Противовирусная терапия при печеночной недостаточности, связанной с вирусом гепатита В Печеночная недостаточность — это вид заболевания печени с высоким уровнем смертности и серьезной угрозой для здоровья людей, а инфекция вируса гепатита В (HBV) по-прежнему является основной причиной печеночной недостаточности в Китае. Роль добавления противовирусной терапии к традиционной комбинированной терапии привлекает все больше внимания, и ряд вопросов, таких как показания к противовирусной терапии при печеночной недостаточности, связанной с HBV, способы выбора противовирусных препаратов и сроки проведения противовирусной терапии, все еще остаются горячими точками и трудностями в области противовирусной терапии. Патогенез печеночной недостаточности, связанной с HBV, до сих пор не ясен, но сейчас признано, что важную роль играют как иммунологические, так и неиммунологические факторы; в настоящее время особое внимание уделяется вирусным факторам, и считается, что гиперактивный иммунный ответ, вызванный непрерывной репликацией HBV в организме, является основным патогенным фактором, приводящим к массивному некрозу гепатоцитов. Противовирусная терапия на ранней стадии заболевания является первым и решающим звеном, приостанавливающим напряженный клеточный и гуморальный иммунитет. Поэтому противовирусная терапия стала проверенным методом лечения тяжелого гепатита В, о чем свидетельствует удовлетворительная эффективность противовирусной терапии нуклеозидными аналогами. Печеночная недостаточность, связанная с HBV, как особая категория населения, должна тщательно подбираться при выборе типа противовирусного препарата. Интерферон имеет определенные побочные эффекты и усугубляет печеночный некроз из-за усиления иммунного ответа и должен быть противопоказан при печеночной недостаточности. С непрерывным развитием пероральных противовирусных препаратов и накоплением большого количества доказательной медицинской информации и опыта клинической практики в противовирусном лечении хронического гепатита В в последнее десятилетие, применение противовирусных препаратов при печеночной недостаточности, связанной с HBV, стало необходимой терапевтической мерой в ее лечении. В настоящее время основными противовирусными препаратами, используемыми при печеночной недостаточности, связанной с ВГВ, являются аналоги нуклеозидов (кислот), включая ламивудин (LVD), адефовир (ADV), телбивудин (LDT) и энтекавир (ETV). LVD является первым анти-HBV нуклеозидным (кислотным) аналогом, используемым в клинической практике, и его противовирусными характеристиками являются: сильный противовирусный эффект, быстрое начало действия, малое количество побочных эффектов, но высокая устойчивость к длительному применению. Однако при длительном применении уровень резистентности высок. Мета-анализ эффективности ламивудина в лечении HBV-ассоциированной печеночной недостаточности, проведенный Чжан Яо и др., показал, что добавление ламивудина значительно снижает заболеваемость и смертность, а также улучшает показатели общего билирубина и активности протромбина у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с группой традиционной медицинской терапии. В настоящее время, в эпоху оптимизации противовирусной терапии, для клиницистов стало актуальным вопрос о том, дает ли начальная комбинация LVD и ADV больше преимуществ для долгосрочного исхода этой особой популяции, включая устойчивое подавление вируса, контроль и стабилизацию функции печени, возникновение осложнений заболевания, долгосрочное выживание и снижение лекарственной устойчивости и т.д. ADV оказывает значительное ингибирующее действие как на HBV дикого типа, так и на вызванные LVD вирусные варианты Поскольку ADV не имеет участков перекрестной резистентности с другими нуклеозидами, он часто используется в клинической практике как один из препаратов выбора для спасительного лечения печеночной недостаточности, вызванной резистентностью к другим нуклеозидам, таким как LVD, ETV и LDT. Однако, учитывая низкую противовирусную активность и медленное начало действия АДВ, его рекомендуется комбинировать с другими нуклеозидными аналогами для достижения эффекта. ETV является наиболее мощным анти-HBV аналогом среди существующих нуклеозидных (кислотных) аналогов, который не только оказывает значительное ингибирующее действие на штаммы дикого типа и мутантные штаммы, но и сохраняет чувствительность к повышенным дозам лекарственно-устойчивых штаммов LVD. Несколько исследований в стране и за рубежом показали, что на основе комплексного лечения добавление ETV может быстро и эффективно подавить вирусную репликацию у пациентов с печеночной недостаточностью, связанной с HBV, уменьшить гепатоцеллюлярное воспаление, остановить прогрессирование заболевания, улучшить выживаемость и снизить заболеваемость и смертность, при этом в ходе исследования не было обнаружено значительных побочных эффектов энтекавира, который хорошо переносится пациентами. ЭТВ является одним из самых мощных препаратов против ВГВ, с быстрым началом действия и значительным ингибированием репликации ВГВ на ранних стадиях, что позволяет пациентам достичь высокого уровня сероконверсии HBeAg. Недавние исследования показали, что ЛДТ позволяет лучше контролировать вирус, улучшать функцию печени и увеличивать выживаемость этих пациентов, а частота нежелательных явлений сходна с частотой нежелательных явлений при применении ЛДТ в течение двух лет у пациентов с циррозом печени при гепатите B. ЛДТ не использовалась для лечения тяжелого гепатита В. Хотя эффективность ЛДТ в лечении тяжелого гепатита В была первоначально подтверждена, в некоторых случаях наблюдались такие побочные эффекты, как колебания функции печени и повышение уровня креатинкиназы (КК), поэтому ее долгосрочная безопасность и эффективность требуют дальнейшего изучения. В последние годы при клиническом применении нуклеозидных (кислотных) аналогов против вирусов сообщалось о таких нежелательных явлениях, как нарушение функции почек и молочнокислый ацидоз, что делает безопасность препаратов все более важной. Поэтому, учитывая особенности пациентов с печеночной недостаточностью, связанной с HBV, с быстрым прогрессированием заболевания и высоким уровнем заболеваемости и смертности, препаратами для клинического противовирусного лечения этой особой популяции в основном являются нуклеозидные (кислотные) аналоги, обладающие сильным ингибирующим действием против вирусов, быстрой эффективностью и высокой безопасностью. Эффективность противовирусной терапии при печеночной недостаточности, связанной с ВГВ, также тесно связана со сроками начала противовирусной терапии. Обычно рекомендуется как можно раньше начать длительную противовирусную терапию у пациентов с HBeAg(+) и ДНК HBV >105 копий/мл или HBeAg(I) и ДНК HBV >104 копий/мл. Поскольку печеночная недостаточность часто сопровождается значительным клиренсом вируса из-за массивного некроза гепатоцитов, вызванного слишком сильным иммунным ответом, или низкой вирусной нагрузкой из-за уменьшения остаточных гепатоцитов при фиброзе и циррозе печени, большинство ученых в настоящее время выступают за противовирусную терапию для пациентов с HBV ДНК-положительной печеночной недостаточностью. При обнаружении ДНК HBV, даже если уровень ДНК HBV низкий, следует рассмотреть возможность проведения противовирусной терапии с акцентом на быстрое и мощное ингибирование вирусной репликации и предотвращение лекарственной устойчивости или своевременное лечение лекарственной устойчивости. Такие пациенты должны получать длительную противовирусную терапию, и длительное эффективное подавление вирусной репликации может стабилизировать или даже обратить болезнь у некоторых пациентов и спасти их от трансплантации печени. Однако следует отметить, что поскольку при печеночной недостаточности могут возникать различные осложнения, некоторые пациенты все равно могут умереть из-за осложнений на фоне противовирусной терапии, поэтому следует подчеркнуть, что противовирусная терапия под тщательным наблюдением должна сопровождаться комплексной поддерживающей терапией и профилактикой осложнений. Для тех, кто не может эффективно остановить прогрессирование заболевания путем применения противовирусной терапии, требуется трансплантация печени, а сама противовирусная терапия может уменьшить рецидив гепатита В после трансплантации печени. Помимо вышеупомянутых пациентов с хроническим тяжелым гепатитом или декомпенсированным циррозом, вызванным HBV, требующих противовирусной терапии, европейские и американские руководства также предлагают следующее: у большинства взрослых с острым гепатитом В наблюдается самоограничивающийся процесс, не требующий планового назначения противовирусной терапии; однако у некоторых пациентов может развиться острый или подострый тяжелый гепатит и стать опасным для жизни, поэтому противовирусную терапию следует назначать пациентам со склонностью к тяжелому гепатиту; рекомендуется продолжать лечение в течение не менее 3 месяцев после появления сероконверсии HBsAg или не менее 6 месяцев, если происходит только сероконверсия HBeAg без исчезновения HBsAg. Таким образом, существует достаточно доказательств того, что раннее применение аналогов нуклеозидных (кислот) при HBV-ассоциированной печеночной недостаточности эффективно, подавляя HBV-индуцированное воспаление и некроз печени в краткосрочной перспективе; показания к противовирусной терапии могут быть расширены до острого течения, вирусная нагрузка может быть более гибкой, а продолжительность терапии может быть неограниченной (за исключением острых инфекций). Однако такие вопросы, как место противовирусной терапии при печеночной недостаточности, вызванной вирусом гепатита В, в комплексной схеме лечения и долгосрочная безопасность аналогов нуклеозидов (кислот) в лечении этой популяции, все еще зависят от более масштабных клинических исследований в будущем, чтобы лучше направлять клиническую и научную работу.