В 2010 году Китайское общество клинической онкологии (CSCO) создало экспертный комитет по мезенхимальным опухолям желудочно-кишечного тракта, который установил консенсус по диагностике и лечению GIST в Китае. Впервые был написан Китайский консенсус по GIST (издание 2011 года), который с тех пор ежегодно обновляется. Здесь автор обсуждает новые консенсусные рекомендации по GIST в издании 2014 года руководства NCCN, а также сравнение с предыдущим изданием и нашим экспертным консенсусом, основные обновления и противоречия.
Оценка заболевания и вспомогательные исследования
Все пациенты с GIST должны быть оценены мультидисциплинарной командой опытных специалистов по саркоме до начала лечения, и их риск должен быть оценен до принятия соответствующих стратегий лечения. В новых рекомендациях NCCN подчеркивается сложность и неадекватность прогнозирования биологического поведения (злокачественного потенциала) GIST на основании только двух патологических признаков — размера опухоли и ядерной шванномегалии, и содержится призыв включить место возникновения опухоли в качестве показателя оценки риска.
Согласно новым рекомендациям NCCN, большинство желудочных ГИСТ биологически хорошо себя ведут, относительно медленно растут и доброкачественны при размере до 2 см, тогда как ГИСТ тонкого кишечника биологически более агрессивны, а колоректальные ГИСТ чаще возникают в прямой кишке, также отличаются агрессивным биологическим поведением и склонны к рецидивам и метастазированию даже при размере опухоли менее 2 см.
Хотя некоторые мутационные особенности генов C-KIT и PDGFRA коррелируют с фенотипом опухоли, мутации в генах C-KIT и PDGFRA не имеют значительной корреляции с биологическим поведением GIST, а мутации в гене C-KIT встречаются как в высокозлокачественных GIST, так и в относительно доброкачественных GIST желудка менее 2 см. Аналогичным образом, мутации PDGFRA не предсказывают биологическое поведение GIST.
Дополнительные исследования включают КТ и/или МРТ органов малого таза и брюшной полости, визуализацию грудной клетки и эндоскопическое УЗИ с эндоскопией или без нее в зависимости от клинических показаний и хирургических потребностей. Предыдущие рекомендации NCCN не считали генетическое тестирование необходимым этапом диагностики GIST и проводили тестирование на мутации C-KIT и PDGFRA только в тех случаях, когда рассматривалась возможность проведения послеоперационной таргетной терапии или предоперационной неоадъювантной терапии для исключения пациентов с первичной лекарственной устойчивостью и подбора дозы препарата.
Новые рекомендации NCCN настоятельно рекомендуют проводить тестирование на мутации C-KIT и PDGFRA до начала лечения, а для пациентов дикого типа, у которых отсутствуют мутации C-KIT и PDGFRA, следует провести дополнительные исследования, такие как иммуногистохимическое окрашивание на наличие экспрессии белка сукцинатдегидрогеназы (SDH) B и мутации потери функции гена SDH. С публикацией результатов исследований в последнее время наблюдается тенденция к замене GIST дикого типа на SDH-дефицитные GIST, а иммуноокрашивание DOG1 может быть полезным для диагностики некоторых GIST, которые трудно диагностировать с помощью окрашивания CD117 и тестирования на мутацию C-KIT/PDGFRA.
Биопсия опухоли
Для большинства первичных GIST, которые могут быть полностью резецированы, рутинная биопсия или пункция до операции не рекомендуется. Однако если требуется предоперационная целенаправленная терапия, необходим патологический диагноз и рекомендуется генетическое тестирование. Что касается методов биопсии, руководство NCCN всегда рекомендует ультразвуковую эндоскопическую тонкоигольную аспирационную (EUS-FNA) биопсию, основываясь на том, что GIST является мягкой и хрупкой опухолью. Однако ткань, полученная при EUS-FNA, хотя и является достаточной для проведения HE и иммуногистохимического окрашивания, может быть неадекватной для генетического тестирования.
Национальный консенсус экспертов утверждает, что крупноигольная аспирационная биопсия GIST в нижней и средней части прямой кишки может быть выполнена через стенку прямой кишки с очень высоким процентом положительных результатов и достаточным количеством ткани, собранной для генетического тестирования. Чрескожная пункция сопряжена с риском имплантации иглы и разрушения опухоли, что может привести к распространению опухоли в брюшную полость, и показана только для GIST с подозрением на метастазы.
Ограничения хирургического лечения GIST
Хирургическое лечение GIST
В руководстве NCCN кратко изложены принципы хирургического лечения GIST, которые сводятся к тому, чтобы постараться обеспечить полную резекцию опухоли с отрицательным краем. В прошлом было принято считать, что доброкачественные опухоли желудка <2 см встречаются чаще и могут быть вылечены без необходимости тщательного наблюдения. В новых рекомендациях подчеркивается, что если при биопсии желудочной GIST размером менее 2 см (рекомендуется тонкоигольная аспирация) при ультразвуковой эндоскопии выявлены признаки высокого риска (неровные края, неравномерная внутренняя эхогенность, некроз, локализованная кистозная или солидная эхогенность), следует рассмотреть возможность хирургической резекции, после чего каждые 3-6 месяцев в течение 3-5 лет после операции и далее ежегодно проводить КТ и/или МРТ органов малого таза и брюшной полости. GIST без этих ультразвуковых эндоскопических признаков высокого риска может быть пересмотрена с интервалом в 6-12 месяцев без хирургического вмешательства. Хирургическое лечение первично резектабельной GIST Наш экспертный консенсус рекомендует проводить КТ не реже, чем каждые 3 В рекомендациях NCCN говорится, что когда два последовательных КТ-исследования показывают, что опухоль больше не втягивается, лечение достигло максимального эффекта и это лучшее время для операции; однако там также говорится, что не все пациенты должны ждать, пока лечение достигнет максимального эффекта, прежде чем подвергнуться операции. Важно учитывать мнение хирурга и проводить операцию, когда ожидается полная резекция опухоли без ущерба для функции органа, поскольку задержка операции может привести к прогрессированию опухоли у некоторых пациентов из-за резистентности к препаратам во время двух КТ. Руководство NCCN рекомендует проводить лапароскопические операции при GIST в опытных центрах, а также отбирать подходящие случаи в зависимости от места роста опухоли, например, опухоли, растущие на большей кривизне или передней стенке желудка, jejunal или ileal GIST. GIST наиболее подходит для лапароскопической резекции, тогда как GIST в кардии, задней стенке малой кривизны желудка и синусе относительно непригодны для лапароскопической резекции. Хирургическое лечение нерезектабельной или метастатической GIST Таргетная терапия иматинибом является методом выбора при нерезектабельной или метастатической GIST. В последние годы роль хирургии в лечении прогрессирующей GIST была переоценена. Как отечественные, так и международные отчеты показали, что пациенты с хорошо контролируемой или ограниченной прогрессией опухоли имеют лучшую безопасность и средне- и долгосрочные послеоперационные результаты при хирургическом вмешательстве в присутствии целевой лекарственной терапии, в то время как пациенты с обширной прогрессией не получают пользы от хирургического вмешательства. Поэтому и руководство NCCN, и наш экспертный консенсус рекомендуют проводить скрининг пациентов с прогрессирующим заболеванием для хирургического вмешательства. В новых рекомендациях NCCN говорится, что следующие ситуации подходят для хирургического лечения. (i) Возникающие резистентные к иматинибу локализованные поражения, поддающиеся хирургической резекции при резистентном заболевании. Пациенты с местно-прогрессирующей GIST должны получать первоначальную дозу иматиниба независимо от того, была ли им проведена операция, радиочастотная абляция, эмболизация или паллиативная лучевая терапия (только для редких костных метастазов), поскольку они часто подвергаются неполной резекции и имеют высокую частоту послеоперационных осложнений. Иматиниб. В новых рекомендациях NCCN подчеркивается, что прекращение лечения до операции является достаточным, и что пациенты могут возобновить лечение иматинибом, как только они физически смогут это сделать. При лечении другими ингибиторами тирозинкиназы (TKI), такими как сунитиниб или регорафениб, перед проведением операции необходимо прекратить лечение как минимум на 1 неделю, а сроки послеоперационного повторного лечения более консервативны и требуют клинического заключения о полном выздоровлении пациента перед повторным лечением. Таргетная терапия GIST Таргетная терапия иматинибом Иматиниб является препаратом первой линии для лечения метастатической, рецидивирующей или неоперабельной GIST. Исследования EORTC62005 и S0033/CALGB150105 показали, что метастатическая или неоперабельная GIST, леченная иматинибом 400 мг/сут и 800 мг/сут, имела схожую эффективность и общую выживаемость (OS), но более высокие дозы имели больше побочных эффектов. Поэтому обычно рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг/день, а для пациентов с мутацией экзона 9 C-KIT некоторые зарубежные ученые выступают за то, чтобы начальная лечебная доза иматиниба составляла 800 мг/день. Учитывая тот факт, что большинство пациентов не переносят иматиниб в дозе 800 мг/день в клинической практике в Китае, начальное лечение пациентов с GIST с мутацией экзона 9 C-KIT в Китае может проводиться в дозе 600 мг/день. Предоперационное лечение иматинибом Хирургия является методом выбора при резектабельной GIST, однако предоперационный иматиниб рекомендуется пациентам с высоким хирургическим риском и возможными хирургическими осложнениями. Предоперационное лечение позволяет опухоли уменьшиться и снижает риск хирургического вмешательства. Иматиниб обычно назначается в дозе 400 мг/день или 600 мг/день для пациентов с мутациями экзона 9 C-KIT, при этом необходимо тщательное наблюдение, так как у некоторых пациентов возможно быстрое прогрессирование до неоперабельного состояния за короткий период времени. Продолжительность предоперационного лечения неизвестна, но обычно считается, что его лучше продолжать до достижения максимальной эффективности, т.е. пока опухоль не перестанет уменьшаться при двух оценках КТ, что обычно считается примерно 6-12 месяцев. Конечно, в случае кровотечения или появления симптомов необходимо раннее хирургическое вмешательство. Результаты нескольких клинических исследований подтверждают безопасность и эффективность предоперационного лечения иматинибом, однако у всех пациентов, получавших предоперационный иматиниб и добившихся резекции опухоли, последующее 2-летнее послеоперационное лечение иматинибом не дало существенного преимущества в выживаемости. Поэтому необходимость предоперационного лечения иматинибом при резектабельной, местнораспространенной или рецидивирующей GIST должна оцениваться индивидуально. Адъювантное лечение иматинибом Первичная опухоль может быть полностью резецирована впервые у 85% пациентов с GIST; однако, даже при полной хирургической резекции, у 50% пациентов после операции может возникнуть рецидив или метастазы, при этом 5-летняя OS составляет около 50%. Медиана времени до рецидива после операции по поводу GIST высокого риска составляет около 2 лет. Пациенты с промежуточным и высоким риском рецидива в настоящее время рекомендуются в качестве подходящей группы для адъювантной терапии. Польза от адъювантной терапии варьируется в зависимости от типа мутации: пациенты с C-KIT экзон 11 и PDGFRA не-D842V мутациями получают пользу от адъювантной терапии; пациентам с C-KIT экзон 9 мутациями рекомендуется прямое лечение в дозе 600 мг/день, в то время как ГИСТ дикого типа нуждаются в дальнейшем исследовании на предмет пользы от адъювантной терапии; и пациенты с PDGFRA Пациенты с мутацией D842V GIST не получили пользы от адъювантной терапии. Консенсус NCCN 2012 года издания рекомендует 3 года послеоперационной адъювантной терапии для пациентов с высоким риском, однако оптимальная продолжительность лечения после 3 лет остается неясной. Новые рекомендации NCCN рекомендуют продолжать лечение до тех пор, пока сохраняется клиническая польза (эффективность или SD) для пациентов с GIST, получающих TKI. В нем также говорится, что если терапия TKI улучшает симптомы у пациентов с GIST, то пожизненная терапия TKI может стать ключевым компонентом оптимального поддерживающего лечения пациентов. Кратковременный перерыв в целевой терапии на 1-2 недели по медицинским показаниям не окажет негативного влияния на контроль заболевания или другие результаты для пациента. Лечение после резистентности к иматинибу Пациенты с GIST, у которых развивается прогрессирование заболевания (местное прогрессирование или обширные метастазы, но с хорошим поведенческим статусом) после приема стандартных доз иматиниба, могут быть пролечены путем увеличения дозы иматиниба до 800 мг/день или перехода на сунитиниб. 33% пациентов все же достигли ремиссии заболевания. Регорафениб является препаратом третьей линии после неудачного лечения иматинибом и сунитинибом. После того, как регорафениб третьей линии перестает приносить пользу, руководство рекомендует пациентам сорафениб, дазатиниб или нилотиниб в качестве вариантов лечения, хотя доказательная база в пользу этого ограничена. После неэффективности всех существующих таргетных терапий пациенты могут почувствовать облегчение симптомов после возобновления переносимой и ранее эффективной таргетной терапии. Недавнее рандомизированное исследование показало, что у пациентов с GIST, которые не смогли пройти терапию иматинибом и сунитинибом и возобновили терапию иматинибом, были значительно более высокие показатели PFS и контроля заболевания (DCR). Однако преимущество для выживания пациентов сохранялось в течение более короткого периода времени из-за продолжающегося прогрессирования лекарственно-устойчивых поражений. После неудачи всех вышеперечисленных доступных целевых терапий пациентам рекомендуется вступить в клинические испытания, если имеются подходящие клинические испытания.