Лечение нарушения накопления гликогена типа Ia
Нарушение накопления гликогена типа Ia (ННГ Ia) является наиболее распространенным типом нарушения накопления гликогена. Причиной этого наследственного эндокринного метаболического заболевания является нарушение активности глюкозо-6-фосфатазы, вызванное мутацией в гене G6PC. Клиническая картина у пациентов варьируется в зависимости от возраста начала, скорости прогрессирования и тяжести заболевания. В последние годы произошел ряд новых событий в изучении ССД Ia. Генетическое тестирование начинает использоваться в клинической диагностике ГСД Ia. Модифицированный кукурузный крахмал используется в Европе и США для диетического лечения пациентов с ГСД Ia.
Нарушение накопления гликогена (ННГ) типа Ia — редкое заболевание, возникающее в результате недостаточной активности глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к избыточному накоплению гликогена и жира в печени, почках и слизистой оболочке кишечника. Типичными симптомами у пациентов с ННГ Ia являются приступы гипогликемии в младенчестве, когда интервалы между кормлениями увеличиваются до 3-4 часов. Мутации в гене были выявлены у европеоидов, немецких евреев, латиноамериканцев и азиатов, общая частота встречаемости составляет примерно 1 на 100 000. Заболевание чаще встречается у немецких евреев (1 на 20 000).
Диагностика основывается на неинвазивных методах генетического секвенирования и патологической аспирации печени. В последние годы были достигнуты некоторые новые успехи в клиническом лечении ГСД Ia, а в данной статье рассматриваются новые взгляды на лечение хронических осложнений у взрослых пациентов.
1. Диетическое лечение
Сырой кукурузный крахмал используется в лечении ГСД I с начала 1980-х годов. Нет единого мнения о возрасте, в котором следует начинать лечение сырым кукурузным крахмалом, некоторые считают, что его следует вводить в возрасте от 6 месяцев до 1 года. Амилаза необходима для переваривания сырого кукурузного крахмала, но она не присутствует или присутствует не в полной мере до двухлетнего возраста. Неблагоприятные эффекты сырого кукурузного крахмала включают усиление анальных выделений, вздутие живота, диарею, в некоторых случаях дискомфорт может пройти через 2 недели после начала лечения.
Поэтому постепенное повышение дозировки сырого кукурузного крахмала до достижения целевой дозы может помочь улучшить переносимость препарата пациентами.
В 2011 году в Европе и США для лечения пациентов с ГСД Ia стала использоваться модифицированная форма кукурузного крахмала (Glycosade). Он принимается один раз в сутки перед сном и более эффективен в предотвращении ночной гипогликемии, чем традиционный сырой кукурузный крахмал. Важно готовить сырой кукурузный крахмал в прохладной простой воде, поскольку горячая вода способствует гидролизу крахмала амилазой, что приводит к более быстрому расщеплению, всасыванию и выведению, что не способствует поддержанию постоянного уровня глюкозы в крови.
Последние рекомендации GSD I рекомендуют следующие дозы сырого кукурузного крахмала: 1,6 г сырого кукурузного крахмала на кг массы тела (идеальная масса тела) один раз в 3-4 часа для маленьких детей; 1,7-2,5 г сырого кукурузного крахмала на кг массы тела (идеальная масса тела) один раз в 4-5 часов для детей старшего возраста, подростков и взрослых (в некоторых случаях этот прием может быть увеличен до 6 часов).
2. Лечение хронических осложнений у взрослых пациентов
Несмотря на соблюдение диетической терапии, у некоторых пациентов с ССД Ia все же развиваются хронические осложнения, включая задержку роста, гепатомегалию, периодические гипогликемические эпизоды, гиперлактаемию, гиперлипидемию, подагру с гиперурикемией, протеинурию, камни в почках, прогрессирующую нефропатию, остеопороз, склонность к кровотечениям и др.
2.1 Осложнения, связанные с печенью Наибольшее беспокойство у пациентов с ГСД Ia вызывают рецидивирующие печеночные аденомы, которые сопровождаются значительно более высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы. По данным некоторых отечественных исследований, большинство печеночных аденом обнаруживается при наблюдении примерно в подростковом возрасте. Зарубежные исследования показали, что у некоторых пациентов с ГСД Ia с печеночными аденомами имеется аномалия на хромосоме 6, проявляющаяся приобретением 6p с сопутствующей делецией 6q.
Экспрессия двух кандидатных онкогенов, расположенных на длинном плече хромосомы 6: гена рецептора инсулиноподобного фактора роста 2 и гена супрессора большой опухоли 1 была снижена более чем на 50%, что позволяет предположить, что делеция этих генов может быть связана с ранним развитием опухолей печени. Кроме того, хронические воспалительные реакции могут быть связаны с опухолевым генезом печени, а у мышей с G6Pase(-/-) были обнаружены субклинические отклонения в метаболизме нейтрофилов. Кроме того, в печени пациентов с ГСД Ia была отмечена стойкая воспалительная реакция с нейтрофильной инфильтрацией и повышенным уровнем интерлейкина 8.
2.2 Осложнения, связанные с почками У взрослых пациентов с ГСД Ia наблюдается повышенная активность ренин-ангиотензина и почечная гиперфильтрация, что в свою очередь приводит к прогрессирующей почечной недостаточности. Исследования на животных моделях выявили повышенный уровень ангиотензиногена в почках мышей с G6Pase(-/-) в возрасте 2 недель.
Впоследствии у мышей G6Pase(-/-) в возрасте старше недели были обнаружены повышенные уровни трансформирующего фактора роста бета и фактора роста соединительной ткани в сочетании с повышенной экспрессией ангиотензиногена. Это исследование также показало, что развитие нефропатии у мышей G6Pase(-/-) было связано с повышенной экспрессией ангиотензиногена, даже без сочетания с протеинурией. Ренин-ангиотензиновая система играет ключевую роль в развитии почечной недостаточности у пациентов с ГСД Ia.
Низкие дозы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), таких как каптоприл и леноприл, эффективны в борьбе с микроальбуминурией. В низких дозах эти препараты могут улучшать почечную перфузию. В исследовании, включавшем 95 пациентов с ГСД I, применение АПФ значительно улучшило гломерулярную гиперфильтрацию и замедлило прогрессирование почек от гиперфильтрации к микроальбуминурии. Однако в этом исследовании АПФ не предотвратили переход от фазы микроальбуминурии к фазе массивной альбуминурии и фазе почечной недостаточности.
2.3 Гиперлипидемия
Гиперлипидемию у пациентов с ССД Ia можно лечить с помощью липид-модифицирующих препаратов, таких как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы и фибраты. Липид-модифицирующие препараты в сочетании с ИАПФ и витамином Е могут помочь замедлить прогрессирование заболевания почек у пациентов с ГСД Ia. Одно исследование показало потенциальную пользу применения ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы у пациентов с ГСД Ia по сравнению с контролем в том, что они увеличивали синтез триглицеридов у пациентов. Снижение уровня триглицеридов может уменьшить риск развития панкреатита у пациентов с плохим метаболическим контролем, однако до сих пор нет единого мнения относительно рекомендаций по применению липидоснижающих препаратов.
2.4 Гиперурикемия
Гиперурикемия может быть улучшена у пациентов с ГСД Ia с хорошим метаболическим контролем, и нет единого мнения о том, когда следует начинать медикаментозное лечение гиперурикемии. В некоторых случаях, однако, постоянная гиперурикемия может привести к приступам подагры, подагрическим камням и развитию камней в почках. Для снижения уровня мочевой кислоты можно принимать такие препараты, как аллопуринол и фебуксостат. Колхицин может быть использован для лечения острых приступов подагры у пациентов. В случаях, когда другие препараты не помогли, можно рассмотреть возможность применения более новых препаратов, таких как пеглотиказа.
2.5 Склонность к кровотечениям
Дефекты свертывания крови у пациентов с ГСД I обусловлены приобретенной дисфункцией тромбоцитов с удлиненным временем кровотечения и аномальной адгезией и агрегацией тромбоцитов. У некоторых пациентов с ГСД I наблюдаются проявления, похожие на ангиогемофилию, с нарушением функции фактора фон Виллебранда (vWF) и/или снижением уровня антигена vWF. Проявления кровотечения включают носовые кровотечения, подкожные кровотечения, обильные менструации и обильные кровотечения во время операций. Поэтому важно проинформировать врача о своем состоянии перед операцией или родами у взрослых женщин.
Хотя диетические мероприятия могут улучшить склонность к кровотечениям, точная этиология склонности к кровотечениям остается неясной. Стандартное лечение пациентов с дисфункцией тромбоцитов включает использование антифибринолитических препаратов и 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина для стимуляции высвобождения фактора vWF и фактора VIII из пула хранения эндотелиальных клеток. Необходимо соблюдать осторожность при внутривенном введении 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина с глюкозой, чтобы избежать перегрузки объемом и гипонатриемии. Кроме того, в качестве вспомогательной терапии при слизисто-ассоциированных кровотечениях можно использовать ингибиторы фибринолитических процессов, такие как ε-аминогексановая кислота (Amicar).
ε-аминогексановая кислота не должна применяться у пациентов с подозрением на кровотечение из почек или мочеточников во избежание обструктивной нефропатии и противопоказана при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови.
3. генная терапия и клеточная терапия
Генная или клеточная терапия, направленная на GSD Ia, способна блокировать развитие хронических осложнений, связанных с повторяющимися эпизодами гипогликемии и сопутствующими метаболическими нарушениями. Некоторые предварительные исследования трансплантации гепатоцитов продемонстрировали долговечность функции донорских клеток, однако долгосрочная эффективность этого подхода нуждается в дальнейшем подтверждении [[17]-[18]]. Учитывая опыт трансплантации печени у пациентов с ВУР Ia, эффективность генной терапии, направленной на печень, при этом заболевании может быть многообещающей.
Малогеномные двухцепочечные векторы AAV2/8, содержащие небольшой фрагмент гена глюкозо-6-фосфатазы человека, также показали свою эффективность в лечении GSDIa в мышиной и собачьей моделях G6Pase(-/-) GSDIa. Одноцепочечные AAV-векторы, содержащие большую регуляторную кассету глюкозо-6-фосфатазы человека, также показали свою эффективность в лечении G6Pase(-/-) мышей.
Другие векторы, которые использовались для лечения G6Pase(-/-) мышей, включают хелпер-зависимый аденовирусный вектор, кодирующий собачью глюкозо-6-фосфатазу, и вектор вируса иммунодефицита кошки, кодирующий мышиную глюкозо-6-фосфатазу. Хотя у всех мышей, которых лечили такими векторами, наблюдалось продление выживания и предотвращение гипогликемических эпизодов, наблюдение за потенциальными токсическими эффектами остается ограниченным, поскольку геномы векторов AAV остаются в значительной степени эписомальными.
Поскольку геномы векторов AAV остаются в основном эписомальными и теряются после деления клеток, продолжительность эффективности векторов AAV ограничена. теряются после деления клеток в терапевтических экспериментах на мышиной модели GSD Ia. Однако в возрасте от 7 до 12 месяцев экспрессия глюкозо-6-фосфатазы в этих векторах постепенно снижалась.
Генная терапия мышей G6Pase(-/-) с использованием одноцепочечного AAV-вектора, содержащего более крупный фрагмент глюкозо-6-фосфатазы, полностью корректирует печеночный дефицит глюкозо-6-фосфатазы в возрасте 6 месяцев, но в возрасте 18 месяцев экспрессия вектора снижается на 90%. Эти исследования показывают, что хотя векторы AAV имеют значительно большую продолжительность экспрессии, чем другие распространенные векторы свободной генной терапии (например, вирусные, аденовирусные или плазмидные ДНК-векторы), эффект снижается со временем.
Некоторые исследования показали, что первоначальное лечение вектором AAV вызывает выработку антител, которые влияют на эффективность, и что лечение может быть возобновлено путем перехода на другой тип вектора AAV. Также было установлено, что AAV-векторы частично отменяют снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 и задержку роста у мышей с G6Pase(-/-), вызванную снижением сигнализации фактора роста.
Таким образом, для оценки эффективности и безопасности генной терапии все еще необходимы доклинические испытания. Будущие эксперименты в этой области будут использовать новые модели животных, включая модели мышей, специфичные для печени G6Pase(-/-), а также моделирование аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы путем кормления высокожировой диетой.
У мышей с G6Pase(-/-), специфичной для печени, глюкозо-6-фосфатаза отсутствует только в печени, и вероятность длительного выживания выше, чем у мышей с неспецифичной G6Pase(-/-), что облегчает проведение долгосрочных экспериментов по оценке новых терапевтических векторов AAV для GSD Ia. Несмотря на то, что все еще существуют явные ограничения для генной терапии ГСД Ia, развитие AAV-векторной терапии будет продолжаться в будущем.
4. Трансплантация печени
Трансплантация печени является окончательным методом лечения метаболических заболеваний печени. Более 100 педиатрических и взрослых пациентов с ГСД I перенесли трансплантацию печени в Северной Америке. Показатели 1-, 5- и 10-летней выживаемости составляют 82%, 76% и 64% соответственно. После трансплантации печени у этих пациентов были устранены такие метаболические нарушения, как гипогликемия, молочнокислый ацидоз, гиперурикемия и гиперлипидемия. В Китае также недавно были отмечены успешные случаи лечения печеночного нарушения накопления гликогена с помощью трансплантации печени от донорского органа при сердечной смерти у детей.
У пациентов с ГСД Ia отсутствует возможность рецидива первоначального поражения в пересаженной печени после операции из-за вегетативного дефекта функции гепатоцитов, вызванного моногенным заболеванием до трансплантации.
Наиболее распространенным показанием к трансплантации печени у пациентов с ГСД Ia является удаление аденомы печени с лежащими в ее основе предраковыми заболеваниями. Другими показаниями являются нарушение роста и плохой метаболический контроль. Терапия с хорошим метаболическим контролем может исправить нарушение роста и минимизировать риск развития аденомы печени.
Хирургическая резекция единичной аденомы печени рекомендуется вместо трансплантации печени. Трансплантация печени не рекомендуется пациентам с ГСД Ia из-за риска смерти, связанного с трансплантацией печени, и высокой частоты послеоперационных осложнений. Однако трансплантация печени все же должна рассматриваться для пациентов с быстро увеличивающимися размерами и количеством аденом в печени, рецидивами аденом в печени после хирургической резекции, а также для пациентов с высоким риском злокачественного заболевания печени.
В заключение следует отметить, что существующие методы лечения не позволяют добиться излечения пациентов с ГСД Ia, однако диета в сочетании с медикаментозным лечением может улучшить качество жизни и в определенной степени контролировать развитие хронических осложнений. Трансплантация печени может быть рассмотрена для пациентов, у которых есть показания к трансплантации печени. Генная терапия все еще находится на стадии исследования, и остается много вопросов относительно ее долгосрочной безопасности и эффективности, но она остается наиболее перспективным методом лечения ГСД Ia в будущем.