Причина боли в пояснице и радикулита, вызванных грыжей поясничного диска, не известна. Компрессия корешков спинномозговых нервов не во всех случаях связана с клиническими болевыми симптомами. У пациентов с грыжей диска, перенесших химическую пульпотомию, отмечается уменьшение боли при ишиасе, но компьютерная томография показывает, что механическая компрессия все еще присутствует, что говорит о том, что механическая компрессия корешков спинномозговых нервов может вызвать травму, но не обязательно боль. Многочисленные клинические исследования показали, что механическая компрессия не является единственной причиной боли и дисфункции нервных корешков.
Kuslish и др. предположили, что сдавленные нервные корешки чувствительны к механической стимуляции во время эпидурального или местноанестезирующего удаления грыжи диска, а исследования на животных, проведенные McCarron и др. и Olmarker и др. показали, что медуллярный нерв диска может вызывать воспалительные проявления в твердой мозговой оболочке, манжете нервного корешка и cauda equina. Хотя невозможно определить, какой компонент или химический фактор играет главную роль в воспалительной реакции после грыжи диска, большое количество недавних исследований показало, что фосфолипаза A2 (PLA2) очень активна в ткани грыжи диска и что PLA2, очищенная из ткани диска, обладает воспалительными свойствами. Рассматривается роль PLA2 в патогенезе после грыжи диска. Хань Цзинци, отделение радиологии, Окружная больница традиционной китайской медицины Хуандао, Циндао, Китай
1. Молекулярная биология PLA2
PLA2 (фосфолипид-2-ацил гидролаза, EC3.1.1.4) — это липолитический фермент, который специфически гидролизует 2-положение ацильного участка гликосфинголипидов с образованием лизофосфолипидов и свободных жирных кислот, в основном арахидоновой кислоты, что является важным этапом в воспалительном каскадном ответе. Арахидоновая кислота далее превращается в простагландины и другие арахидоновые кислоты, такие как тромбоксаны, лейкотриены и тромбоцит-активирующие факторы, которые являются мощными медиаторами воспалительной реакции.Биологические эффекты PLA2 следующие.
(i) выработка медиаторов воспаления в результате ферментативного переваривания;
(ii) Ферментативные продукты лизофосфолипиды и ненасыщенные свободные жирные кислоты могут непосредственно повреждать клеточные мембраны и вызывать отек;
(iii) Субстратом PLA2 являются фосфолипиды клеточных мембран, поэтому PLA2 может непосредственно вызывать повреждение клеточных мембран;
(iv) PLA2 может возбуждать рецепторы травмы и вызывать боль.
Было установлено, что PLA2 присутствует во всех клетках. Обычно его делят на два основных типа: внеклеточный PLA2 (низкая молекулярная масса: 14-18 кДа) и внутриклеточный PLA2 (высокая молекулярная масса: 31-110 кДа). Vadas et al. продемонстрировали, что секреция PLA2 из лизосом и внутриклеточных гранул в межклеточное пространство, внутрисуставную или сосудистую полость может вызывать патологические процессы в экспериментальных и клинических воспалительных реакциях. вызывают воспалительные изменения. Эта активность соответствует уровням в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. Гистологически два типа PLA2 вызывали сходные уровни острых и хронических воспалительных изменений в суставах.
2. Повышенная активность PLA2 в дегенерирующих дисках
Saal и др. измерили активность PLA2 в хирургически удаленной ткани грыжи диска у пяти пациентов и впервые обнаружили аномальное увеличение активности PLA2, что указывает на присутствие химических медиаторов воспаления PLA2 в ткани диска и предполагает, что PLA2 может играть роль в инициировании воспалительной реакции в дегенерированных дисках. В организме человека PLA2 регулируется эндогенными ингибиторами и промоторами, такими как PLA2-активирующие белки, которые могут активироваться при нарушении этого баланса. Активация PLA2 в межпозвоночном диске может быть связана с дегенерацией. Существует четкая взаимосвязь между патофизиологией дегенерации дисков и болевыми синдромами в нижней части спины. Дегенерация диска связана с изменениями в биохимическом гомеостазе.
Kang и др. последовательно сообщили, что ткань грыжи шейного и поясничного дисков спонтанно производит больше металлопротеиназ (ММП), оксида азота (NO), интерлейкина-6 (IL-6) и простагландина E2 (PGE2) по сравнению с нормальными дисками, основываясь на биохимических эффектах этих хемокинов в суставном хряще, что привело к предположению, что они играют роль в потере гликопротеинов или других аспектах дегенерации дисков. важную роль в других аспектах потери сети или дегенерации диска.
Например, ферменты лизиса матрикса разрушают основные белки протеогликанов, а NO, IL-6 и PGE2 играют важную роль в IL-1-индуцированном ингибировании синтеза белка. Кроме того, эти хемокины являются медиаторами воспаления, и они также могут играть важную роль в патофизиологическом патогенезе шейной и поясничной радикулопатии после грыжи диска. Нарушения биохимического баланса дегенерированных дисков являются причиной и следствием дефектов механической структуры диска. Измененная способность клеток диска к синтезу в конечном итоге не может сбалансировать разрушение матрикса, вызванное активацией деградирующих ферментов в диске, что делает его неспособным адаптироваться к требованиям этого физического изменения в диске, приводя к изменениям рН, агрегации, размера, типа и плотности заряда гликопротеинов, содержания воды в nucleus pulposus и типа и степени сшивания коллагена в этой физико-химической среде.
Активность и количество PLA2 в дегенерирующем диске является частью этого измененного баланса. Это потенциальное нарушение ингибирования и регуляции воспалительных ферментов может играть важную роль в инициировании и поддержании дегенерации диска. PLA2 накапливается в диске в результате старения и дегенерации, и каждое из прогрессивных биохимических изменений, описанных выше, теоретически способствует активации PLA2 в диске.
3. Механизмы действия PLA2 при заболеваниях межпозвоночных дисков
Наличие высокоактивного PLA2 в ткани грыжи или дегенерации диска не является показателем его действия и не доказывает, что он вызывает воспаление. Чтобы продемонстрировать воспалительные свойства PLA2, Franson и др. ввели PLA2, выделенный из ткани межпозвоночного диска, в лапы мышей, что вызвало значительную воспалительную реакцию. Это позволяет предположить, что высокоактивный PLA2 в ткани межпозвоночного диска участвует в воспалительной реакции и что его повышенные уровни представляют собой вовлечение химических механизмов воспаления.
Чтобы продемонстрировать повреждающее действие PLA2 на нервы, Саал и др. ввели высокоочищенный PLA2 межпозвоночного диска человека в седалищный нерв крыс, а также PLA2 змеиного яда в качестве положительной контрольной группы и введение физраствора в качестве отрицательной контрольной группы. Результаты показали, что и в группе человеческого диска, и в группе PLA2 змеиного яда наблюдалось значительное повреждение нервов, включая демиелинизацию нервов, агрегацию липидов и повреждение аксонов, в то время как в группе введения физраствора повреждения нервов не наблюдалось. Это позволяет предположить, что PLA2 межпозвоночного диска обладает нейротоксическим действием.
PLA2 может вызвать химический радикулит путем прямой стимуляции нервных корешков. В другом исследовании Ozaktay и др. применили PLA2 непосредственно к нервным корешкам, что привело к возбуждению нервов и неврологической дисфункции.Cavanangh и др. показали, что воздействие аутогенного пульпозного ядра на дорсальный корешковый ганглий и дорсальные корешки вызвало многосуставные разряды продолжительностью в несколько минут.Chen и др. наблюдали влияние PLA2 на структуру и функцию поясничных нервных корешков.
Они вводили PLA2 в поясничную эпидуральную полость крыс и наблюдали локальную демиелинизацию волокон нервных корешков через 3 дня. Механическая стимуляция нервных корешков в это время вызывала устойчивые эктопические разряды; через 21 день наблюдалась регенерация миелина, и механическая стимуляция снова вызывала только очень короткие эктопические разряды. Соответственно, они проанализировали, что ишиас после грыжи диска вызван тем, что высокая концентрация PLA2 повреждает нервные корешки, вызывая гиперчувствительность нерва, и если в это время присутствует механическое давление со стороны грыжи диска, то это вызывает постоянную боль в седалищном нерве.
Травма нерва обычно вызывает повышение его возбудимости и приводит к тому, что из аксонов первичных афферентных нейронов исходят эктопические импульсы, что приводит к аномальным ощущениям и боли. Компрессия нервного ствола вызывает только преходящие импульсы, которые не вызывают боли, а только преходящие сенсорные нарушения, как это иногда происходит при случайной компрессии локтевого нерва в локтевом суставе в повседневной жизни, что было продемонстрировано Howe и др. в нейрофизиологической модели, в которой нормальные нервные корешки вызывают преходящее возбуждение, а воспаленные поврежденные нервные корешки вызывают устойчивое возбуждение.
Механизм эктопического разряда в поврежденном нерве может быть связан с реорганизацией макромолекул в аксональной мембране и перераспределением натриевых каналов. Генерация электричества в нормальных афферентных нервах зависит от адекватной концентрации Na+ каналов. После демиелинизации нервных волокон Na+ каналы перераспределяются и накапливаются в демиелинизированном участке, в результате чего клеточная мембрана находится в состоянии повышенной чувствительности к раздражителям, иногда даже спонтанно генерируя повторяющиеся разряды.
Каваками и др. поместили гомогенные дисковые миелиновые ядра в поясничную эпидуральную полость крыс, чтобы вызвать у животных ноцицептивную гиперчувствительность к механическим стимулам. Нормальная ткань диска была отрицательна по иммунореактивности PLA2, но при помещении в поясничную эпидуральную полость на 1 и 2 недели иммунореактивность PLA2 увеличивалась. Исследование позволило предположить, что механическая ноцицептивная гиперчувствительность, вызываемая пульпозным ядром в эпидуральном пространстве, является прямым результатом увеличения PLA2.
Позже Каваками и др. поместили ткань пульпозного ядра того же диска на седалищный нерв у крыс, что также вызвало механическую ноцицептивную гипералгезию. Однако после применения ингибитора PLA2 мепакрина крысы чувствовали себя нормально. Это исследование позволяет предположить, что PLA2 играет важную роль в патогенезе боли в нервных корешках после грыжи диска.
4. антагонисты PLA2 для лечения грыж межпозвоночных дисков
Kawakami et al. продемонстрировали, что мепакрин подавляет механическую ноцицептивную сенсибилизацию седалищного нерва под действием PLA2 в межпозвоночном диске, однако мепакрин обладает значительным раздражением желудочно-кишечного тракта и токсическим действием на центральную нервную систему, что затрудняет его применение в клинической практике. Другие проверенные ингибиторы PLA2 включают адипин (хинакрин), маноалид, маноалог и пбромофенацилбромин, но ингибирующее действие этих соединений на PLA2 не только не обладает специфичностью, но и имеет некоторые токсические эффекты. Дальнейшие исследования механизма возникновения грыжи диска и разработка эффективных ингибиторов PLA2 с низким токсическим эффектом могут принести большую пользу для лечения и восстановления пациентов с грыжей диска.