Ламивудин — это новый препарат против вируса гепатита В, который в последние годы продается на рынке под английским названием Lamivudine. В Китае он продавался под торговым названием Heptyn. Частота сероконверсии HBeAg увеличивалась с продолжительностью лечения, при этом частота сероконверсии HBeAg составляла 16%, 17%, 23%, 28% и 35% после 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения соответственно. Частота сероконверсии HBeAg также выше у тех, кто имеет высокий уровень АЛТ до лечения. Длительное лечение может уменьшить воспаление и снизить частоту развития фиброза и цирроза печени. Рандомизированные контролируемые клинические исследования показали, что этот препарат снижает частоту печеночной декомпенсации и ГЦК (гепатоцеллюлярной карциномы). Он также улучшает функцию печени и продлевает выживаемость пациентов с декомпенсированным циррозом. Результаты зарубежных исследований показали, что при лечении хронического гепатита В у детей ламивудин обладает сходной со взрослыми эффективностью и имеет хороший профиль безопасности. У пациентов с гепатитом В, перенесших трансплантацию печени, ламивудин применялся до трансплантации; после трансплантации ламивудин в сочетании с HBIG значительно снижал реинфекцию HBV после трансплантации печени и уменьшал дозу HBIG. По химической природе ламивудин является аналогом нуклеозида, который является сырьем для синтеза ДНК и РНК, генетического материала человека (ДНК и РНК на самом деле представляют собой множество нуклеотидов, расположенных в длинную нить рука об руку). Нуклеозидные аналоги структурно имитируют строение нуклеотидов, но не обладают функцией нуклеотидов. Поэтому во время синтеза ДНК нуклеозидные аналоги могут быть включены, но они не могут синтезировать правильно функционирующую нить нуклеиновой кислоты, тем самым прекращая репликацию вируса. Ламивудин имитирует цитозин, структура которого отличается от естественной структуры цитозина человека, и он может действовать только на вирусы, но не на организм человека. В последние годы ламивудин получил широкое признание врачей и пациентов как новый нуклеозидный аналог, и в настоящее время является наиболее эффективным и представительным нуклеозидным аналогом в клиническом применении. Механизм его действия заключается в ингибировании активности вирусной ДНК-полимутазы и обратной транскриптазы, а также в конкурентном ингибировании синтеза и удлинения нитей вирусной ДНК. Ламивудин эффективен для быстрого снижения уровня ДНК HBV в сыворотке крови, но имеет высокую частоту рецидивов после прекращения приема препарата и может привести к мутации вируса при длительном применении. Ламивудин является вирусным ингибитором и не очищает организм от вируса гепатита В, поскольку он не влияет на кцДНК вируса гепатита В. Период полураспада кцДНК в организме составляет примерно 3-4 года, и если кцДНК сохраняется, то вирус не очищается, и рецидив неизбежен после прекращения приема препарата. Поэтому при применении ламивудина его эффективность не зависит полностью от самого препарата, но также тесно связана со специфическим иммунным ответом пациента на HBV и вирулентностью вируса. Иммуноглобулин против гепатита В и т.д. Дополнение: Хотя ламивудин действует быстро, он имеет высокую частоту мутаций через 1 и 2 года (уровень аутоиммунитета определяет, произойдет ли мутация). Частота мутаций вирусной резистентности увеличивается со временем (14%, 38%, 49% и 66% в течение 1, 2, 3 и 4 лет соответственно), что ограничивает его длительное применение. В некоторых случаях после развития вирусной резистентности заболевание ухудшается, и в нескольких случаях возникает печеночная недостаточность. Кроме того, у некоторых пациентов после прекращения приема препарата может наблюдаться повышение уровня ДНК HBV и АЛТ, а у некоторых пациентов может даже развиться печеночная недостаточность. Герцептин таблетки (ламивудин) Размер 100мгХ14’с, Производитель GlaxoSmithKline (СП). Название препарата】 Ламивудин 【 Класс препарата】 Противовирусный 【 Псевдоним препарата】 Гептодин 【 Молекулярный состав】 Химическое название Ламивудина — (2R-цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-1H-пиримидин-2-он. Молекулярная формула — C8H11N3O3S, молекулярная масса — 229.26. [Спецификация препарата] 100MG/таблетка. Фармакология и токсикология】Ламивудин является нуклеозидным противовирусным препаратом с сильным ингибирующим действием на вирус гепатита В (HBV) in vitro и у экспериментально инфицированных животных. Ламивудин может метаболизироваться в HBV-инфицированных и нормальных клетках с образованием трифосфата ламивудина, активной формы ламивудина, который является одновременно ингибитором и субстратом для полимеразы HBV. Ламивудин трифосфат встраивается в нить вирусной ДНК и блокирует синтез вирусной ДНК. Ламивудин трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм дезоксирибонуклеозидов, оказывает слабое ингибирующее действие на альфа- и бета ДНК-полимеразы млекопитающих и практически не влияет на содержание клеточной ДНК млекопитающих. Ламивудин не обладает значительной токсичностью в отношении структуры, содержания или функции митохондрий, ДНК. Анализ ДНК HBV в сыворотке крови у большинства пациентов с гепатитом В показал, что ламивудин быстро подавляет репликацию HBV и его ингибирующий эффект сохраняется на протяжении всего курса лечения. Он также снижает уровень сывороточных аминотрансфераз до нормы. Длительное применение может значительно улучшить некровоспалительные изменения в печени и уменьшить или остановить прогрессирование фиброза печени. Фармакокинетика】Ламивудин хорошо всасывается после перорального приема. Взрослые, принимающие 0,1 г ламивудина внутрь, достигают пиковой концентрации в крови Cmax 1,1-1,5 мкг/мл примерно через 1 час, с биодоступностью 80-85%. Одновременный прием ламивудина с пищей задерживает Tmax на 0,25-2,5 часа и снижает Cmax на 10-40%, но биодоступность остается неизменной. Результаты исследований внутривенного введения показали, что средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг, а средний системный клиренс — 0,3 л/ч/кг. Ламивудин преимущественно (>70%) выводится почками через систему транспорта органических катионов с периодом полувыведения 5-7 ч. В терапевтическом диапазоне доз фармакокинетика ламивудина линейна, а связывание с белками плазмы низкое. Исследования in vitro показали <16-36% связывания с сывороточным альбумином. Ламивудин пересекает гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Ламивудин выводится в основном почечным путем в виде прототипа препарата, причем на почечную экскрецию приходится около 70% общего клиренса и только 5-10% метаболизируется до производных оксидов транс-серы. Почечная недостаточность у пациентов может влиять на выведение ламивудина, и его применение не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Печеночная недостаточность не влияет на процесс метаболизма ламивудина. У пожилых пациентов со сниженной почечной экскрецией в связи с возрастом не происходит значительного изменения метаболизма ламивудина, только при клиренсе креатинина <30 мл/мин. Показания】Гепатит В, хронический гепатит В с репликацией вируса гепатита В. Побочные реакции】Препарат хорошо переносится пациентами. Общие побочные реакции включают симптомы, похожие на инфекцию верхних дыхательных путей, головную боль, тошноту, дискомфорт в теле, боли в животе и диарею, которые обычно слабо выражены и проходят сами по себе. В комплексном исследовании, в котором сравнивались пациенты, получавшие только ламивудин или альфа-интерферон, и пациенты, получавшие комбинацию альфа-интерферона и ламивудина, больше побочных реакций возникало у пациентов, получавших альфа-интерферон, причем примерно 2/3 всех пациентов, получавших альфа-интерферон, испытывали "гриппоподобные" побочные эффекты. Комбинация ламивудина и интерферона не улучшила частоту побочных реакций на альфа-интерферон. В заключение следует отметить, что профиль безопасности ламивудина 100 мг один раз в день был аналогичен профилю безопасности плацебо, за исключением несколько более высокой частоты повышения уровня АЛТ после лечения. Большинство пациентов с повышением АЛТ клинически протекали бессимптомно. Дозировка и применение] [Дозировка и применение] Для взрослых принимать по 0,1 г один раз в день через рот. Оптимальная доза для детей с хроническим гепатитом В составляет 3 мг/кг один раз в день, после 12 лет следует использовать взрослую дозу 100 мг один раз в день. [Продолжительность лечения]? Пациенты, выздоровевшие от болезни, должны продолжать принимать препарат в течение 3-6 месяцев. Курс лечения будет зависеть от выздоровления. Пациенты с изменением до зоны С, сероконверсия HBeAg не должна использоваться в качестве критерия оценки эффективности, курс лечения должен быть продлен соответствующим образом. Меры предосторожности】Ламивудин и другие компоненты данного препарата противопоказаны пациентам с гиперчувствительностью. Во время лечения необходимо регулярно проверять клиническое состояние и вирусологические параметры пациента. У небольшого числа пациентов после прекращения приема данного препарата возможно обострение гепатита. Поэтому, если прием препарата прекращен, необходимо тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть возможность возобновления лечения препаратом в случае обострения гепатита. Данный продукт не рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Соответствующие меры предосторожности все равно должны быть приняты, поскольку данный препарат не предотвращает заражение других пациентов вирусом гепатита В при половом контакте или передаче через кровь во время лечения. Информация об эффективности и безопасности данного препарата для пациентов младше 16 лет отсутствует. Влияние на беременность и грудное вскармливание Данный препарат не следует применять во время беременности, за исключением исключительных случаев, когда применение данного препарата, по мнению врача, полезно для беременной женщины, и не следует применять его в первом триместре беременности. Нет необходимости прекращать грудное вскармливание, пока кормящие женщины принимают этот препарат. Если только потенциальный риск ламивудина для младенца не перевешивает пользу для матери. Нет информации, позволяющей предположить, что передача вируса гепатита В от матери может быть подавлена при приеме препарата беременными женщинами. Рутинная иммунизация новорожденных против гепатита В все же должна проводиться. [Отбор пациентов] 1. Подходящие для лечения хронического гепатита В; с диагнозом хронического гепатита В в соответствии с Национальной программой по борьбе с вирусными гепатитами, любого пола, в возрасте от 16 лет и старше, отвечающие следующим критериям. ? HBeAg положительный, HBV DNA положительный (HBV DNA положительный относится к методу спекл-гибридизации, а не к ПЦР положительному. В тех случаях, когда анализ на ДНК HBV недоступен, положительный HBeAg может преобладать). ? HBeAg-отрицательные, анти-HBe положительные, HBV DNA-положительные пациенты также подходят для лечения, учитывая наличие вариантов региона pre-C. ? АЛТ выше нормы и билирубин ниже 50 мкмоль/л (3,0 мг/дл). 2. не подходит для лечения? Аутоиммунное заболевание печени. ? Наследственное заболевание печени: например, гепатомегалия, болезнь Вильсона, гемохроматоз, дефицит альфа-антитрипсина и т.д. ? Подавление костного мозга: гемоглобин <10 г/л, лейкоциты <4х109/л, тромбоциты <80х109/л (На сегодняшний день в клинических исследованиях не обнаружено подавляющего костный мозг эффекта ламивудина. Побочные эффекты ламивудина Побочные эффекты пронуклеозидных аналогов первого поколения более токсичны, например, ганцикловир слабо или умеренно токсичен для костного мозга и почек. Второе поколение нуклеозидных аналогов, с другой стороны, относительно менее токсично. Преходящее повышение амилазы и липазы было зарегистрировано у 10% пациентов, принимающих ламивудин; мутации в полимеразе вирусной ДНК HBV (обычно называемые мутациями YMDD) могут возникать после длительного применения, как правило, у пациентов, получающих лечение более 6 месяцев. Однако исследования также пришли к выводу, что дальнейшее применение ламивудина в этой ситуации все еще клинически эффективно. Ламивудин хорошо переносился во всех исследуемых группах пациентов. В клинических исследованиях II и III фазы не было отмечено увеличения частоты побочных реакций, связанных с увеличением общей дозы и продлением курса лечения. Прекращение лечения ламивудином из-за побочных реакций в клинических исследованиях было редким явлением. Ламивудин - это новый нуклеозидный противовирусный препарат, который широко используется во всем мире для противовирусного лечения пациентов с вирусом гепатита В (HB V) и вирусом СПИДа (ВИЧ) с момента его появления в 1991 году. Ранние клинические исследования безопасности позволили сделать вывод, что ламивудин безопасен и нетоксичен, не имеет "триптогенных" эффектов (тератогенных, канцерогенных и мутагенных), а побочные эффекты представлены лишь легкой головной болью, преходящей сонливостью, тошнотой, усталостью и дискомфортом в области печени, причем частота их возникновения невелика. Однако с ростом распространенности клинического применения частота и частота побочных реакций увеличивается с каждым годом. Были выявлены следующие побочные реакции: Аллергические реакции: Ламивудин может вызывать более серьезные аллергические реакции, особенно у лиц, впервые получающих лечение. В одном из зарубежных случаев 49-летний мужчина с инфекцией HI V впервые принял 150 мг ламивудина. Через полчаса он внезапно почувствовал зуд кожи, затем крапивницу, чувство сдавленности и непроходимости в горле, дисфагию и одышку, онемение и неподвижность языка, невнятную речь. Через десять минут появились одышка, полные легочные хрипы, головокружение, озноб в конечностях и артериальное давление 70/40 мм рт. ст. Пациент был госпитализирован в отделение интенсивной терапии и в течение нескольких часов реанимировался с помощью противоанафилактических средств, после чего был доставлен в безопасное место. В прошлом пациентка принимала противовирусные препараты, такие как зидовудин и ацикловир, но не сталкивалась с подобной реакцией. Эта тяжелая аллергическая реакция часто встречается у атопиков, возникает внезапно при первом приеме препарата, не имеет ауры перед началом действия и может проявиться тяжелым ангионевротическим отеком гортани, который может привести к летальному исходу, если вовремя не приступить к реанимации. Рецидив и печеночная недостаточность после прекращения приема препарата: Поскольку этот препарат только ингибирует активность ДНК-полимеразы чувствительных вирусов, замедляет скорость репликации и снижает уровень вируса в сыворотке крови, но не может безопасно вывести вирус из организма, поэтому после прекращения приема препарата после короткого курса лечения (<6 месяцев) может возникнуть рецидив, не только нарушается функция печени, но и индекс вирусной репликации меняется с отрицательного на положительный, а иногда уровень вируса даже намного выше, чем до лечения. У некоторых людей иммунитет не вырабатывается даже после 1-1,5 лет приема препарата. Клиническим проявлением является рецидив гепатита после прекращения приема препарата. Некоторые люди, которые изначально были носителями вируса гепатита В (ВГВ) и имели нормальную функцию печени, внезапно прекращают прием препарата и тем самым вызывают печеночную недостаточность. Был случай с 29-летним пациентом с хроническим гепатитом В. Он принимал 100 мг ламивудина ежедневно без каких-либо других побочных эффектов, и после двух недель применения препарата его HBV-ДНК стала отрицательной, а антиген гепатита В e (HBeA g) снизился до очень низкого уровня. Функция печени пришла в норму к 16-й неделе, и пациент был рад прекратить прием препарата без разрешения. Однако всего через 4 недели функция печени восстановилась, начались тошнота, отвращение к маслу, желтая моча, повышение сывороточных аминотрансфераз, которое через 4 месяца превысило норму в 100 раз, желтуха, снижение факторов свертывания крови на 50% и положительный маркер вируса, который удалось восстановить только после многократных реанимационных мероприятий. Согласно недавнему отчету из Японии, из 194 пациентов, принимавших ламивудин, в 6 случаях гепатит В ухудшился после внезапного прекращения приема препарата, а один из них умер от печеночной недостаточности через 3 месяца. Кроме того, мутация и резистентность HBV, возникающие во время приема ламивудина, также могут ухудшить клинические симптомы, а у отдельных пациентов может развиться асцит. Грибок ногтей: В последние годы в Великобритании было зарегистрировано 12 случаев грибка ногтей у пациентов с ВИЧ после приема препаратов, 11 из которых были мужчины, в основном после 3 месяцев лечения. После местного лечения противогрибковыми препаратами имидазола 5 случаев были излечены через 1 месяц, в то время как в остальных 7 случаях наблюдались рецидивы и грибок сохранялся. Нарушения жирового обмена: За рубежом сообщалось, что комбинация ламивудина и ингибиторов протеазы при лечении ВИЧ-инфекции может вызвать нарушения жирового обмена. У 4 пациентов, получавших индинавир или зидовудин, в период от 3 недель до 16 месяцев после лечения развились тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, причем в 3 случаях - острый инфаркт миокарда, а в 1 случае - транзиторная рецидивирующая ишемия миокарда. Было обнаружено повышение уровня триглицеридов и холестерина в крови. В небольшом числе случаев может также возникнуть аномальное распределение жира. 38-летний мужчина со СПИДом, который в течение 6 месяцев принимал ставудин, набрал 3 кг, а через 9 месяцев у него появились аномальные уплотнения и скопления жира на шее и спине в виде спины буйвола. Вызывает кровотечения при гемофилии: В недавнем зарубежном отчете в двух случаях у больных гемофилией, принимавших ламивудин в сочетании с индинавиром и зидовудином против ВИЧ, через 6 месяцев развились частые спонтанные кровотечения из суставов и пищеварительного тракта, которые вернулись к норме только через две недели после прекращения приема препарата. Влияние на новорожденного: В США было обнаружено, что у 30-летней ВИЧ-инфицированной пациентки, которая во время беременности продолжала принимать ламивудин и зальцитабин, ребенок родился с тяжелой анемией и развившейся сердечной недостаточностью. В группе из 194 пациентов во Франции, применявших ламивудин плюс зидовудин для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку, также было два младенца, у которых развилась редкая форма повреждения генов митохондриальной ДНК, и они умерли в течение 1 года после рождения. Выше приведена последняя информация о побочных реакциях на ламивудин, о которых сообщалось в литературе в стране и за рубежом в последние годы. Некоторые из них встречаются относительно редко, но при их возникновении последствия часто бывают серьезными, поэтому следует проявлять клиническую бдительность. Важно правильно выбирать и отбирать препарат, полностью изучить показания к его применению и не злоупотреблять им вслепую.