I. Фармакокинетика ФТК. FTC является аналогом нуклеозида цитозина. После перорального всасывания он фосфорилируется in vivo в несколько этапов с образованием активного трифосфата, который конкурирует с природным цитозином за включение в синтез вирусной ДНК, что в конечном итоге приводит к нарушению синтеза нити ДНК. При пероральном приеме быстро всасывается и широко распределяется, пик концентрации препарата в плазме крови наступает через 1-2 часа после приема. Исследования in vitro показали, что FTC не метаболизируется ферментами CYP450, его период полураспада в плазме составляет около 10 часов, а почечный клиренс выше, чем у креатинина, предположительно через гломерулярную фильтрацию и выводится через почечные канальцы. Исследования in vitro и на животных показали, что комбинация тенофовира (TDF) и FTC обладает синергическим анти-HBV эффектом. На фармакокинетику AUC и Cmax перорального всасывания FTC не влияет прием пищи. II. FTC для лечения хронического гепатита В. 1. ФТК для первичного лечения пациентов с ХГВ. В многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование ФТК для первичного лечения больных ХГВ, о котором сообщают Lim et al., были включены 248 первичных HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных больных ХГВ, из которых 167 человек были в группе лечения ФТК (пероральный ФТК 200 мг, ежедневно) и 81 человек — в контрольной группе плацебо. Результаты через 48 недель показали, что доля пациентов с HBV DNA < 400 копий/мл была значительно выше в группе FTC, чем в группе плацебо (91% против 2%, P<0.001); частота нормализации АЛТ была значительно выше, чем в контрольной группе плацебо (65% против 25%, P<0.001); и частота гистологического улучшения была значительно выше, чем в группе плацебо (62% против 25%, P<0.001). Профиль безопасности в группе FTC был сопоставим с профилем безопасности в группе плацебо. Таким образом, только FTC эффективен для подавления репликации HBVDNA и улучшения биохимических и гистологических показателей у пациентов с первичным ХБП, однако во время приема препарата необходим тщательный мониторинг резистентности. Учитывая проблему резистентности у пациентов с ХБП, получающих только FTC, в некоторых исследованиях изучалась комбинация FTC с TDF или адефовиром (ADV) при лечении пациентов с первичным ХБП. случаи. Доля пациентов с ДНК HBV <300 копий/мл и нормализованным уровнем АЛТ была значительно выше в группе FTC+ADV, чем в группе ADV+плацебо (78,6% по сравнению с 37,5%, P = 0,05). Мутации резистентности к FTC и ADV не были обнаружены в комбинации ADV+FTC до 96 недель. Таким образом, FTC в комбинации с ADV эффективно подавляет репликацию ДНК HBV и снижает частоту возникновения резистентности к FTC. Рекомендация 2: FTC в комбинации с ADV или TDF при первичном ХБП эффективен в подавлении репликации HBVDNA, улучшении биохимических и гистологических параметров, безопасен и хорошо переносится; он является вариантом лечения пациентов с ХБП, имеющих право на анти-HBV терапию. 2. FTC для лечения пациентов с ХБП. Santos и др. сообщили, что FTC/TDF у пациентов, не получавших терапию АДВ, значительно подавляли репликацию HBVDNA. В исследование были включены семь пациентов с плохим вирусологическим ответом на терапию АДВ, которые перешли на FTC/TDF в среднем на 23 месяца, все они достигли уровня ДНК HBV ниже нижнего предела обнаружения, при этом среднее снижение нагрузки HBV DNA составило 3,0log10 копий/мл, а почечная недостаточность не была выявлена. Берг и др. сообщили о применении FTC/TDF у пациентов с ХБП с плохим ответом на АДВ. 52 пациента были включены в исследование, и 39 пациентов завершили 168 недель лечения. 82% пациентов достигли вирусологического ответа (HBVDNA <400 копий/мл), и результаты были благополучно перенесены. FTC/TDF у пациентов с LAM-резистентным ХБП. 139 пациентов с LAM-резистентным ХБП были включены в исследование и получали лечение в течение 96 недель. 86,3% пациентов достигли HBVDNA < 69 МЕ/мл, и оно было безопасно переносимо. Необходимо накопить и применить дополнительные данные о переходе на FTC/TDF у пациентов, получавших лечение телбивудином (LdT) и энтекавиром (ETV). Экспертный комитет может также рассмотреть FTC/TDF в качестве одной из последующих схем лечения пациентов, получавших LdT и ETV, принимая во внимание противовирусную активность и перекрестную резистентность FTC/TDF. Рекомендация 3: Пациенты, получавшие лечение LAM, ADV, LdT и ETV, могут рассмотреть возможность перехода на FTC/TDF для противовирусной терапии при вирусологической супрессии, которая является безопасной и хорошо переносимой. FTC для противовирусной терапии у особых пациентов, инфицированных HBV. 1. FTC для лечения пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека ()/HBV. Avihingsanon et al [14] сообщили, что добавление FTC к режиму высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) для пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ может подавлять репликацию HBVDNA. Исследование было разделено на группу FTC/зидовудин (AZT)/эфавиренз (EFV) и группу FTC/TDF/EFV. Шесть пациентов были включены в первую группу и 10 пациентов - во вторую. Результаты через 48 недель лечения показали, что среднее снижение HBVDNA в группе FTC/AZT/EFV составило 3,25 log10 копий/мл, а доля пациентов с HBV DNA < 170 копий/мл составила 33%, что ниже, чем в группе FTC/TDF/EFV (5,32 log10 копий/мл, 90%, p<0,05). Engell et al[15] сообщили о пациентах с коинфекцией HBV/HIV, получавших первичную терапию FTC/TDF, включая 12 пациентов. 60% пациентов достигли вирусологического ответа к 12 месяцам и 100% к 24 месяцам. Полученные результаты свидетельствуют о том, что для подавления репликации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ к схеме ВААРТ можно добавить ФТК и ТДФ. Таким образом, FTC+TDF эффективно подавляет репликацию HBVDNA и улучшает биохимические показатели как у первичных, так и у пролеченных пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВИЧ; рекомендуется добавлять FTC+TDF к ВААРТ, если пациенты должны получать одновременную анти-ВИЧ и ВГВ терапию. Рекомендация 4: Для пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ, которым требуется одновременная анти-ВИЧ и ВГВ терапия, рекомендуется добавлять FTC+TDF к ВААРТ. и ВГВ, FTC+TDF могут быть включены в терапию ВААРТ. 2. FTC для противовирусной терапии у педиатрических пациентов с ХГВ. FTC имеет хороший профиль безопасности и одобрен для противовирусной терапии ВИЧ-инфицированных детей в возрасте 0-18 лет. 200 мг в сутки перорально для пациентов весом >33 кг, которые могут глотать капсулы; 6 мг/кг в сутки в жидком виде для пациентов в возрасте >3 месяцев, которые не могут глотать капсулы; 3 мг/кг в сутки для пациентов в возрасте <3 месяцев. ФТК может использоваться в комбинации с анти-ВГС терапией у ВИЧ/ВГС коинфицированных несовершеннолетних, находящихся на ВААРТ, но нет доказательств этого у пациентов только с ХБП, и, учитывая его эффективность и безопасность, ФТК может рассматриваться на индивидуальной основе для анти-ВГС терапии у общих пациентов с полного информированного согласия. Рекомендация 5: FTC может рассматриваться для анти-ВГВ терапии у несовершеннолетних пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ; индивидуальное применение FTC для анти-ВГВ терапии может рассматриваться у общих пациентов с ХБП при полном информированном согласии. 3. FTC используется для лечения HBV-инфицированных пациентов во время беременности. FTC является препаратом класса B для беременных, разрешенным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), и накопил большой опыт в блокировании вертикальной передачи вируса от матери к ребенку у ВИЧ-инфицированных пациентов. На сайте US Anti-Retroviral Registry по состоянию на 31 июля 2013 года сообщалось, что частота врожденных дефектов составила 2,4% у 1400 пациенток, которые использовали препарат FTC в течение первых 3 месяцев беременности, и 2,1% у 669 пациенток, которые использовали препарат FTC в течение вторых 6 месяцев беременности. Частота врожденных пороков развития была сопоставима с группой пациенток, не применявших ФТК. Нет доказательств в пользу применения FTC у пациентов с ХГБ при беременности. Учитывая опыт применения препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов и стадию беременности, некоторые пациенты с ХГБ при беременности могут быть рассмотрены для профилактического прерывания передачи вируса от матери ребенку и анти-HBV лечения у активно инфицированных пациентов, если это целесообразно. Рекомендация 6: FTC может использоваться по мере необходимости для прерывания вертикальной передачи инфекции HBV от матери к ребенку во время беременности и противовирусной терапии у пациенток с активной инфекцией HBV во время беременности при наличии полного информированного согласия. 4. FTC используется для профилактики реинфекции HBV у пациентов, перенесших трансплантацию печени. Сообщалось об исследованиях по использованию FTC/TDF для профилактики реинфекции HBV после трансплантации печени, в которых Teperman и др. сообщили о 40 пациентах с трансплантацией печени in situ, получавших FTC/TDF + иммуноглобулин против гепатита В (HBIG) в течение 24 недель, а затем случайным образом прекративших лечение с HBIG или без него в течение 72 недель. Реинфекция HBV не наблюдалась в группе HIBG и была безопасно переносима. Это позволяет предположить, что профилактика реинфекции ВГВ только с помощью FTC/TDF может рассматриваться после 24 недель лечения FTC/TDF + HBIG у пациентов с трансплантацией печени in situ, однако это исследование нуждается в дальнейшем подтверждении с использованием большего размера выборки и данных о более длительной продолжительности лечения. Таким образом, FTC/TDF может использоваться для профилактики реинфекции HBV после трансплантации у пациентов с трансплантацией печени in situ. Рекомендация 7: FTC/TDF в сочетании с HBIG может использоваться для профилактики реинфекции HBV после трансплантации печени; FTC/TDF отдельно может рассматриваться для профилактики реинфекции HBV после 24 недель лечения FTC/TDF + HBIG у некоторых пациентов с трансплантацией печени. 5. FTC используется у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Liaw и др. сообщили о промежуточных результатах клинического исследования II фазы FTC/TDF у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, связанным с HBV, показав, что частота пациентов с ДНК HBV < 400 копий/мл составила 87,8% через 1 год лечения в группе FTC/TDF. У 76% пациентов нормализовался уровень АЛТ. У пациентов улучшились показатели по шкале Чайлд-Пью и по шкале MELD. Это указывает на то, что FTC/TDF эффективен в подавлении HBVDNA и улучшении показателей по шкале Child-Pugh у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Исходя из этого, FTC/TDF можно использовать в противовирусном лечении пациентов с декомпенсированным циррозом печени, вызванным гепатитом В. Рекомендация 8: FTC/TDF можно рассматривать как один из вариантов лечения пациентов с декомпенсированным циррозом печени, страдающих гепатитом В и соответствующих показаниям к противовирусному лечению (A2). IV. Мониторинг терапии ФТК, оптимизация лечения и управление резистентностью. (i) Мониторинг терапии ФТК. 1. Мониторинг во время лечения FTC: Во время лечения FTC следует регулярно контролировать соответствующие показатели: ① Биохимические показатели: включая показатели функции печени, такие как АЛТ, которые следует проверять раз в месяц после начала лечения, в течение 3 раз подряд, а затем раз в 3 месяца по мере улучшения состояния. ② Вирусологические маркеры: ДНК HBV следует проверять каждые 3 месяца после начала лечения, а HBsAg, HBeAg и анти-HBe - каждые 3-6 месяцев. ③ Мониторинг ГЦК: АФП и УЗИ брюшной полости (при необходимости КТ или МРТ) следует проверять каждые 3-6 месяцев для раннего выявления ГЦК. ④ Во время лечения ФТК следует регулярно проверять креатинин крови, креатинкиназу и лактат крови. показатели. ⑤ Контроль лечения должен быть индивидуальным и может быть скорректирован в зависимости от состояния пациента. 2. последующее наблюдение после прекращения приема FTC: Хотя соответствующие руководства рекомендуют рассматривать возможность прекращения лечения анти-FTC для пациентов, отвечающих соответствующим показаниям, Экспертный комитет настоятельно рекомендует прекращать противовирусное лечение FTC с осторожностью, и что продленный курс лечения FTC может повысить эффективность и уменьшить количество рецидивов. Анализы на АЛТ, HBsAg, HBeAg, анти-HBe и HBVDNA следует проводить не реже одного раза в 1-2 месяца в течение 6 месяцев после прекращения лечения, а затем каждые 3-6 месяцев, при этом минимальный срок наблюдения составляет 12 месяцев. Интервал наблюдения должен быть сокращен, если во время наблюдения произошли какие-либо изменения в состоянии. (ii) Терапия ФТК, ориентированная на ответ. Существует недостаток данных об оптимальном лечении пациентов с первичным неответом и плохим ответом на FTC. Учитывая сходство между FTC и LAM по механизму действия, ингибированию вирусных эффектов и возникновению лекарственной устойчивости, для лечения, связанного с первичным неответом и плохим ответом, рекомендуется использовать LAM, который может быть направлен в Консенсус экспертов по противовирусной терапии для пациентов, получающих лечение аналогами нуклеозидов (кислот) при хроническом гепатите B. (ii) Резистентность к терапии FTC. FTC является препаратом с низким генетическим барьером резистентности, поэтому при клиническом применении следует тщательно отслеживать его резистентность. Исследования in vivo и in vitro показали, что локус резистентности FTC такой же, как и LAM, т.е. вариант rtM204V/I ± rtL180M, и частота генотипической резистентности в течение 1 года лечения FTC составляет 13%-16%, однако данные о долгосрочной резистентности отсутствуют. Перед началом терапии FTC следует полностью оценить показания пациента к лечению и собрать подробный анамнез предыдущего лечения. Противовирусная терапия обычно не рекомендуется пациентам с ХБП в фазе иммунной толерантности, за исключением особых обстоятельств, таких как необходимость в иммуносупрессивной терапии. Пациентов с ХБП, у которых впервые наблюдается повышение АЛТ, следует проанализировать на предмет возможных провоцирующих факторов и начинать противовирусную терапию с осторожностью; пациентов следует убедить регулярно принимать лекарства во время лечения FTC и регулярно наблюдать за ними, чтобы максимально улучшить соблюдение режима. Если во время наблюдения обнаруживается плохой вирусологический ответ или вирусологический прорыв, следует незамедлительно выяснить, нет ли у пациента проблем с соблюдением режима. После исключения проблем с приверженностью следует незамедлительно провести генотипическое тестирование HBV на резистентность, чтобы уточнить статус резистентности к FTC и соответствующим образом скорректировать схему лечения. Доказательств в пользу спасительной терапии при резистентности к ФТК в настоящее время недостаточно. Можно рассмотреть возможность добавления противовирусной терапии ADV или TDF, а также перехода на противовирусную терапию TDF с учетом спасительной терапии резистентности LAM. Рекомендация 9: Можно рассмотреть возможность добавления противовирусной терапии ADV или TDF для проведения терапии спасения при резистентности к ФТК, в соответствии с LAM, или рассмотреть возможность перехода на противовирусную терапию TDF. V. Безопасность ФТК. Накоплен большой объем данных о безопасности применения ФТК в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов, и имеющиеся данные свидетельствуют о его хорошей переносимости. Как и в случае с другими аналогами нуклеозидов (кислот), во время лечения FTC пациенты должны находиться под тщательным контролем уровня креатинина, лактата и креатинкиназы крови. VI. Вопросы, требующие дальнейшего рассмотрения или разъяснения в отношении FTC. Накоплены клинические данные о применении ФТК у пациентов с различными типами HBV-инфекции, и его безопасность и переносимость получили широкое признание. В частности, исследования in vivo и ex vivo подтвердили, что FTC/TDF ингибирует HBV лучше, чем монотерапия TDF, предоставляя новый вариант лечения для пациентов с высокой исходной вирусной нагрузкой и слабой ингибицией HBV другими противовирусными препаратами. Тем не менее, проблема лекарственной устойчивости FTC требует должного внимания со стороны клиницистов, и необходимо накопить данные о его эффективности и безопасности у китайских пациентов с ХГВ. Рекомендации в данном консенсусе основаны на имеющихся данных и мнениях присутствующих экспертов и будут обновляться по мере накопления доказательств.