное давление и поддерживать церебральную перфузию. В исследованиях на животных было показано, что гипотермия способствует снижению повышенного внутричерепного давления, и в настоящее время ее пытаются применять у детей. (4) Поддерживающая терапия искусственной печени Технология искусственной печени может временно заменить функцию печени и дать гепатоцитам шанс на регенерацию в некоторых случаях острой или подострой печеночной недостаточности, а также выиграть время для трансплантации печени для тех, чьи гепатоциты не могут быть регенерированы. Существует 3 основных типа искусственной печени: небиологическая, биологическая и гибридная. Небиологические типы хорошо известны и включают перфузию крови, адсорбцию плазмы и плазмообмен. Селективный плазмообмен позволяет уменьшить количество используемой плазмы и избежать гипопротеинемии. Комбинация различных методов может быть использована для индивидуализации лечения в зависимости от состояния. Небиологическая искусственная печень может удалять токсичные вещества и восполнять биологически активные вещества, и широко используется у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью, но для ее применения у педиатрических пациентов с печеночной недостаточностью необходимы дальнейшие исследования. Биологическая искусственная печень является актуальной темой исследований как в стране, так и за рубежом. Используя экзогенные биореакторы гепатоцитов, можно более полно заменить функции печени, включая метаболизм и секрецию, и эта технология была применена на животных моделях и в других областях, получив обнадеживающие предварительные результаты. Гибридная искусственная печень, сочетающая абиотические и биотические типы, также находится на стадии исследования. Непрерывный гемодиафильтрационный диализ (CHDF) и молекулярная адсорбционная рециркуляционная система (MARS) - это новые методы очистки крови, которые в последние годы последовательно используются для лечения острой печеночной недостаточности. Они могут комплексно удалять связанные с белками и водорастворимые токсины, снижать внутричерепное давление, улучшать функцию почек, способствовать профилактике и лечению отека головного мозга, гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности. В системе молекулярно-адсорбционной рециркуляции (MARS) для отделения крови пациента от альбуминового диализата используются мембраны с участками связывания, связанными с альбумином. Связанные с альбумином вещества, такие как билирубин, ароматические аминокислоты и эндогенные бензодиазепиновые продукты, переносятся на участки связывания мембраны и впоследствии удаляются в альбуминовый диализат. Однако информация о применении этой методики у детей очень ограничена и все еще находится на стадии клинических исследований. (5) Трансплантация печени и трансплантация гепатоцитов Методы трансплантации печени играют важную роль в лечении острой печеночной недостаточности. В последние годы развитие таких методов, как трансплантация живой печени, трансплантация разделенной печени и трансплантация печени с частичным ассистированием, позволило эффективно уменьшить дефицит источников печени и увеличить число пациентов, которым может быть проведена трансплантация печени. В настоящее время трансплантация печени имеет один из самых высоких показателей выживаемости после трансплантации твердых органов у педиатрических пациентов. В западных странах от 10 до 15 % детей с острой печеночной недостаточностью подвергаются трансплантации печени. Выживаемость после трансплантации печени у пациентов с острой печеночной недостаточностью зависит от трех факторов: возраста реципиента, возраста, в котором была проведена операция, и соответствующего размера трансплантата. 10-летняя выживаемость после трансплантации печени составляет 65% для детей в возрасте до 1 года и 79% для детей старшего возраста. Выживаемость выше у тех, кто был пересажен после 1993 года, чем у тех, кто был пересажен до 1993 года. Трансплантация гепатоцитов - это метод клеточной инженерии, разработанный в 1970-х годах. Увеличение количества жизнеспособных или функциональных гепатоцитов посредством ГТ может также использоваться в качестве переходной меры перед трансплантацией печени или для восстановления самой печени. Кроме того, внимание было сосредоточено на трансплантации стволовых клеток. Трансплантация гепатоцитов и стволовых клеток может стать важным инструментом для будущего лечения острой печеночной недостаточности. 6. Прогноз Ближайший прогноз детей с острой печеночной недостаточностью зависит от этиологии, возраста и степени энцефалопатии. Среди пациентов без трансплантации печени выживаемость детей с острой печеночной недостаточностью, вызванной APAP, самая высокая - 94%, по сравнению с 41%, вызванными другими препаратами, 44%, вызванными метаболическими заболеваниями, и 43%, вызванными неизвестными причинами. Смертность возрастает по мере увеличения степени энцефалопатии. Другое исследование показало, что 20% детей, у которых не развилась энцефалопатия, умерли или в конечном итоге им была проведена трансплантация печени. В заключение следует отметить, что этиологический спектр и клинические особенности острой печеночной недостаточности у детей отличаются от таковых у взрослых, а лечение требует мультидисциплинарного и комплексного подхода с учетом этиологии, а также мониторинга, прогнозирования и лечения мультисистемных осложнений. В целом, краткосрочный исход острой печеночной недостаточности у детей лучше, чем у взрослых, но он также зависит от правильной и своевременной диагностики и тяжести энцефалопатии.