Многие люди, принимающие оральные противовирусные препараты, обеспокоены проблемой лекарственной устойчивости. Что же такое лекарственная устойчивость? Почему возникает устойчивость? Вирус гепатита В (ВГВ) — это гепатофильный ДНК-вирус с геномом длиной 3,2 кб и частично двухцепочечной циркулярной структурой ДНК. Область P кодирует полимеразу/обратную транскриптазу, которая является местом действия нуклеозидов и нуклеотидных аналогов (NUCs), широко используемых противовирусных препаратов, и все мутации устойчивости HBV к лекарствам, вызванные NUCs, расположены в области P генома HBV. ВГВ обладает высокой эффективностью репликации, производя 1012-13 вирусных частиц в день, что в 10 раз больше, чем ВГС, и в 100 раз больше, чем ВИЧ. Поскольку HBV реплицируется путем обратной транскрипции промежуточных продуктов прегеномной РНК в отрицательно заряженную ДНК, процесс обратной транскрипции осуществляется с помощью собственной ДНК-полимеразы вируса — фермента, который не обладает корректорской активностью и склонен к ошибкам сопряжения оснований. Одно несоответствие происходит на каждые 105 нуклеозидов в цикле репликации, таким образом, каждый день происходит 1010-11 несоответствий, а поскольку геном HBV составляет всего около 3,2 кб, любая форма изменения оснований может происходить на каждом участке каждый день. Квазивиды вируса представляют собой динамические популяции высокородственных, но не идентичных мутантных штаммов и рекомбинантных геномов, на которые влияют генетические мутации, конкуренция и отбор. HBV реплицируется на высоком уровне и склонен к ошибкам сопряжения оснований из-за отсутствия корректорской активности ДНК-полимеразы во время репликации HBV, поэтому мутации могут возникать довольно быстро. Кластер ассоциированных мутантных штаммов вирусов, которые образуются у инфицированных ВГВ людей, с преобладанием одного доминирующего штамма, обычно называют квазивидом ВГВ. Растущее число мутаций резистентности, вызванных HBV (особенно мутаций множественной лекарственной устойчивости и мутаций перекрестной резистентности), запускаемых NUCs Постоянная репликация HBV и некроз печени в ответ на воспаление являются определяющими факторами прогрессирования заболевания. Однако при широком распространении и нерегулярном применении НУК (включая последовательность применения одного препарата, частую смену или добавление препаратов в течение короткого периода времени, а также необоснованное добавление или смену препаратов после развития лекарственной устойчивости) невозможно полностью избежать развития мутаций резистентности ВГВ, и их количество постоянно растет, что стало важным фактором, ограничивающим лечение заболеваний печени, связанных с ВГВ. Развитие лекарственно-устойчивых мутаций HBV невозможно полностью избежать, и оно находится на подъеме, и стало важным фактором, ограничивающим лечение заболеваний печени, связанных с HBV. НУК являются наиболее широко используемыми в клинической практике препаратами против ВГВ и делятся на три основные группы: 1) нуклеозидные аналоги L-типа, включая ламивудин (LAM), телбивудин (LdT), эмтрицитабин и клавулановую кислоту; 2) ациклические фосфаты, включая адефовир (ADV) и тенофовир (TDF); 3) циклопентановые (алкеновые) препараты D-типа, включая дезоксигуанозин. аналог энтекавира (ETV). В настоящее время Американская академия болезней печени (AASLD), Европейская академия болезней печени (EASL) и Азиатско-Тихоокеанское общество болезней печени (APASL) приняли сильнодействующие препараты ETV и TDF с низкой резистентностью в качестве противовирусных средств первой линии. В Китае, однако, из-за географических различий и неравномерного экономического развития, LAM и ADV по-прежнему широко используются в качестве начальной терапии, особенно ADV отечественного производства; когда LAM или ADV показывают плохой ответ или клиническую резистентность, снова применяется простое последовательное дозирование. В то же время, плохая приверженность пациентов является одной из основных причин последующего увеличения частоты резистентности НУК. Таким образом, увеличение числа рефрактерных лекарственно-устойчивых штаммов, штаммов с множественной лекарственной устойчивостью и штаммов с перекрестной устойчивостью, вызванных НУК, стало серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения, ограничивающей контроль заболеваний, связанных с хронической инфекцией HBV.