I. Содержание патологоанатомического диагноза значительно пересмотрено
1. Определение: Происхождение и биологические особенности GIST были уточнены, а также устранена некоторая прежняя путаница в диагностических названиях.
GIST является наиболее распространенной мезенхимально-производной опухолью желудочно-кишечного тракта, которая может варьироваться от доброкачественной до злокачественной с точки зрения биологического поведения и клинической картины. Иммуногистохимические исследования обычно экспрессируют CD117, показывают дифференцировку клеток Каджала (Cajal cell), и в большинстве случаев имеются активирующие мутации c-kit или PDGFRA.
Согласно современным диагностическим критериям, большинство гладкомышечных опухолей, диагностированных ранее (включая гладкомышечную бластому), на самом деле являются GIST; в то время как опухоли, которые когда-то определялись как гастроинтестинальная автономная неврома (GANT), имеют ту же клиническую картину, гистологическую картину, иммунофенотип и молекулярную патологию, что и GIST, и должны быть классифицированы как GIST, и больше не рассматриваются как отдельный тип поражения.
2. основной диагноз: В дополнение к оригинальной гистоморфологической классификации, выраженность иммуногистохимического исследования в различных участках GIST и дифференциально-диагностическое значение разработаны для облегчения точной диагностики и дифференциации клиницистами.
Положительная частота CD117 при иммуногистохимии составляет 94%-98%, а положительная частота DOG1 — 94%-96%. Существует высокая степень соответствия между CD117 и DOG1. Большинство веретеноклеточных GIST (особенно желудочные GIST) экспрессируют CD34, но экспрессия непостоянна в эпителиоидных GIST, и CD34 может быть отрицательным в тонкокишечных GIST. При рутинном обследовании рекомендуется сочетание трех вышеперечисленных маркеров. Следует отметить, что некоторые не-GIST опухоли также могут экспрессировать CD11 и/или DOG1, например, гладкомышечные опухоли поджелудочной железы, забрюшинные гладкомышечные опухоли, интрапельвикальные гладкомышечные опухоли, злокачественная меланома прямой кишки и ануса и гладкомышечная саркома матки. Для их идентификации следует использовать другие маркеры (например, десмин и HMB45) в комбинации.
Кроме того, иммуногистохимическое определение сукцинатдегидрогеназы B (SDHB) может помочь выявить сукцинатдегидрогеназу-дефицитную GIST (SDH-deficientGIST). Этот тип GIST не экспрессирует SDHB и часто ассоциируется с триадой Карни (GIST, параганглиома и хондросаркома легких) или синдромом Карни-Стратакиса (семейная GIST и параганглиома) [10]. Анализ на мутацию генов c-kit или PDGFRA показал дикий тип.
3. Генетическое тестирование: даются рекомендации о том, когда следует проводить генетическое тестирование и каким должен быть тест.
Генетический анализ следует проводить при наличии следующих условий.
(1) анализ мутации c-kit или PDGFRA должен проводиться в сложных случаях для уточнения диагноза GIST;
(2) Те, кому до операции была предложена молекулярная таргетная терапия;
(3) Все впервые диагностированные рецидивирующие и метастатические GIST, для которых предлагается молекулярная таргетная терапия;
(4) Лица с умеренным и высоким риском рецидива после первичной резектабельной операции по удалению GIST, подлежащие адъювантной терапии иматинибом;
(5) Выявление GIST типа NF1, полной или неполной триады Карни, семейных GIST и педиатрических GIST;
(6) Различают одновременные и диахронические множественные первичные GIST;
(7) Вторичная резистентность требует повторного тестирования и целесообразно дополнительное тестирование экзонов 14 и 18 гена c-kit.
4. добавлена и обновлена концепция микро GIST (менее или равная 25 px в диаметре) и оценка степени риска первичной полностью резецированной GIST, что окажет большую помощь в клиническом уточнении классификации лиц с высоким риском послеоперационного рецидивирующего метастазирования и разработке планов и протоколов последующего лечения.
Биологическое поведение GIST варьируется от пациента к пациенту, и в издании 2013 года классификации ВОЗ опухолей мягких тканей она классифицируется как доброкачественная, с неопределенным злокачественным потенциалом и злокачественная.
Как в издании 2010 года Классификации опухолей желудочно-кишечного тракта ВОЗ, так и в издании 2013 года Классификации опухолей мягких тканей ВОЗ приняты шесть категорий и восемь классов, предложенные Миеттиненом, и классифицируют GIST на доброкачественные, с неопределенным злокачественным потенциалом и злокачественные на основе прогностической группировки.
Важно отметить, что некоторые параметры в таблицах 1, 2 и 3 не соответствуют друг другу. Если группа 3а определена как доброкачественная, она может быть оценена как промежуточный (желудок) и высокий риск (тонкая кишка), соответственно, если риск оценивается в соответствии с таблицей 1. Исходя из текущей ситуации в Китае, Экспертный комитет рекомендует, чтобы оценка риска для первичной полностью резецированной GIST основывалась на таблице 1, а таблицы 2 и 3 использовались в качестве справочных. Кроме того, в отличие от обычного типа GIST, изображения ядерного расщепления не могут оценить риск SDH-дефицитной GIST.
Метастазы в печени могут возникать у тех, у кого мало ядерных шизограмм, но не у тех, у кого много ядерных шизограмм. Другой особенностью является большой интервал между метастазами, поэтому требуется длительное наблюдение. Многие пациенты с нормальной GIST, у которых развиваются метастазы, обычно умирают в течение 1-2 лет, тогда как пациенты с SDH-дефицитной GIST часто выживают в течение 5 лет и более после лечения ингибиторами TKI.
5. Также подробно описаны патологические изменения GIST после целевой лекарственной терапии.
Поражения GIST, леченные таргетными агентами, могут подвергаться некрозу и/или кистозной дегенерации; в некоторых случаях наблюдается заметное снижение плотности клеток, редкий компонент опухолевых клеток, обширная коллагенизация интерстиция, а также различная воспалительная клеточная инфильтрация и гистиоцитарная реакция [13]. В некоторых случаях может происходить рабдомиосаркомоподобная дифференцировка или дедифференцировка.
Во-вторых, акцент на принципах хирургического лечения GIST сократил многие из подробных ограничений.
С улучшением понимания и клинической практики GIST в последние годы, а также благодаря продвижению первых двух изданий руководства и растущему пониманию хирургами GIST, хирургическое лечение в Китае становится все более стандартизированным, а ограничения на хирургические пути и детали уже не могут удовлетворить клинические потребности. Более того, на основании имеющихся клинических исследований невозможно определить, какой подход лучше всего подходит для хирургического вмешательства при GIST на различных участках.
Поэтому в разделе о хирургическом лечении упрощены ограничения на пути и подходы к хирургическому лечению конкретных участков опухоли и больше внимания уделено принципам хирургического лечения, рекомендациям, а также существующим проблемам и противоречиям. Кроме того, с развитием лапароскопической хирургии, руководство по GIST основано на общих принципах и рекомендациях по соответствующим клиническим испытаниям и исследованиям.
III. Незначительные изменения в разделе о молекулярно-направленной лекарственной терапии
В этом разделе в основном подчеркивается индивидуальный подбор препарата и дозы на основе рекомендаций по молекулярному типированию, а пациентам, не прошедшим терапию иматинибом или сунитинибом, по-прежнему предлагается участвовать в клинических исследованиях и т.д.
Для предоперационного лечения рекомендуется генетическое тестирование, а начальная доза иматиниба определяется на основании результатов теста. Для пациентов с прогрессированием опухоли следует провести комплексную оценку заболевания, а тех, кто все еще операбелен (с возможностью полной резекции поражения), следует лечить с помощью быстрой отмены препарата и раннего хирургического вмешательства.
Рекомендуемая доза адъювантного иматиниба составляет 400 мг/день. Продолжительность лечения: пациентам с промежуточным риском иматиниб следует назначать не менее 1 года; пациентам с высоким риском адъювантное лечение следует назначать не менее 3 лет; для пациентов с разрывом опухоли следует рассмотреть возможность более длительного адъювантного лечения.
Общепризнано, что тип мутации в c-kit и PDGFRA предсказывает эффективность иматиниба, причем у пациентов с мутациями экзона 11 в c-kit эффективность выше, а мутации PDGFRA D842V и D846V могут быть первично устойчивы к терапии иматинибом и сунитинибом. Преимущество сунитиниба в лечении пациентов с первичными мутациями c-kit exon 9 и GIST дикого типа во второй линии превосходило таковое у пациентов с мутациями c-kit exon 11; эффективность лечения пациентов с вторичными мутациями c-kit exon 13 и 14 превосходила таковую у пациентов с вторичными мутациями c-kit exon 17 и 18.
IV. Сравнение различий между рекомендациями NCCN и консенсусом китайских экспертов
В 2011 году отечественные и зарубежные эксперты рекомендовали использовать ультразвуковую эндоскопическую тонкоигольную аспирацию (EUS-FNA), а в 2013 году NCCN по-прежнему рекомендовал EUS-FNA, в то время как консенсус китайских экспертов изменился и рекомендовал аспирацию полой иглой (CNB) (количество получаемой ткани различно). Это позволяет получить достаточное количество ткани для клинического подтверждения и генотипирования.
2. Несмотря на отсутствие упоминания в руководстве NCCN, национальный экспертный консенсус всегда заключался в том, что когда GIST вовлекает слизистую оболочку и образует язву (обычно пупочную), эндоскопическая биопсия щипцами часто позволяет получить опухолевую ткань для постановки окончательного диагноза.
3. что касается времени предоперационного применения иматиниба, NCCN предлагает, что когда два последовательных КТ-исследования показывают, что опухоль больше не регрессирует, это означает, что лечение достигло максимального эффекта и это лучшее время для операции, а отечественный консенсус экспертов предполагает, что предоперационное лечение иматинибом в течение примерно 6 месяцев является лучшим временем для операции. NCCN рекомендует прекратить предоперационное лечение на 1 неделю, исходя из соображений безопасности; в отношении предоперационного применения иматиниба и сроков продолжения приема иматиниба после полной резекции отечественные и зарубежные эксперты не пришли к единому мнению; в отношении увеличения дозы иматиниба после прогрессирования NCCN рекомендует увеличить ее до 800 мг, в то время как отечественные специалисты рекомендуют увеличить дозу до 600 мг в связи с переносимостью китайскими пациентами и результатами клинических исследований.
Резюме Китайский консенсус по диагностике и лечению мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (издание 2013 года) был значительно улучшен по сравнению с изданием 2011 года, а многие рекомендации основаны на данных клинических исследований и опыте клинической практики экспертов в Китае. Однако остается еще много клинических вопросов, которые не удалось решить во время разработки стандарта, и трудно достичь консенсуса по выбору лечения, например, популяция показаний, преимущества и недостатки лапароскопической хирургии, выбор лекарственного лечения для редких генотипов, характер изменений в организме и биологических изменений опухоли у пациентов после лекарственной устойчивости, а также индивидуальный выбор лечения.
Тем не менее, существует консенсус относительно направления исследований и перспектив развития GIST, и мы все надеемся, что будет больше доказательств, основанных на индивидуализированном лечении, особенно клинических исследований в междисциплинарном сотрудничестве, на основе богатых клинических ресурсов для GIST в Китае.