1. Обзор инфекции вируса папилломы человека
Вирус папилломы человека (ВПЧ) — это распространенная женская инфекция нижних половых путей, которая передается половым путем. Прямой контакт кожа-к-коже является наиболее распространенным путем передачи. Выявлено более 100 типов вирусов ВПЧ, и более 40 из них связаны с инфекциями репродуктивного тракта. Исходя из их потенциальной способности вызывать рак шейки матки, в 2012 году Международное агентство по изучению рака (МАИР) классифицировало их на типы высокого риска, предположительно высокого риска и низкого риска.
Первые два связаны с раком шейки матки и высокосортными вульварными, вагинальными и цервикальными сквамозными интраэпителиальными поражениями (SIL), а последний связан с генитальными бородавками и низкосортными вульварными, вагинальными и цервикальными SIL. К распространенным типам высокого риска относятся: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 12 типы; предполагаемые типы высокого риска включают: 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82, 8 типов; к типам низкого риска относятся: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, 89, 11 типов.
Инфекция ВПЧ в нижнем отделе генитального тракта является относительно распространенной, и, по имеющимся данным, уровень инфицирования в общей популяции составляет около 10% за рубежом. В Китае существуют расхождения в данных о распространенности и распределении типов ВПЧ высокого риска среди населения, а также не хватает многоцентровых исследований с большими выборками.
Большинство ВПЧ-инфекций в генитальном тракте протекают быстро и не имеют клинических симптомов; около 90% ВПЧ-инфекций разрешаются в течение 2 лет, и время разрешения в основном определяется типом ВПЧ, при этом ВПЧ низкого риска требуют 5-6 месяцев, а ВПЧ высокого риска — 8-24 месяца; только у очень небольшого числа ВПЧ-инфицированных пациентов развиваются клинически видимые бородавки нижних половых путей Только у очень небольшого числа людей с ВПЧ-инфекцией развиваются клинически видимые бородавки нижних половых путей, сквамозные интраэпителиальные поражения и рак.
2. Методы тестирования на ВПЧ
В настоящее время клинические методы обнаружения ВПЧ применяются в основном для анализа ДНК вирусного генома и подразделяются на тесты типирования ВПЧ и тесты без типирования. В настоящее время также существуют тесты частичного типирования, основанные на нетипировании ВПЧ, в основном выявляющие 12 типов высокого риска и 2 предполагаемых типа высокого риска 66 и 68, из которых 16 и 18 являются тестами типирования, а остальные — тестами нетипирования. Преимущество дробного тестирования заключается в том, что оно позволяет определить конкретный тип ВПЧ-инфекции и может выявить несколько типов смешанных инфекций.
Дробное тестирование может быть использовано в клинических условиях для определения персистирующей ВПЧ-инфекции или повторного заражения одним и тем же типом. Тестирование на ВПЧ без типирования может выявить ВПЧ-инфекции высокого риска, но не конкретные типы, и может использоваться клинически для скрининга цервикального SIL и рака шейки матки, но не для определения персистирующей инфекции или повторного заражения конкретным типом ВПЧ.
Другие методы выявления ВПЧ включают цитологическое исследование выкопанных клеток, иммуногистохимическое выявление антигена ВПЧ и определение антител к ВПЧ, но они реже используются в клинической практике из-за низкой чувствительности и плохой специфичности. В настоящее время появились технологии обнаружения мРНК ВПЧ высокого риска, особенно обнаружение мРНК E6 и E7 и количественное обнаружение ДНК ВПЧ, и их клиническое значение требует дальнейшего изучения.
3. Клиническое применение тестирования на ВПЧ
3.1 Тестирование на ВПЧ высокого риска для скрининга рака шейки матки
В настоящее время тестирование на ВПЧ высокого риска стало одним из основных методов скрининга рака шейки матки, при этом обычно используются три метода: комбинированный цитологический и ВПЧ-скрининг, цитологический скрининг и только ВПЧ-скрининг.
3.1.1 Комбинированный ВПЧ и цитология для скрининга рака шейки матки
Начальный возраст для комбинированного скрининга составляет 30 лет, а конечный — 65 лет. Для женщин в возрасте 65 лет и старше скрининг прекращается, если у них нет в анамнезе цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN)2 или выше в течение последних 20 лет и они прошли адекватное обследование с отрицательным результатом. Комбинированный скрининг может проводиться с использованием как типированных, так и нетипированных тестов на ВПЧ. (1) Результаты комбинированного скрининга отрицательные: тогда комбинированный скрининг проводится каждые 5 лет. (2) ВПЧ-положительный с атипичной плоскоклеточной цитологией (ASC-US): прямая кольпоскопия. (3) ВПЧ-положительный и цитология отрицательная: повторное обследование через 12 месяцев с помощью комбинированного скрининга или проведение теста на типирование ВПЧ 16 и 18. Если ВПЧ 16 или 18 положительный, следует провести кольпоскопию, если ВПЧ 16 и 18 отрицательный, то комбинированный скрининг через 12 месяцев. (4) ВПЧ-негативные с цитологией ASC-US: комбинированный скрининг каждые 3 года. Кроме того, женщинам с цитологией низкого класса сквамозных интраэпителиальных поражений (LSIL), высокого класса сквамозных интраэпителиальных поражений (HSIL) и сквамозной эпителиально-клеточной карциномы шейки матки, независимо от результатов ВПЧ, проводился скрининг непосредственно с кольпоскопией.
3.1.2 Роль тестирования на ВПЧ в сортировке ASC-US с цитологическими результатами неопределенной диагностической значимости
В настоящее время цитология по-прежнему используется в качестве основного протокола первичного скрининга рака шейки матки в большинстве регионов Китая, при этом возраст начала цитологического скрининга составляет 21 год, а возраст окончания — 65 лет. Прямая кольпоскопия рекомендуется женщинам с цитологией LSIL и HSIL; тестирование на ВПЧ может использоваться для сортировки или повторного цитологического исследования при ASC-US у женщин 25 лет и старше. Кольпоскопия рекомендуется, если тест на ВПЧ положительный, а если тест на ВПЧ отрицательный, повторите комбинированный протокол скрининга через 3 года. При выборе повторной цитологии для сортировки, если повторная цитология отрицательна через 1 год, вернитесь к обычному скринингу; если результат ASC-US и выше, рекомендуется кольпоскопия. У женщин в возрасте от 21 до 24 лет ASC-US рассматривается по-другому, и повторная цитология через 12 месяцев предпочтительнее, поскольку ВПЧ-инфекция у женщин этой возрастной группы в основном преходящая.
3.1.3 Применение тестирования на ВПЧ высокого риска в первичном скрининге рака шейки матки
После публикации большого количества данных клинических исследований произошли изменения в стратегии скрининга рака шейки матки. В 2008 году Европейская организация по изучению инфекций и новообразований репродуктивного тракта (EUROGIN) рекомендовала тестирование на ВПЧ высокого риска в качестве первичного скрининга рака шейки матки в Европе. В 2015 году 13 экспертов из различных обществ, включая Американское общество гинекологической онкологии (SGO) и Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP), рекомендовали использовать тестирование на ВПЧ высокого риска для первичного скрининга рака шейки матки в Европе. Эксперты предложили переходное руководство по скринингу рака шейки матки, в котором первичный скрининг на ВПЧ высокого риска используется в качестве альтернативы скринингу рака шейки матки.
Начальный возраст для ВПЧ высокого риска при первичном скрининге рака шейки матки — 25 лет, конечный возраст — 65 лет. Лечение пациентов с положительными результатами теста на ВПЧ высокого риска осуществляется следующим образом: (1) Провести тесты на типирование ВПЧ 16 и 18, и если ВПЧ 16 или 18 положительный, рекомендуется непосредственно кольпоскопия. (2) При положительном результате теста на другие типы высокого риска назначается цитология для сортировки. Если результат теста ASC-US и выше, проводится непосредственно кольпоскопия; если результат цитологического теста в норме, следует провести повторное обследование через 12 месяцев. Интервал между повторными скринингами для тех, у кого отрицательный результат теста на ВПЧ высокого риска, в настоящее время рекомендуется составлять 3 года.
Основными преимуществами использования ВПЧ-тестирования в качестве первичного скрининга рака шейки матки являются: (1) ВПЧ-тестирование имеет более высокую чувствительность по сравнению с цитологическим первичным скринингом и обладает высокой чувствительностью и высокой специфичностью для диагностики поражений CIN2 и выше. (2) Первичный скрининг с помощью ВПЧ-теста имеет более высокую отрицательную прогностическую ценность, что позволяет увеличить интервалы между скринингами и снизить стоимость скрининга. Однако относительно низкая специфичность и низкая положительная предсказательная ценность первичного скрининга с помощью ВПЧ-тестов приводит к повышенному психологическому стрессу и даже травме для обследуемого, высокой частоте кольпоскопии и даже избыточному лечению.
3.2 Оценка результатов лечения и постлечебное наблюдение за интраэпителиальными поражениями шейки матки
После разумного и стандартизированного лечения цервикальных SIL частота рецидивов, персистенции и прогрессирования до инвазивной карциномы все еще выше нормы. Использование тестирования ВПЧДНК может помочь определить, чисто ли иссечено поражение, предсказать риск прогрессирования поражения или рецидива после операции и эффективно направлять послеоперационное наблюдение за пациентами. Рекомендуется использовать тесты на типирование ВПЧ для определения того, является ли ВПЧ-позитивность персистирующей инфекцией или реинфекцией.
3.3 Оценка эффективности вакцины против ВПЧ
В настоящее время вакцины против ВПЧ, применяемые в клинической практике, в основном являются профилактическими вакцинами, а терапевтические вакцины находятся в стадии разработки или клинических испытаний. Профилактические вакцины включают четырехвалентные вакцины (охватывающие типы ВПЧ 16, 18, 6 и 11) и бивалентные вакцины (охватывающие типы ВПЧ 16 и 18). Недавно была выпущена девятивалентная вакцина, которая охватывает типы (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, 6 и 11), оценка ее эффективности требует дальнейшего клинического подтверждения. Для определения эффективности вакцины и понимания наличия других типов ВПЧ-инфекции может быть использовано тестирование на ВПЧ, рекомендуется проводить тестирование на типирование ВПЧ.
4. Диагностика и лечение заболеваний, связанных с ВПЧ-инфекцией
4.1 Диагностика и лечение остроконечной кондиломы
4.1.1 Диагностика остроконечных кондилом
Остроконечные кондиломы — это пролиферативное бородавчатое поражение сквамозного эпителия, вызванное ВПЧ-инфекцией, которое часто встречается у молодых женщин в возрасте от 20 до 29 лет. Диагноз кондиломы обычно основывается на типичных поражениях, наблюдаемых невооруженным глазом. Поражения обычно обнаруживаются вблизи пупочной ямки, больших и малых половых губ, вокруг ануса, преддверия влагалища, уретры, а также могут поражать влагалище и шейку матки.
Поражения начинаются как одиночные или множественные красноватые папулы с острыми верхушками и увеличиваются в размерах по мере прогрессирования; они могут быть сосочковыми, цветными, коронарными или массовидными; они часто розового, серого или коричневого цвета; они мягкие и хрупкие, могут разрушаться или инфицироваться. От 50% до 70% вульварных бородавок связаны с вагинальными или цервикальными бородавками. На самом деле это очень важно. Дополнительные анализы включают: цитологию, тест с уксусной кислотой, кольпоскопию, патологическое исследование и тест на нуклеиновую кислоту ВПЧ.
4.1.2 Лечение condyloma acuminatum
Не существует метода искоренения ВПЧ. Лечение заключается только в удалении экзофитных бородавок и улучшении признаков и симптомов. Лечение следует выбирать в зависимости от расположения, размера и количества бородавок, способности пациента к самолечению, экономического положения и опыта врача.
(1) Лечение наружных генитальных бородавок.
На самом деле можно найти много людей, которые не могут справиться с множеством проблем. Очаги могут исчезнуть после 1~3 раз применения. После 6 раз применения следует перейти на другие методы. c. 5% крем Имиквимод, 3 раза в неделю, смывать после 6~10 часов применения, можно использовать в течение 16 недель. Пациенты могут применять препарат самостоятельно, в основном через 8~10 недель после применения препарата бородавки отпадают. Этот препарат является иммуномодулятором местного действия, который работает путем стимулирования местной выработки интерферона и других цитокинов.
Собственно физическое или хирургическое лечение: физическое лечение — это микроволны, лазер, замораживание. Количество акромегалии, область является обширной или к другим методам лечения не удалось акромегалии может быть микроволновой или хирургического иссечения.
(2) Вагинальные бородавки: 50% трихлоруксусная кислота или 10%-25% настойка педикулезного токсина для наружного применения, а также выбор физиотерапии, но лечение для предотвращения повреждения слизистой оболочки. Замораживание жидким азотом не рекомендуется, так как это может привести к перфорации влагалища и образованию свищей.
(3) Цервикальные бородавки: перед лечением цервикальных бородавок необходимо провести цитологическое исследование, кольпоскопию и биопсию, чтобы исключить SIL шейки матки и рак шейки матки, не существует единого стандарта лечения цервикальных бородавок, в зависимости от состояния может быть использована физиотерапия, хирургия или 50% ТСА.
(4) Лечение сексуальных партнеров: Рекомендуется одновременно обследовать половых партнеров на наличие бородавок и запретить половые контакты до излечения. Постоянное и правильное использование презервативов может снизить риск появления бородавок, но все же существует вероятность заражения ВПЧ в местах, не покрытых презервативами.
После лечения необходимо последующее наблюдение, раз в 2 недели в течение 3 месяцев после лечения. При рецидивирующей остроконечной кондиломе необходимо оперативно взять биопсию, чтобы исключить злокачественные изменения.
4.2 Лечение предраковых поражений шейки матки
В настоящее время принципы лечения предраковых поражений шейки матки основываются на степени поражения, возрасте, результатах цитологического исследования, результатах теста на ВПЧ, зоне трансформации при кольпоскопии и необходимости сохранения репродуктивной функции и т.д., после чего составляется индивидуальный план лечения. В 2014 году ВОЗ составила новую вторичную классификацию предраковых поражений шейки матки, CIN1 эквивалентна LSIL, CIN2 и CIN3 эквивалентны HSIL.
4.2.1 Лечение CIN1
CIN1 в большинстве случаев регрессирует спонтанно, особенно у молодых женщин и беременных. Лечение CIN1 консервативное и требует наблюдения. Только некоторые случаи сохраняются в течение длительного периода времени и требуют лечения. В настоящее время лечение CIN1, за исключением молодых женщин и беременных, должно оцениваться в сочетании с результатами предыдущей цитологии и теста на ВПЧ.
(1) Для пациентов с CIN1 с цитологией ASC-US, LSIL или ВПЧ-тестом на ВПЧ16(положительный), 18(положительный) или персистирующей ВПЧ-инфекцией: рекомендуется комбинированное обследование через 12 месяцев, если все комбинированные обследования отрицательны, то обследование с учетом возраста через 3 года, а если все обследования снова отрицательны через 3 года, то вернуться к обычному обследованию. Если цитологическое поражение ASC-US и выше или ВПЧ-позитивное, проводится кольпоскопия.
(2) Для пациенток с CIN1 с цитологически выявленными высокосортными сквамозными интраэпителиальными поражениями (ASC-H) или HSIL, если кольпоскопия адекватна и проба цервикального канала отрицательна, рекомендуется диагностическая конизация или комбинированный скрининг через 12 месяцев и 24 месяца, с направлением на диагностическую конизацию, если комбинированный скрининг выявит один HSIL; Если комбинированный скрининг выявляет позитивность ВПЧ или цитологические изменения, не Если комбинированный скрининг выявляет одну HSIL, пациентка направляется на диагностическую конизацию; если комбинированный скрининг выявляет позитивность ВПЧ или цитологические изменения, не достигающие HSIL, проводится кольпоскопия; если комбинированный скрининг отрицательный, пациентка проходит повторный скрининг через 3 года с учетом возраста. Кроме того, пересмотр результатов цитологии, гистологии и кольпоскопии допустим для пациентов с CIN1, у которых цитология выявила ASC-H или HSIL, и если результаты пересмотра требуют пересмотра, то пересмотренные результаты рассматриваются как таковые.
Ведение CIN1 относительно консервативно у молодых женщин в возрасте от 21 до 24 лет и беременных женщин, и ведение должно быть индивидуальным.
4.2.2 Лечение CIN2 и CIN3
Вероятность прогрессирования CIN3 в рак очень высока, поэтому после установления диагноза необходимо активное лечение. Из-за плохой согласованности и воспроизводимости результатов диагностики CIN2 лечение CIN2 в настоящее время является спорным.
CIN2 включает как неопластические, так и неопластические поражения (реактивная метаплазия сквамозного эпителия, атрофия и репаративные изменения эпителия). Для того чтобы лучше дифференцировать неопластические поражения, ВОЗ 2014 года рекомендовала использовать иммуногистохимическое окрашивание p16 для спорного диагноза CIN2 с целью улучшения гистологической диагностики поражений шейки матки и согласованности диагноза между патологами. p16-положительный CIN2 рассматривается как CIN3, а p16-отрицательный CIN2 — как CIN1.
Кроме того, иммуногистохимическое окрашивание Ki-67 является более перспективным методом в сортировке CIN2. В настоящее время некоторые патоморфологи классифицируют неотличимые CIN2 и CIN3 как CIN2,3. Ведение гистологически диагностированных CIN2, CIN3 и CIN2,3 включает в себя начальное ведение и последующее наблюдение после лечения.
(1) Первоначальное лечение: За исключением молодых женщин и беременных, при адекватной кольпоскопии возможно проведение конизации шейки матки или деструктивного лечения. При рецидивирующих CIN2, CIN3 и CIN2,3, неадекватной кольпоскопии или биопсии цервикального канала при CIN2, CIN3, CIN2,3 и неклассифицируемых CIN рекомендуется диагностическая конизация, а деструктивная терапия не рекомендуется. Кроме того, гистерэктомия не является методом выбора при CIN2, CIN3 и CIN2,3.
(2) Наблюдение после лечения: рекомендуется комбинированное обследование через 12 и 24 месяца после лечения, с повторным обследованием через 3 года, если комбинированное обследование отрицательное; кольпоскопия с взятием проб цервикального канала рекомендуется, если любой результат комбинированного обследования аномален; если все обследования отрицательные, то до возвращения к обычному обследованию должно пройти не менее 20 лет, даже если возраст старше 65 лет. Цитология и взятие проб цервикального канала рекомендуются через 4-6 месяцев после лечения при положительных краях разреза или при CIN2, CIN3 и CIN2,3 при взятии проб цервикального канала. Кроме того, допустима повторная диагностическая конизация, а если повторная диагностическая конизация невозможна, допустима гистерэктомия.
Лечение CIN2, CIN3 и CIN2,3 у молодых женщин в возрасте 21-24 лет является относительно консервативным и должно быть индивидуальным.
4.3 Лечение рака шейки матки, вульвовагинального SIL и рака вульвы
Лечение рака шейки матки, вульвовагинального SIL и рака вульвы в основном осуществляется в соответствии с Руководством по диагностике и лечению распространенных гинекологических злокачественных новообразований Китайской медицинской ассоциации (Chinese Medical Association Gynecologic Oncology Branch), 4-е издание, 2014 г.; Руководством по диагностике и лечению рака шейки матки Национальной комплексной онкологической сети (NCCN), 2015 г., и Руководством по диагностике и лечению рака шейки матки Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), 2012 г.