Рак печени, являясь распространенным и частым заболеванием во всем мире, привлекает внимание различных клинических и фундаментальных дисциплин. Однако, будучи солидной опухолью в значительном органе, она не имеет удовлетворительных средств диагностики и лечения. Расширенная КТ в сочетании с АФП является ориентиром в диагностике гепатоцеллюлярной карциномы, но она еще не является 100% окончательной. Традиционная гепатэктомия достигла выдающихся результатов в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, но ее клиническое применение значительно ограничено чрезмерной травматичностью, высокими требованиями к общему состоянию пациента, наличием негативных исследований, размером опухоли и ее взаимосвязью с крупными кровеносными сосудами и расположением желчного протока, а также низкой частотой резекции при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме.
В последние годы, благодаря применению и совершенствованию различных малоинвазивных методов, появились новые способы диагностики и лечения рака печени; пациентам с подозрениями была предоставлена возможность поставить четкий диагноз; пациентам, которые не подходят для открытой операции, была предоставлена возможность пройти лечение; а у некоторых пациентов с раком печени небольших размеров даже может быть достигнут радикальный лечебный эффект, что позволило добиться значительных успехов. Поэтому минимально инвазивные методы имеют широкие перспективы применения в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, но существует также множество проблем, требующих дальнейшего решения. В этой статье мы рассматриваем последние достижения в применении минимально инвазивных методов в диагностике и лечении рака печени.
Для пациентов, которые не могут перенести операцию, существует множество нехирургических вариантов лечения рака печени; предпочтение отдается чрескожному абляционному лечению, а химическая абляция обычно проводится путем введения спирта. Физическая абляция, радиочастотная абляция, является относительно новым методом, который включает в себя установку высокочастотной радиочастотной иглы в раковую опухоль печени, обычно под руководством оборудования для визуального наблюдения. Накопленные данные свидетельствуют о том, что оба метода приводят к некрозу опухоли и имеют низкие показатели смертности и заболеваемости. Однако последние исследования, сравнивающие инъекции спирта с радиочастотной абляцией, показали, что радиочастотная абляция лучше с точки зрения технического успеха и выживаемости без опухоли.
TACE в сочетании с радиочастотной абляцией (RFA) Радиочастотная абляция (RFA) в настоящее время широко используется для лечения небольших узлов рака печени. Частота полной ремиссии при опухолях менее 3 см в диаметре превышает 80%, в то время как частота ремиссии при опухолях 3-5 см в диаметре составляет только 50%. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что РЧА имеет схожие с гепатэктомией показатели выживаемости при небольших гепатоцеллюлярных карциномах. РЧА показана пациентам с более крупными опухолями (3-5 см), множественными опухолями (3 узла по 3 см) и печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью).
Частота рецидивов небольшой гепатоцеллюлярной карциномы, подвергнутой РЧА, составила 18-22% в 1 год, 30-48% в 2 года и 83% в 5 лет. Многофакторный анализ показал, что рецидивы были связаны с низким уровнем тромбоцитов (<1,0×1011L-1), степенью цирроза, циррозом, коагуляцией, протромбиновым временем >80%, множественными узлами и гистологической градацией по Эдмондсону (класс II и III). Примерно 15% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой не подходят для проведения РЧА из-за потенциального термического повреждения соседних органов.
Исходя из этих факторов, несмотря на хорошие результаты, достигнутые с помощью РЧА при гепатоцеллюлярной карциноме, нельзя добиться таких же показателей ремиссии и регрессии, как при хирургической резекции, даже если она является методом первого выбора. Трансартериальная химиоэмболизация (ТАСЭ) является паллиативным методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы, в основном для пациентов с раком печени стадии В в Барселоне. В последние годы он также используется для избыточного лечения пациентов в ожидании донора для трансплантации печени. При нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме с большим сосудистым снабжением ТАСЭ может обеспечить частичную ремиссию до 15-55% и значительно облегчить прогрессирование опухоли.
Радиотерапевтическая эмболизация печеночной артерии (TARE-Y90) TARE-Y90 является относительно молодым интервенционным методом лечения с небольшим эффектом из-за ограничения дозы внегепатоцеллюлярного излучения; TARE использует эмболические агенты в качестве средства для внутреннего облучения во время эмболизации, что может эффективно повысить эффективность. В настоящее время в клинической практике в основном используется масло I 131-йода. По имеющимся данным, выживаемость в течение 1, 2 и 3 лет достигает 82%, 55% и 55%. Поскольку методы продолжают совершенствоваться, выбор в пользу TARE при раке печени — это лучший подход. Недавние исследования показали, что TARE-Y90 может быть использован для сокращения пациентов с T3 до T2 в объединенной сети органообменных операций по сравнению с TACE.
Внутрипеченочная внутриартериальная инфузия метотрексата I-131, проводимая по принципу радиоиммунитета, является новым целевым препаратом с меченными радионуклидами антителами для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Показан при всех гепатоцеллюлярных карциномах, особенно при тех, которые не подходят для проведения ТАСЭ, или при неудаче или рецидиве после лечения ТАСЭ. Показатель контроля (CR+PR+MR+SD) при первичной гепатоцеллюлярной карциноме на поздних стадиях составил более 80% в 108 неконтролируемых открытых клинических исследованиях II фазы.
TACE в сочетании с PVCE, транскатетерная эмболизация печеночной артерии (TACE) и комбинированная эмболизация воротной вены (PVCE) означает введение катетера в опухолевую печеночную артерию и ветвь доли (сегмента) воротной вены для одновременной эмболизации опухоли. Низкое давление и низкая скорость в воротной вене увеличивают время локального пребывания препарата, что способствует уничтожению раковых клеток. TACE+PVEC в основном используется при первичной гепатоцеллюлярной карциноме с артериальной химиоэмболизацией, вызывающей окклюзию соответствующей печеночной артерии, что приводит к увеличению участия воротной вены в кровоснабжении.
Предоперационная ТПВЭ при гепатоцеллюлярной карциноме может уменьшить долю (сегмент) опухолевого очага и гипертрофировать неопухолевый очаг, увеличивая печеночный резерв, тем самым уменьшая угрожающие жизни осложнения после операции, и может повысить безопасность обширной резекции гепатоцеллюлярной карциномы. В одном из зарубежных исследований сообщалось, что после лечения гепатоцеллюлярной карциномы с помощью ТАСЭ в сочетании с ПВЭ частота некроза хирургически резецированных образцов, подтверждающих основную опухоль, внутрипеченочные метастазы и эмболии аневризмы воротной вены, была выше, чем в группе ТАСЭ.
ТАСЭ в сочетании с РЧА или ПЭИ может позволить одному электроду создать коагуляционную некротическую зону более 5 см за один сеанс РЧА благодаря блокированию кровоснабжения печеночной артерии при использовании ТАСЭ, что влияет на тепловую конвекцию кровотока и снижает потери тепла в ткани, а некротическая ткань и фиброз внутри опухоли могут изменить теплопроводность опухолевой ткани, тем самым облегчая теплопередачу; для узловой гепатоцеллюлярной карциномы более 5 ТАСЭ узловой гепатоцеллюлярной карциномы в сочетании с радиочастотной терапией также очень эффективна; кроме того, ТАСЭ-терапия снижает риск засева метастазов в игольчатом тракте во время радиочастотной терапии.
Rossl и др. провели лечение 62 пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой с помощью баллонного катетера или желатиновой губки для блокирования артериального кровоснабжения опухоли с последующей радиочастотной абляцией и добились 1-летней выживаемости 87% без серьезных осложнений.
Yamasaki и др. получили больший объем коагуляционного некроза при баллонной блокаде печеночной артерии с последующей РЧА при опухолях печени, чем при использовании только РЧА. Некоторые ученые добились удовлетворительных результатов при радиочастотной абляции опухолей печени размером более 3,5 см или в непосредственной близости от печеночных вен или портальных ветвей, используя баллоны для временной блокировки печеночных вен или сегментарных портальных ветвей. Выживаемость составила 96,4 процента при опухолях размером более 3 см. Для более крупных неузелковых гепатоцеллюлярных карцином сочетание этих двух методов лечения еще требует дальнейшего изучения.
Поскольку безводный этанол разрушает опухолевые клетки, он также разрушает и закупоривает опухолевые сосуды, обеспечивая дальнейший некроз опухолевой ткани, которая выживает или продолжает прогрессировать во время лечения TACE благодаря наличию мелких ветвей и коллатерального кровообращения или благодаря портальному кровоснабжению, снижая вероятность рецидива. В больших гепатоцеллюлярных карциномах опухолевая ткань в основном паренхимальная и часто имеется фиброзное разделение внутри раковой ткани, что препятствует диффузии этанола внутри опухоли, в то время как кровоток в крупных богатых сосудами гепатоцеллюлярных карциномах разбавляет этанол и снижает его токсическое действие, что приводит к слабому эффекту одного только PEI в больших гепатоцеллюлярных карциномах.
В сочетании с TACE паренхима опухоли некротизируется, а этанол легко диффундирует, в результате чего полностью или почти весь опухолевый очаг становится некротическим. Несколько исследований в стране и за рубежом показали, что ТАСЭ в сочетании с ПЭИ при гепатоцеллюлярной карциноме значительно лучше, чем ТАСЭ или только ПЭИ с точки зрения оценки выживаемости. В целом, эффективность ТАСЭ в сочетании с РЧА или ПЭИ выше, чем при одиночном лечении.
Комбинация TACE с микроволновой терапией, микроволновая терапия (MCT) использует тепловой эффект микроволн, чтобы вызвать коагуляцию, денатурацию и некроз опухолевой ткани, что приводит к инактивации in situ или местному излечению.
ТАСЭ в сочетании с термической микроволновой абляцией при раке печени способствует реализации их соответствующих преимуществ и повышению терапевтического эффекта: при нагревании опухоли циркуляция крови внутри и вокруг опухоли может играть роль охлаждения, ТАСЭ может уменьшить кровоснабжение тканей рака печени, уменьшить или устранить этот эффект охлаждения и увеличить некротический объем опухоли при термической абляции; термический эффект может увеличить поглощение химиотерапевтических препаратов опухолевой тканью, продлить действие препарата. Seki и др. сообщили, что 18 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с поражением <3 см были пролечены с помощью ТАСЭ в сочетании с микроволновой терапией, и в 17 случаях был обнаружен полный некроз опухоли, без рецидивов в течение периода наблюдения. TACE в сочетании с Ar-He ножом - это новая методика, появившаяся в последние годы для лечения опухолей, которая разрушает опухолевую ткань путем быстрого замораживания и термического оттаивания. Замораживание также может способствовать восстановлению иммунной функции организма и повысить способность организма убивать опухолевую ткань. Недостатки криотерапии заключаются в том, что трудно полностью некротизировать опухолевые клетки по краю опухолевых узлов размером более 3 см; для образований, расположенных близко к подколенной области, при пункции и криотерапии необходимо избегать повреждения аорты, вен и внутрипеченочных протоков; при многоточечной криотерапии может возникнуть внутрипеченочное кровотечение; более масштабная криотерапия может усугубить нарушение функции печени у пациентов с циррозом. Clavien PA и др. пришли к выводу, что ТАСЭ в сочетании с Ar-He ножом более эффективна, чем только ТАСЭ при интервенционном лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Для лечения опухоли может использоваться TACE в сочетании с лазерной терапией (LACE). TACE в сочетании с лазерной терапией является эффективным средством паллиативного лечения большой гепатоцеллюлярной карциномы. Лазерная терапия позволяет продолжить лечение краев опухоли при неудовлетворительных результатах эмболизации и сокращает количество процедур. Паселла и др. сообщили, что ТАСЭ в сочетании с чрескожным лазерным лечением 30 случаев гепатоцеллюлярной карциномы показала, что 90% (27/30 случаев) гепатоцеллюлярных карцином были некротическими, 93% (25/27 случаев) показали уменьшение или стабилизацию гепатоцеллюлярной карциномы на КТ, и все случаи с повышенным АФП до лечения были снижены до нормы после операции, а частота местных рецидивов составила 7% через 1, 2 и 3 года. В группе небольшой гепатоцеллюлярной карциномы в 100% (15/15 случаев) наблюдался полный некроз и отсутствие местного рецидива, а кумулятивная выживаемость составила 92%, 68% и 40% через 1, 2 и 3 года соответственно. TACE в сочетании с высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (TACE + HIFU) Лечение TACE + HIFU может играть синергетическую роль, поскольку в результате прерывания кровоснабжения центра опухоли с помощью TACE, HIFU действует как на центр, так и на периферию опухоли, тем самым вызывая гибель всех опухолевых клеток. В то же время, HIFU может также стимулировать йодистое масло для создания высокой температуры для достижения локального разрушения. Предварительные результаты показали, что ТАСЭ в сочетании с HIFU при гепатоцеллюлярной карциноме может увеличить частоту некроза опухоли и улучшить качество жизни пациентов по сравнению с ТАСЭ. TACE в сочетании с трехмерной конформной радиотерапией (3-DCRT) редко использовалась в лечении рака печени из-за плохой переносимости радиации печенью (переносимая доза облучения всей печени <35cy). В последнее десятилетие, с развитием визуализации, особенно с использованием 3-дкрт, несколько клинических исследований подтвердили ее безопасность и эффективность в лечении рака печени. 3-дкрт в сочетании с ТАСЭ позволяет преодолеть недостатки ТАСЭ и использовать преимущества точной локализации, точного позиционирования и точного лечения 3-дкрт для проведения дальнейшего лечения в краях эмбола и/или опухоли, где эмболизация оказалась неудовлетворительной. В литературе сообщалось, что такой подход позволяет добиться лучших результатов при лечении гепатоцеллюлярной карциномы и эмболии портальной карциномы. TACE в сочетании с протонной радиотерапией - это положительно заряженные частицы, которые входят в организм с очень высокой скоростью и имеют очень мало шансов взаимодействовать с нормальными тканями или клетками организма из-за своей высокой скорости. при этом эффективно защищая нормальные ткани. Благодаря таким характеристикам протонной терапии, как сильная проникающая способность, хорошее распределение дозы, высокая локальная доза, низкое обратное рассеяние и малая полутень, она демонстрирует большие преимущества, особенно при лечении опухолей, окруженных важными тканями и органами. Сорок шесть пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в сочетании с эврикомой воротной вены были пролечены с помощью комбинированной интервенционной эмболизационной химиотерапии и протонной терапии, а протонная лучевая терапия была разделена и чередовалась с интервенционной терапией для оценки последней эффективности, лучевого ответа и последующей выживаемости. Результаты показали эффективность в 91,3% и исчезновение портального тромба в 45,6%, выживаемость составила 100%, 89,1%, 52,2% и 21,4% в 1, 6 месяцев, 1 и 2 года соответственно. Медиана выживаемости составила 17,6 месяцев. Интервенционная комбинированная с протонной лучевая терапия является новым безопасным и эффективным методом лечения пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой в сочетании с портальным тромбозом, но он еще нуждается в подтверждении в крупном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании.