Проблема неадекватной химиотерапии существует при распространенных солидных опухолях. С одной стороны, это связано с тем, что возникновение и регрессия опухоли — сложный процесс, включающий множество факторов и генов, а понимание человеком геномики и протеомики опухоли еще очень неполное, поэтому индивидуализированное лечение трудно реализовать в клинической практике, в результате чего многие пациенты напрасно испытывают неэффективность химиотерапии. Сейчас анализируется текущая клиническая ситуация с паллиативной химиотерапией при колоректальном раке.
Как и другие опухоли, распространенный колоректальный рак часто лечат химиотерапией из-за короткого периода выживания. Доказано, что хотя комбинированная химиотерапия может повысить эффективность последнего времени при распространенном колоректальном раке, продление долгосрочной выживаемости очень ограничено. Химиотерапия опухолей всегда выступала за то, что «эффект не меняет формулу». Только при прогрессировании опухоли есть показания для прекращения или изменения лечения.
На самом деле эффективность режима химиотерапии часто наиболее очевидна на 2-3 цикле, а последующая химиотерапия может только закрепить достигнутую эффективность, с целью продления времени до прогрессирования опухоли (TTP), выживания без прогрессирования (PFS) и периода выживания (OS). В клинической погоне за продлением этих временных показателей для оценки выживаемости даже пациенты, получающие пользу от химиотерапии, проводят большую часть времени ремиссии, страдая от недель и недель химиотерапии.
В течение этого времени химиотерапию часто приходится откладывать или снижать дозу препарата из-за токсических побочных эффектов, наряду с симптоматическим и поддерживающим лечением, при очень низком качестве жизни. Таким образом, среди врачей существуют большие разногласия по поводу того, какой должна быть продолжительность лечения опухолей без прогрессирования после химиотерапии. Опрос 190 врачей в Великобритании показал, что 30% врачей прекратили бы химиотерапию после 3 месяцев эффективной химиотерапии при распространенном колоректальном раке; 50% врачей прекратили бы химиотерапию после 6 месяцев эффективной химиотерапии; оставшиеся 20% решили бы проводить химиотерапию неопределенно долго.
В настоящее время онкологическое сообщество постепенно признает, что качество жизни пациентов также должно учитываться в погоне за продлением выживания. Нецелесообразно обменивать тяжелые токсические побочные эффекты химиотерапии и длительное плохое качество жизни пациентов на ограниченное продление выживаемости; однако также неразумно жертвовать более длительной выживаемостью, чтобы избежать или облегчить токсические побочные эффекты и обеспечить качество жизни. Поэтому стремление к повышению эффективности и выживаемости с учетом качества жизни пациента является сегодня консенсусом в лечении колоректального рака во внутренних болезнях.
Многие клинические исследования других типов опухолей показали, что сокращение продолжительности лечения уменьшает время до прогрессирования опухоли, но мало влияет на выживаемость. Недавно в нескольких исследованиях была изучена модель химиотерапии StopandGo, в которой после нескольких циклов комбинированной химиотерапии прекращается первоначальный режим, поддерживается в течение нескольких циклов одним препаратом или периодически в течение нескольких циклов без лечения, а затем повторяется первоначальный режим химиотерапии.
Исследование OPTIMOX1 продемонстрировало, что после 6 циклов химиотерапии препаратом FOLFOX7 при распространенном колоректальном раке, отмена оксалата платины и поддержание только режима LV5FU2 в течение 12 циклов позволило достичь такой же ближайшей эффективности, PFS и выживаемости, как и непрерывная химиотерапия FOLFOX4 до прогрессирования опухоли. Кроме того, была достигнута первоначальная цель данного исследования, т.е. в группе поддерживающей терапии одним препаратом значительно уменьшилось количество нейротоксических реакций 3-й и 4-й степени из-за прекращения приема оксалата платины на 12 циклов. Следует отметить, что группа непрерывной химиотерапии в данном исследовании получала лечение по схеме FOLFOX4, а группа поддерживающей терапии — 6 циклов по схеме FOLFOX7, поэтому интенсивность дозы оксалата платины в группе поддерживающей терапии была на 37% выше, чем в группе непрерывной терапии, что могло компенсировать потерю эффекта из-за прекращения приема оксалата платины на этапе поддерживающей терапии.
Однако сопоставимая эффективность комбинированной химиотерапии первой линии в обеих группах позволяет предположить, что увеличение интенсивности дозы оксалата платины в схеме FOLFOX7 не оказало существенного влияния на выживаемость. Кроме того, режимы дозирования 5FU/LV были разными в двух группах, и возможно, что поддерживающая терапия с использованием упрощенного LV5FU2 (sLV5FU2) в качестве поддерживающей терапии оказала большее влияние на клинические исходы в группе поддерживающей терапии, а предыдущие исследования также обнаружили более выраженное продление PFS при использовании этого режима sLV5FU2.
Поскольку комбинированная химиотерапия с последующей поддерживающей монотерапией 5FU/LV также может быть полезной, для дальнейшего снижения токсичности химиотерапии и улучшения качества жизни была предпринята попытка использовать модель прерывистой химиотерапии на основе модели поддерживающей монотерапии, т.е. прекращение химиотерапии после нескольких циклов комбинированной химиотерапии и повторение первоначальной схемы химиотерапии после нескольких циклов интервала. Хотя сокращение продолжительности химиотерапии может привести к сокращению ТТП, некоторые исследования предполагают, что повторное лечение тем же режимом после прогрессирования опухоли также может принести пользу пациентам.
Maughan и др. первыми рандомизировали пациентов с колоректальным раком, достигших стабильности или эффективности при 12-недельной одноагентной химиотерапии, на две группы: прерывистую группу, в которой химиотерапия прекращалась до прогрессирования опухоли с последующей химиотерапией по той же схеме; и непрерывную группу, в которой химиотерапия продолжалась до прогрессирования опухоли. В результате у пациентов в прерывистой группе было значительно меньше токсических побочных эффектов и серьезных нежелательных явлений (НЯ), чем у пациентов в непрерывной группе, но существенной разницы в выживаемости между двумя группами не было. Хотя это исследование проводилось для одноагентной схемы без особого учета кумулятивной токсичности химиотерапии, исследование было бы более значимым, если бы эта концепция лечения StopandGo была распространена на комбинированные схемы CPT-11, основанные на оксалатах платины. Это связано с тем, что высокая стоимость, высокая токсичность и низкая польза являются основными факторами, ограничивающими непрерывность применения этих комбинированных схем.
Результаты исследования OPTIMOX2 [4] показали, что, хотя медиана PFS пациентов в группе интермиттирующей химиотерапии была значительно короче по сравнению с одноагентной поддерживающей терапией после комбинированной химиотерапии (28 недель против 32 недель, P=0,01), при расчете медианы периода контроля заболевания (DDC,Durationofdiseasecontrol), т.е, без прогрессирования при химиотерапии первой линии с комбинированными режимами PFS плюс PFS при повторной химиотерапии второй линии, существенной разницы между двумя группами не было (36 недель против 41 недели, P=0,17). Можно сделать вывод, что прерывистое лечение из-за интервала отсутствия лечения, хотя и может привести к более быстрому прогрессированию опухоли и сокращению PFS, повторное лечение после прогрессирования, в свою очередь, может компенсировать влияние предшествующего интервала отсутствия лечения на выживаемость, и в то же время, из-за интервала отсутствия лечения, у пациентов улучшается качество жизни, что является компенсацией за сокращение времени прогрессирования опухоли.
Харрис и др. предположили, что прерывистое лечение могло задержать появление лекарственно-устойчивых клонов, что способствовало долгосрочному контролю над опухолью. Другое исследование, в котором сравнивали схему FOLFIRI с двухмесячной химиотерапией (4 цикла) и двухмесячной интермиттирующей (4 цикла) со схемой FOLFIRI с непрерывной химиотерапией до прогрессирования опухоли, не выявило существенной разницы ни в PFS, ни в OS между этими двумя группами, что еще больше указывает на то, что эта интермиттирующая модальность химиотерапии не только привела к улучшению качества жизни пациентов, но и к снижению затрат.
При сравнении эффективности двух методов лечения, StopandGo и непрерывной химиотерапии, в качестве показателя оценки целесообразнее использовать конечную точку исследования, привязанную ко времени. Он не подходит для общей оценки эффективности нескольких этапов лечения после изменения схемы лечения или прерывистого лечения; в то время как на OS сильно влияет последующее лечение, что трудно отразить эффективность определенной схемы.
Связь между DDC и PFS имеет три случая: первый — прогрессирование опухоли после поддерживающего или интермиттирующего лечения, и если опухоль PR или SD после повторного использования комбинированной схемы, DDC равен PFS плюс PFS второго комбинированного лечения; второй — прогрессирование опухоли после поддерживающего или интермиттирующего лечения, и опухоль PR или SD после повторного использования комбинированной схемы. Второй тип — прогрессирование опухоли после поддерживающего лечения или интервала, и если опухоль получает PD после повторного применения комбинированной схемы, то DDC равен PFS; третий тип — непрогрессирование опухоли (PR или SD) после поддерживающего лечения или интервала, и если опухоль получает PD после повторного применения комбинированной схемы, то DDC равен PFS.
Большинство прогрессирующих опухолей в конечном итоге терпят неудачу после нескольких циклов непрерывной химиотерапии из-за развития резистентности или прекращаются досрочно из-за развития непереносимых токсических побочных эффектов. В будущем в поддерживающей терапии больше внимания будет уделяться роли нецитотоксических препаратов, таких как ингибиторы сигнальной трансдукции, антисмысловые препараты и иммуномодуляторы. Это связано с тем, что эти нецитотоксические препараты, хотя и менее эффективны в краткосрочной регрессии опухоли, могут подавлять рост опухолевых клеток, что может быть полезно для отсрочки времени прогрессирования опухоли и выживания пациентов с менее токсичными побочными эффектами. Наше базовое исследование подтвердило, что ингибитор тирозинкиназы EGFR (EGFR-TK) IRESSA может поддерживать концентрацию химиотерапевтических препаратов в клетках колоректального рака в течение значительного периода времени и может ингибировать восстановление повреждений ДНК, вызванных химиотерапией (например, оксалатом платины, CPT-11 и т.д.).
Поэтому, если IRESSA вводится последовательно после начала химиотерапии, такой режим теоретически обоснован и может быть полезен для продления времени роста опухоли. По этой причине мы провели клиническое исследование II фазы по прекращению химиотерапии и последовательному применению терапии IRESSA у пациентов с распространенным раком легкого после получения PR или MR в результате химиотерапии [8]. В результате у 33 пациентов с оцениваемой эффективностью и токсичностью показатель эффективности составил 24,2%, показатель контроля заболевания — 93,9%, а один пациент с PR при химиотерапии достиг CR при последующем лечении IRESSA. медиана TTP составила 6,5 месяцев, медиана OS — 8. Большинство токсических эффектов лечения IRESSA были легкими и обратимыми, и предварительные данные показывают, что IRESSA не только закрепляет эффективность химиотерапии у большинства пациентов, но и повышает эффективность почти у четверти пациентов.
По сравнению с непрерывной химиотерапией после эффективной обычной химиотерапии, прекращение химиотерапии и последовательное применение IRESSA может сохранить эффективность химиотерапии у большинства пациентов, продлить срок действия химиотерапии и избежать токсичности химиотерапии. Хотя биологические характеристики рака легких и колоректального рака различны, проведение поддерживающей терапии молекулярно-направленными препаратами при колоректальном раке, несомненно, станет средством. За рубежом, на основе испытаний OPTIMOX1 и OPTIMOX2, недавно было начато испытание OPTIMOX3, которое представляет собой поддерживающее лечение после получения эффекта от комбинированной терапии моноклональным антителом бевацизумаб, направленным против VEGF и/или эрлотинибом, направленным против тирозинкиназы EGFR, и мы будем внимательно следить за результатами этого исследования.
Недавно GrotheyA et al [9] проанализировали данные 11 клинических исследований III фазы, которые показали, что у пациентов с распространенным колоректальным раком, получавших лечение всеми тремя классами препаратов, включая фторурацил, CPT-11 и оксалат платины, OS была значительно выше, чем у пациентов, получавших только один или два из этих препаратов (P=0,0001), и что использование всех трех классов было более важным, чем то, какая схема химиотерапии была выбрана в первой линии (схема на основе CPT-11 или схема на основе оксалата платины), имела большее влияние на OS.
Рандомизированное клиническое исследование GERCOR подтвердило, что схемы Folfiri последовательно с Folfox6 или Folfox6 последовательно с Folfiri имели сходную эффективность и выживаемость. Предполагается, что при лечении распространенного колоректального рака можно не задумываться о том, какую схему выбрать в первой или второй линии, а важно разумно организовать лечение тремя классами химиотерапевтических препаратов и молекулярными таргетными препаратами в соответствии с индивидуальной ситуацией пациента, а также поэтапно и упорядоченно проводить комбинированную, поддерживающую или интермиттирующую терапию.
В заключение следует отметить, что принципы традиционной химиотерапии при распространенном колоректальном раке начинают расшатываться. Для улучшения качества жизни следует уделить внимание вопросу умеренной химиотерапии, особенно для пациентов с распространенным колоректальным раком, которые уже получили пользу от химиотерапии, и избегать чрезмерной химиотерапии. Поэтому изучение поддерживающей терапии с помощью 5Fu-подобной монотерапии или молекулярно-направленных препаратов после получения эффекта от комбинированной химиотерапии, или даже изучение интермиттирующей химиотерапии с прекращением лечения после получения эффекта от комбинированной химиотерапии, а также продолжительность комбинированной химиотерапии и продолжительность поддерживающего или интермиттирующего лечения станут предметом будущих клинических исследований колоректального рака, как с точки зрения фармакоэкономики, так и медицинской этики.