В последние годы диагностика, лечение и исследования гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) быстро прогрессируют. Для продвижения стандартизированной диагностики и лечения GIST и создания модели междисциплинарного клинического сотрудничества, включающей патологию, радиологию, хирургию и медицинскую онкологию, необходимо разработать консенсус экспертов или руководство по клинической практике в качестве важного справочного материала.
В этом отношении активную роль сыграл предыдущий Китайский консенсус экспертов по диагностике и лечению GIST (версия 2009 года). В настоящее время эта работа опубликована.
Часть I. Принципы патологической диагностики
1. определение GIST
GIST — наиболее распространенная мезенхимально-производная опухоль желудочно-кишечного тракта, обусловленная мутировавшими генами c-kit или рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA); гистологически она в основном состоит из веретенообразных клеток, эпителиоидных клеток, равномерных или плеоморфных клеток, расположенных пучками или диффузными изображениями, и обычно положительна по экспрессии CD117 и/или DOG-1 с помощью иммуногистохимии.
2. Требования к образцам
Послеоперационные образцы должны быть оперативно зафиксированы. Образцы должны быть отправлены в отделение патологии в течение 30 минут после вскрытия и зафиксированы путем полного погружения в достаточное количество нейтрального 10% раствора формалина (по крайней мере, в 3 раза больше объема образца). Для опухолей длиной ≥2 см их следует разрезать с интервалом в 1 см для достижения адекватной фиксации. Время фиксации должно составлять 12-48 часов, чтобы обеспечить возможность и точность последующей иммуногистохимии и молекулярно-биологических исследований. Если возможно, свежие ткани должны быть надлежащим образом заморожены для будущих молекулярно-генетических исследований.
3. Патологический диагноз GIST основывается на следующем
(1) Основная диагностика
Гистологически GIST можно разделить на три основные категории на основе морфологии клеток: веретеноклеточный тип (70%), эпителиоидный тип клеток (20%) и смешанный веретеноклеточный/эпителиоидный тип клеток (10%). Иммуногистохимия показала положительный результат приблизительно в 95% для CD117, 98% для DOG-1, 70% для CD34, 40% для α-SMA, 5% для белка S-100 и 2% для Desmin. Диагностические идеи и критерии.
① В случаях с гистологической картиной, соответствующей GIST, и положительным CD117, можно поставить диагноз GIST;
(ii) Диагноз GIST может быть поставлен в отношении опухолей с гистологической картиной, соответствующей GIST, но отрицательных по CD117 и положительных по DOG-1;
(3) Опухоли с гистологической картиной, соответствующей GIST, но отрицательные по CD117 и DOG-1, должны быть направлены в специализированную молекулярно-биологическую лабораторию для тестирования на мутации в гене c-kit или PDGFRA для уточнения диагноза GIST. При наличии мутаций в этом гене может быть поставлен диагноз GIST;
(iv) В случаях с гистологической картиной, соответствующей GIST, но отрицательной по CD117 и DOG-1 и без мутаций в генах c-kit или PDGFRA, возможный диагноз GIST может быть поставлен, если можно исключить другие опухоли, такие как опухоли гладких мышц и нейрогенные опухоли. См. Рисунок 91-1.
(2) Генетическое тестирование
Генетическое тестирование должно проводиться в квалифицированной лаборатории. Для обеспечения точности и согласованности результатов тестирования рекомендуется проводить амплификацию полимеразной цепной реакции (ПЦР) с прямым секвенированием.
Анализ генных мутаций важен для диагностики сложных случаев, прогнозирования эффективности молекулярно-направленной терапии и руководства клиническим лечением. Экспертный комитет рекомендует проводить генетический анализ при наличии
(i) Все первоначально диагностированные рецидивирующие и метастатические GIST, для которых предлагается молекулярно-таргетная терапия;
(ii) Адъювантная терапия иматинибом показана в случаях с умеренным и высоким риском рецидива после первичной резектабельной операции по удалению GIST;
(iii) анализ мутации c-kit или PDGFRA должен проводиться в сложных случаях для уточнения диагноза GIST;
(iv) Различают NF1 GIST, полную или неполную триаду Карни, семейный GIST и педиатрический GIST.
По крайней мере, экзоны 11, 9, 13 и 17 гена c-kit и экзоны 12 и 18 гена PDGFRA должны быть проверены на наличие мутаций. Поскольку большинство GIST (65-85%) имеют мутации в экзонах 11 или 9 гена c-kit, эти два экзона могут быть приоритетными в дифференциальной диагностике для пациентов с ограниченной финансовой доступностью; однако для пациентов с вторичной лекарственной устойчивостью целесообразно дополнительное тестирование экзонов 13, 14, 17 и 18 гена c-kit.
(3) Оценка риска для первичной полностью резецированной GIST
Оценка риска для ограниченной GIST должна включать местоположение первичной опухоли, размер опухоли, характер ядерного расщепления и наличие разрыва. Использовалась версия классификации рисков Национального института здоровья (NIH) 2002 года, включающая размер опухоли и количество ядерных делений на 50 мощных видов (данные в таблице 1 основаны на объективе микроскопа 0,65; акцент должен быть сделан на подсчете 50 мощных видов, где ядерные деления более многочисленны). Несколько ретроспективных исследований подтвердили, что оба эти показателя связаны с более плохим прогнозом для GIST, происходящих из желудка, чем для GIST, происходящих из желудка) и разрыв опухоли как основные показатели прогноза. Подробности см. в таблице 91-1.
Некоторые эксперты считают, что в клинической практике опора только на вышеперечисленные факторы для оценки классификации риска GIST может быть недостаточной, и что другие патологические особенности опухоли, такие как значительная гетерогенность опухолевых клеток, глубина инвазии опухоли, степень инвазии окружающих органов (обратите внимание, что инвазия окружающих органов — это не ограниченная GIST, а прогрессирующая GIST), инфильтрация сосудов и нервов и образование опухолевого тромба, имеют важное значение для классификации. Оценка, стадирование и градация биологического поведения GIST также имеет большое значение.
Полностью резецированный ограниченный GIST можно разделить на доброкачественный, потенциально злокачественный и злокачественный на основе морфологических признаков. Минимальными критериями для постановки диагноза злокачественной GIST является наличие одного из следующих морфологических признаков: значительная гетерогенность опухолевых клеток, некроз опухоли, миксоидная инфильтрация, древний монетовидный рост вокруг кровеносных сосудов, ядерная шизофрения ≥ 10/50 HPF, инфильтрация слизистой, нейрональная инфильтрация, жировая инфильтрация, сосудистая инфильтрация и метастазы в лимфатические узлы; чем больше этих признаков присутствует, тем более злокачественной является опухоль. Если вышеперечисленные морфологические признаки отсутствуют, но опухоль большая, с обилием клеток и небольшим количеством ядерных делений, ее можно рассматривать как потенциально злокачественную GIST.
Связь между этой морфологической картиной и биологическим поведением может помочь направлять адъювантную терапию и оценивать прогноз, но для полного подтверждения этого и сочетания с клинической ситуацией необходимы дальнейшие научно обоснованные данные.
4. стандартизация отчетов о патологии GIST
Патологическое заключение должно быть стандартизированным и тщательным и должно точно описывать первичное место, размер опухоли, ядерную шизофрению и разрыв опухоли, а также регистрировать другие показатели, свидетельствующие о злокачественности, включая такую важную информацию, как состояние края, оценка риска, иммуногистохимические тесты и другие контрольные патологические показатели, имеющие отношение к прогнозу (за исключением образцов для пункции). Хирурги должны позаботиться о том, чтобы описать и предоставить показатели, влияющие на прогноз, во время операции.
Часть II Принципы хирургического лечения
1. Принципы биопсии
Операция может быть проведена непосредственно, если она оценивается как полноценная и не оказывает серьезного влияния на функцию соответствующего органа. В последних рекомендациях NCCN четко указано, что биопсия необходима при проведении неоадъювантного лечения. Следует отметить, что неправильная биопсия может вызвать распад опухоли, кровотечение и увеличить риск распространения опухоли; особенно осторожными следует быть при взятии биопсии в более глубоких местах, например, в двенадцатиперстной кишке.
(1) Предхирургическая биопсия
(1) Для большинства GIST, которые могут быть полностью резецированы, рутинная биопсия или пункция перед операцией не рекомендуется.
(ii) Для тех, кому требуется комбинированная резекция нескольких органов или чья функция может быть нарушена после операции, может быть рассмотрена возможность проведения предоперационной биопсии для уточнения патологического диагноза и принятия решения о необходимости прямой операции или предоперационного медикаментозного лечения;
(iii) Биопсия должна проводиться при поражениях, которые не могут быть резецированы или при которых, по оценкам, будет трудно получить резекцию R0 и при которых предлагается предоперационная лекарственная терапия;
④ чрескожная пункция для пациентов, у которых опухоль распространилась или рецидивировала
⑤ Для первичной и подозреваемой GIST, если характер поражения необходимо уточнить до операции (например, для исключения лимфомы), предпочтительна ультразвуковая эндоскопически управляемая аспирационная биопсия; ультразвуковая эндоскопически управляемая аспирационная биопсия имеет низкую вероятность вызвать внутриполостную имплантацию;
(vi) Для образований прямой кишки и таза, если требуется предоперационная биопсия, рекомендуется трансректальная аспирационная биопсия передней стенки;
(vii) Биопсия должна проводиться опытным хирургом.
(2) Тонкоигольная биопсия
Тонкоигольная аспирация с ультразвуковым наведением (EUS-FNA) может быть выполнена с 91% совпадением с иммуногистохимическим окрашиванием хирургических образцов, при этом диагностическая точность составляет 91%. Пациентам с признаками высокого риска при ЭУС не следует проводить биопсию путем пункции, а поражение следует удалить хирургическим путем.
(3) Эндоскопическая биопсия
Эндоскопически направленная биопсия часто затрудняет постановку окончательного патологического диагноза, поскольку опухолевую ткань можно получить только тогда, когда GIST вовлекает слизистую оболочку; иногда она может привести к сильному кровотечению из опухоли и должна проводиться с осторожностью.
(4) Интраоперационная замороженная биопсия
Интраоперационная замораживающая биопсия не рекомендуется в рутинном порядке. Если нет подозрения на метастазы в периферических лимфатических узлах или во время операции нельзя исключить другие злокачественные опухоли.
2. Показания к хирургическому лечению GIST
① При ограниченной GIST с максимальным диаметром опухоли >2 см хирургическая резекция в принципе выполнима; при нерезектабельной ограниченной GIST или при наличии высокого риска резекции или серьезного влияния на функцию органа рекомендуется предоперационная лекарственная терапия до операции.
② При подозрении на ограниченную GIST с максимальным диаметром опухоли ≤2 см в симптоматических случаях следует проводить хирургическое вмешательство. Асимптоматическая GIST, расположенная в желудке, после диагностики должна быть классифицирована в соответствии с ее презентацией для ультразвукового эндоскопического риска (неблагоприятными факторами являются неровные границы, изъязвление, сильная эхогенность и неоднородность). При сочетании с неблагоприятными факторами следует рассмотреть вопрос о резекции; при отсутствии неблагоприятных факторов можно периодически проводить ультразвуковую эндоскопию. GIST, расположенные в прямой кишке, предпочтительнее подвергать ранней хирургической резекции из-за более высокой степени злокачественности и соответствующих трудностей с сохранением анальной функции после увеличения опухоли в размерах.
(iii) Рецидивирующий или метастатический GIST лечится по-разному в следующих ситуациях: при отсутствии молекулярно-направленной лекарственной терапии, но при оценке полной резектабельности и низком хирургическом риске, может быть рекомендована лекарственная терапия или может быть рассмотрена возможность хирургического вмешательства для удаления всего поражения. Рецидивирующая или метастатическая GIST, которая эффективно лечится молекулярно-направленными агентами, и если опухоль остается стабильной, а все рецидивирующие метастатические поражения оцениваются как резектабельные, рекомендуется хирургическая резекция всех поражений.
При местно-прогрессирующей рецидивирующей метастатической GIST хирургическая резекция может быть рассмотрена у тщательно отобранных пациентов с хорошим соматическим состоянием, учитывая, что общий контроль является более удовлетворительным после молекулярно-направленной лекарственной терапии и часто прогрессирует только один или несколько очагов поражения. Интраоперационно удаляются прогрессирующие поражения и как можно больше метастазов для более удовлетворительного завершения процедуры уменьшения опухоли. Рецидивирующая метастатическая GIST, которая интенсивно прогрессировала при молекулярно-таргетной лекарственной терапии, в принципе не рассматривается для хирургического лечения. Паллиативная операция по уменьшению опухоли ограничивается случаями, когда пациент может переносить операцию и когда ожидается, что операция улучшит качество жизни пациента.
④ Показания к экстренной операции: Экстренная операция требуется в случаях, когда GIST вызывает полную кишечную непроходимость, перфорацию желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, когда консервативное лечение не помогло, а также брюшное кровотечение вследствие спонтанного разрыва опухоли.
3. Принципы хирургического лечения GIST
(1) Принципы хирургии
(1) Целью хирургического вмешательства является достижение резекции R0, насколько это возможно. Если первоначальная операция была проведена только для резекции R1, вторая операция может быть рассмотрена, если ожидается, что сложность повторной операции будет низкой и риск можно контролировать, не вызывая повреждения основных органов. Метастазы в лимфатические узлы при GIST встречаются редко, и рутинная демулька обычно не требуется, если нет явных доказательств метастазирования в лимфатические узлы.
(ii) Разрыв опухоли и кровотечение: одной из причин является спонтанное кровотечение, которое возникает реже, другой причиной является неправильное прикосновение к опухоли во время операции, которое вызывает разрыв и кровотечение; поэтому интраоперационное исследование должно быть осторожным и щадящим.
(3) Положительный послеоперационный край разреза: В настоящее время отечественные и зарубежные ученые склоняются к использованию молекулярно-направленной лекарственной терапии.
(2) Лапароскопическая хирургия
Лапароскопическая операция может легко вызвать разрыв опухоли и привести к имплантации в брюшную полость, поэтому она не рекомендуется для рутинного применения. Если опухоль менее 5 см в диаметре, в опытном центре можно рассмотреть возможность лапароскопической резекции. Интраоперационно рекомендуется использовать «мешок для извлечения», с особой осторожностью, чтобы избежать разрыва и распространения опухоли. При опухолях >5 см лапароскопическая хирургия не рекомендуется в принципе, за исключением клинических исследований.
(3) Операция по удалению GIST желудка
Как правило, достаточно частичной резекции, клиновидной резекции, субтотальной гастрэктомии или тотальной гастрэктомии с краем 1-2 см и резекции R0. Проксимальная гастрэктомия показана при GISTs, которые могут вызвать стеноз кардии после резекции и ушивания. Тотальная гастрэктомия может быть показана в случаях мультифокальной, большой GIST или сопутствующего рака желудка, в противном случае тотальной гастрэктомии следует по возможности избегать. В случаях унифокальных поражений, когда, по оценкам, требуется тотальная гастрэктомия, может быть показано предоперационное фармакологическое лечение; комбинированная резекция органов должна быть направлена на достижение резекции R0 с учетом функции органа и безопасности. Иссечение лимфатических узлов обычно не рекомендуется при GIST желудка, поскольку метастазы в лимфатические узлы встречаются редко.
(4) Операция по удалению GIST в тонкой кишке
Для GIST в тонкой кишке диаметром 2-3 см краевое расстояние может быть уменьшено, если оболочка цела и нет кровотечения или некроза. В 10%-15% случаев возможно метастазирование в лимфатические узлы, поэтому объем иссечения лимфатических узлов должен контролироваться соответствующим образом. При GIST тонкой кишки могут присутствовать метастазы в лимфатических узлах, поэтому целесообразно удалить близлежащие лимфатические узлы.
(5) Операция при GIST двенадцатиперстной и прямой кишки
Решение о хирургическом вмешательстве должно приниматься в зависимости от размера и расположения первичной опухоли, степени спайки опухоли с окружающими органами и наличия разрыва опухоли. При дуоденальной GIST возможны панкреатикодуоденэктомия, локальное иссечение и восстановление кишечной стенки, резекция 3-4 сегментов двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тощей кишки, большая гастрэктомия и т.д. Для GIST прямой кишки хирургические процедуры обычно классифицируются как местная резекция, передняя резекция прямой кишки и комбинированная ректовагинальная промежностная радикальная операция. В последние годы, в связи с использованием молекулярно направленных препаратов, абдоминоперинеальная радикальная операция сокращается, и рекомендуемыми показаниями являются.
(1) Опухоль, которая не уменьшилась после медикаментозного лечения;
(2) Огромная опухоль, расположенная на расстоянии менее 5 см от ануса и не отделяемая от стенки прямой кишки;
(3) Рецидивирующие случаи, которые не показывают значительного улучшения после лечения препаратами первой и второй линии и влияют на функцию дефекации.
(6) Внежелудочная хирургия GIST
Хирургия по-прежнему является предпочтительным методом лечения. Тщательность хирургического лечения тесно связана с прогнозом заболевания, и рекомендуется полная резекция всего поражения. У некоторых пациентов опухоль может иметь обширную адгезию или распространяться на окружающие ткани, поэтому иногда для постановки окончательного диагноза или для уменьшения опухоли и облегчения симптомов может быть использована биопсия или паллиативная операция.
(7) Принципы эндоскопического лечения GIST
Поскольку GIST берет начало из подслизистого слоя и растет различными путями, эндоскопическая резекция может быть затруднена и не рекомендуется в рутинном порядке из-за большого количества осложнений.
Часть III Принципы молекулярно-направленной лекарственной терапии
1. предоперационное лечение GIST
(1) Значение предоперационного лечения
В настоящее время большинство клинических исследований предоперационного лечения GIST представляют собой небольшие ретроспективные исследования или отчеты о случаях. В руководстве по клинической практике саркомы мягких тканей NCCN 2-го издания 2010 года экспертная группа предложила переименовать «неоадъювантную терапию» в «предоперационную терапию». После обсуждения данный экспертный консенсус решил принять последний термин.
Основное значение предоперационного лечения заключается в уменьшении размеров опухоли и снижении клинической стадии; уменьшении объема операции, избежании ненужной комбинированной резекции органов, снижении риска операции и повышении шансов на радикальную резекцию; защите структуры и функции важных органов при опухолях в особых местах; снижении возможности лекарственного распространения для пациентов с большими опухолями и повышенным риском интраоперационного разрыва и кровотечения.
(2) Показания к предоперационному лечению
(1) Предоперационная оценка сложности достижения резекции R0;
(ii) Опухоль огромного размера (>10 см), склонная к интраоперационному кровотечению и разрыву, что может привести к медикаментозному распространению;
③ Опухоли в особых местах (например, желудочно-пищеводный переход, двенадцатиперстная кишка, низ прямой кишки и т.д.), где хирургическое вмешательство может повредить функции важных органов;
(iv) Опухоли, которые могут быть резецированы, но оцениваются как опухоли с высоким хирургическим риском, с высоким уровнем послеоперационных рецидивов и смертности;
(5) По оценкам, требуется комбинированная мультиорганная резекция.
(3) Продолжительность предоперационного лечения, доза лечения и время проведения операции
Эффективность лечения должна периодически (каждые 3 месяца) оцениваться во время медикаментозной терапии с использованием критериев Choi или критериев RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumors). Комитет экспертов не пришел к единому мнению относительно сроков предоперационного лечения. Обычно считается целесообразным проводить предоперационное лечение иматинибом в течение примерно 6 месяцев. Чрезмерное продление предоперационного лечения может привести к вторичной лекарственной устойчивости. Для пациентов с прогрессированием опухоли следует провести комплексную оценку заболевания, и для тех, кто еще операбелен (с возможностью полной резекции поражения), следует оперативно прекратить прием препарата и провести раннее хирургическое вмешательство; для тех, кто не операбелен, можно использовать терапию второй линии для пациентов с рецидивом/метастазами.
(4) Отмена лекарств перед операцией и продолжительность послеоперационного лечения
Рекомендуется прекратить прием лекарств примерно на 1 неделю до операции, и рассмотреть вопрос об операции, когда основное состояние пациента будет удовлетворительным. В принципе, послеоперационная лекарственная терапия должна назначаться сразу после того, как у пациента восстановится функция желудочно-кишечного тракта и он сможет переносить лекарственную терапию. Для пациентов с резекцией R0 продолжительность послеоперационного медикаментозного лечения может быть отнесена к критериям адъювантной терапии; для пациентов с паллиативной резекцией или метастазами или рецидивом (независимо от того, достигнута резекция R0 или нет) послеоперационное лечение аналогично лечению пациентов с рецидивирующей/метастатической неоперированной GIST.
2. адъювантная терапия после хирургического лечения GIST
(1) Показания к адъювантной терапии
В настоящее время адъювантная терапия рекомендуется пациентам с умеренным и высоким риском рецидива. Исследование Американского хирургического общества (ASOCOG) Z9001 продемонстрировало, что адъювантное лечение иматинибом в течение 1 года после полной резекции GIST с факторами риска рецидива значительно улучшило безрецидивную выживаемость пациентов.
Преимущество адъювантной терапии иматинибом у пациентов с GIST промежуточного и высокого риска также было подтверждено двумя исследованиями в Китае, а анализ подгрупп ASOCOG Z9001 показывает, что преимущество адъювантной терапии зависит от типа мутации, причем пациенты с мутацией экзона 11 c-kit и PDGFRA не-D842V выигрывают от адъювантной терапии. GIST-мутации выигрывают от адъювантной терапии; в то время как PDGFRA
Этот вывод был повторен в исследовании SSGXVIII/AIO.
(2) Доза и продолжительность адъювантной терапии
На основании результатов исследований ASOCOG Z9001 и SSGXVIII/AIO в настоящее время рекомендуемая доза адъювантного иматиниба составляет 400 мг/день, а продолжительность лечения — не менее 1 года адъювантного иматиниба для пациентов с промежуточным риском и 3 лет для пациентов с высоким риском. Исследование SSGXVIII/AIO[33] показало, что адъювантное лечение иматинибом в течение 3 лет по сравнению с 1 годом после операции у пациентов с GIST высокого риска дополнительно улучшило безрецидивную выживаемость и общую выживаемость. Китайское исследование предполагает, что адъювантное лечение иматинибом в течение 3 лет у пациентов с GIST промежуточного и высокого риска может улучшить выживаемость без рецидивов и общую выживаемость в течение 3 лет по сравнению с пациентами, перенесшими только операцию.
3. лечение метастатической рецидивирующей/нерезектабельной GIST
(1) Лечение иматинибом в первой линии
Иматиниб является препаратом первой линии для лечения метастатической рецидивирующей/нерезектабельной GIST, рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг/день. Результаты исследования B2222 показали, что иматиниб был высокоэффективен в лечении метастатической/рецидивирующей GIST и значительно улучшил медиану общей выживаемости пациентов. В исследовании EORTC62005 первоначальное лечение пациентов с мутациями экзона 9 иматинибом 800 мг/сут привело к увеличению выживаемости без прогрессирования по сравнению с 400 мг/сут; высокая доза иматиниба рекомендуется для первоначального лечения, а с учетом того, что большинство пациентов не переносят иматиниб 800 мг/сут в китайской клинической практике, иматиниб 600 мг/сут может быть назначен в качестве первоначального лечения китайских пациентов с GIST с мутациями экзона 9 c-kit.
При метастатической рецидивирующей/нерезектабельной GIST, если лечение иматинибом эффективно, его следует продолжать до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Результаты клинического исследования BFR14, проведенного Французской коллаборацией по саркоме, свидетельствуют о том, что прекращение лечения иматинибом приведет к рецидиву заболевания и быстрому прогрессированию опухоли. Общие побочные реакции на иматиниб включают отеки, желудочно-кишечные реакции, лейкопению, анемию, сыпь, мышечные судороги и диарею; большинство этих реакций являются легкими или умеренными, возникают в течение первых 8 недель лечения, являются преходящими и самоограничивающимися, улучшаются при симптоматической поддержке.
(2) Варианты лечения после отказа от стандартной дозировки иматиниба
Если прогрессирование опухоли происходит во время лечения иматинибом, первым шагом должно быть подтверждение того, что пациент соблюдает рекомендации врача, т.е. принимает правильную дозу; после исключения факторов соблюдения пациентом рекомендаций следует придерживаться следующих принципов
Ограниченная прогрессия
Очаговое прогрессирование определяется как прогрессирование некоторых поражений во время лечения иматинибом, в то время как другие остаются стабильными или даже находятся в состоянии частичной ремиссии. В случае местно-прогрессирующей GIST рекомендуется хирургическое вмешательство, если возможна полная резекция очагово-прогрессирующего поражения, а после операции можно продолжить лечение первоначальной дозой иматиниба или повышенной дозой.
Хирургическое вмешательство не рекомендуется в случаях обширной прогрессии GIST, а в случаях, когда полная резекция не достигнута, последующее лечение должно соответствовать принципам ведения обширной прогрессии GIST. Радиочастотная абляция с артериальной эмболизацией также может рассматриваться в качестве адъювантного лечения для некоторых пациентов с метастазами GIST в печень, которые не могут перенести операцию, а пациенты с очаговым прогрессированием, которым не подходит местное лечение, могут получать повышенную дозу иматиниба или сунитиниба.
Широко распространенное прогрессирование
Тем, у кого после лечения иматинибом в стандартной дозе развивается обширное прогрессирование, рекомендуется увеличить дозу иматиниба или перейти на сунитиниб.
① Увеличение дозы иматиниба: оба исследования EORTC62005 и S0033 показали, что увеличение дозы иматиниба до 800 мг у пациентов с экстенсивно прогрессирующей GIST привело к повторному клиническому эффекту у 1/3 пациентов; в руководстве NCCN 2010 года 2-е издание указано, что можно использовать дозу 400 мг. Увеличение дозы иматиниба связано с соответствующим увеличением побочных эффектов. Иматиниб в дозе 600 мг/сут хорошо переносится нашими пациентами с GIST и аналогичен эффективности дозы 800 мг/сут, о которой сообщалось за рубежом; поэтому приоритетная дополнительная доза 600 мг/сут рекомендуется для отечественных пациентов с GIST.
② Лечение сунитинибом: исследование A6181004 показало, что лечение сунитинибом во второй линии у пациентов с прогрессированием или непереносимостью лечения иматинибом остается эффективным и улучшает время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость. Отсутствуют данные рандомизированных контролируемых исследований о дозе и режиме приема препарата, при этом в качестве вариантов могут использоваться как непрерывная схема 37,5 мг/сут, так и схема 50 мг/сут (4/2). Основные побочные реакции на сунитиниб включают анемию, гранулоцитопению, тромбоцитопению, синдром «рука-нога», гипертонию, оральный мукозит, недомогание и гипотиреоз; большинство побочных реакций могут быть устранены и восстановлены с помощью поддерживающего симптоматического лечения или временного прекращения приема препарата, но несколько тяжелых случаев требуют прекращения приема сунитиниба.
(3) Поддерживающая терапия после неудачного лечения иматинибом и сунитинибом
Пациентам с GIST, прогрессирующим на иматинибе и сунитинибе, рекомендуется принять участие в клинических исследованиях новых препаратов или рассмотреть возможность поддерживающей терапии препаратами, которые были эффективны и хорошо переносились на предыдущей терапии; другие молекулярно-направленные препараты, такие как сорафениб, могут иметь определенный терапевтический эффект, но для подтверждения этого необходимы дополнительные данные клинических исследований.
4. корреляция между мутациями генов c-kit/PDGFRA и эффективностью молекулярно-таргетной терапии
Тип мутации c-kit/PDGFRA обычно считается предсказывающим эффективность иматиниба, при этом мутации c-kit экзон 11 имеют лучшую эффективность; мутации PDGFRAD842V могут быть устойчивы к первичному лечению иматинибом и сунитинибом. Пациенты с первичными мутациями c-kit exon 9 и GIST дикого типа имели лучшие показатели выживаемости, чем пациенты с мутациями c-kit exon 11; пациенты с вторичными мутациями c-kit exon 13 и 14 имели лучшие результаты, чем пациенты с вторичными мутациями c-kit exon 17 и 18.
5. мониторинг уровня крови
Если есть возможность, рекомендуется проверить уровень иматиниба в крови у пациентов с
(i) Пациенты, прогрессирующие на фоне лечения препаратом первой линии иматиниб 400 мг;
(ii) Пациенты с тяжелыми побочными реакциями на лекарственные препараты;
Анализ подгрупп в исследовании B2222 подтвердил, что у пациентов с GIST с концентрацией иматиниба в плазме крови ниже 1100 нг/мл наблюдалось снижение клинической эффективности и быстрое прогрессирование заболевания. Дальнейшее повышение эффективности лечения повышенными дозами у пациентов с низкими концентрациями иматиниба в крови должно быть подтверждено в клинических исследованиях.
6. суждение об эффективности препарата
(1) Определение первичной и вторичной лекарственной устойчивости
Первичная резистентность определяется как прогрессирование опухоли в течение 3-6 месяцев после лечения иматинибом в первой линии; рекомендуемый период наблюдения составляет 3 месяца при оценке по критериям Хио. Вторичная резистентность определяется как прогрессирование опухоли при длительном лечении после того, как при первоначальном лечении иматинибом или сунитинибом была достигнута ремиссия или стабилизация.
(2) Модифицированные критерии оценки эффективности Чой
При GIST состав ткани опухоли меняется рано и часто характеризуется некрозом, кровоизлиянием, кистозной дегенерацией и муцинозными изменениями, иногда с незначительным или даже увеличенным уменьшением объема. Критерий RECIST, который использовался для оценки эффективности цитотоксических препаратов, имеет очевидные недостатки, так как учитывает только изменения объема, но Choi et al. предложили новый критерий (подробнее см. табл. 91-2), который объединяет значения Hu длинного диаметра и КТ [26], и некоторые исследования показали, что его эффективность выше, чем у критерия RECIST. Этот консенсус предполагает, что для опухолей, которые не уменьшаются в размерах значительно или даже увеличиваются в размерах на ранних стадиях лечения, значения Hu КТ должны быть измерены и оценены в соответствии с критериями Choi.
(3) Технические характеристики компьютерной томографии и измерений
(1) Область сканирования: сканирование должно проходить от верха диафрагмы до тазового дна, включая всю область живота и таза.
② Параметры сканирования: голодание и водное голодание от 12 часов до исследования; внутривенное введение неионного контрастного вещества со скоростью 3-4 мл/с; однорядные спиральные КТ-сканы через 30 секунд и 60 секунд; многорядные спиральные КТ-сканы через 20 секунд, 40 секунд и 60 секунд после введения; необходимы тонкослойные сканы с толщиной слоя ≤5 мм.
(iii) Методы измерения длины и величины КТ: аксиальные изображения для измерения максимального диаметра опухоли; усиленная венозная фаза для получения общей величины КТ (Hu) опухоли на самом большом уровне с использованием трассировки изогнутого края. В принципе, требуется усиленное сканирование. При наличии противопоказаний рекомендуется перейти на МРТ-сканирование, которое позволяет обнаружить поражения более чувствительно, чем обычная компьютерная томография, и может выявить ранние гистологические изменения, такие как кистозные и муцинозные изменения.
(4) Применение ПЭТ-КТ
ПЭТ-КТ сканирование является наиболее чувствительным средством оценки эффективности молекулярно-направленных препаратов в лечении GIST, имеет большое значение и должно активно использоваться при наличии возможности.
(5) Применение магнитно-резонансной томографии
МРТ, с ее высоким разрешением мягких тканей и чувствительным содержанием воды в тканях, является еще одним инструментом визуализации, который может обеспечить количественные функциональные показатели, в дополнение к ПЭТ-КТ; магнитно-резонансная диффузионно-взвешенная томография (DW-МРТ) является одним из более зрелых методов, но ее точное клиническое значение требует дальнейшего подтверждения.
7. принципы последующей деятельности
На всех пациентов с GIST следует заводить полную историю болезни и проводить систематическое наблюдение.
(1) Наблюдение за пациентами после операции
Наиболее распространенными местами метастазирования после операции по удалению GIST являются брюшина и печень, поэтому в качестве рутинного контроля рекомендуется проводить расширенную КТ или МРТ брюшной полости и таза.
(i) Для пациентов с промежуточным и высоким риском КТ или МРТ следует проводить каждые 3 месяца в течение 3 лет, а затем каждые 6 месяцев до 5 лет;
(ii) Для пациентов с низким риском КТ или МРТ следует проводить каждые 6 месяцев в течение 5 лет;
(iii) В связи с относительно низкой частотой легочных и скелетных метастазов рекомендуется проводить как минимум одну рентгенографию грудной клетки в год, а при наличии сопутствующих симптомов рекомендуется проводить ЭХО-сканирование костей.
(2) Пациенты с рецидивирующими метастазами/нерезектабельными или с предоперационным лечением
(1) Расширенная компьютерная томография должна быть выполнена до начала лечения в качестве исходного уровня и оценки эффективности;
②После начала лечения последующее наблюдение должно проводиться не реже одного раза в 3 месяца для изучения результатов расширенной КТ или МРТ; если принимаются решения о лечении, частота наблюдения может быть увеличена;
(iii) Важен тщательный контроль в начальный период лечения (первые 3 месяца), при необходимости можно провести ПЭТ-КТ-сканирование для подтверждения реакции опухоли на лечение;
(iv) При необходимости следует отслеживать изменения уровней в крови, чтобы направлять клиническое лечение.