Ежегодная встреча ASCO 2015 года состоялась 31 мая по местному времени в Чикаго, и президент ASCO профессор Питер П. Ю отметил, что тема встречи этого года — Insights and Innovations: Turning Data into Knowledge — посвящена тому, как мы можем перевести огромные объемы данных, полученных в ходе точной медицины и клинической практики, в наиболее эффективные и надлежащий способ обращения с пациентами. В области рака кишечника есть некоторые результаты, которые проливают свет на нашу клиническую работу и являются инновационными для исследовательской области, некоторые из них рассматриваются в этой статье для вашего ознакомления. Иммунотерапия и рак кишечника (исследование NCT01876511) На этой встрече доктор Денг Ле из больницы Джонса Хопкинса представил последние достижения в лечении рака кишечника с помощью анти-PD-1 антител — «Блокада PD-1 в опухолях с дефектами восстановления несоответствия» (PD-1 blockade in tumors with mismatch repair defects). блокада в опухолях с дефицитом репарации несоответствия). Это клиническое исследование (исследование NCT01876511) представляет собой одноручное исследование фазы II на 41 случай, но полный текст исследования был опубликован в тот же день в журнале New England Journal of Medicine (NEJM) (Le, et al. NEJM, 2015;May 30;DOI: 10.1056/NEJMoa1500596) и может считаться важной вехой в иммунотерапии. важной вехой в иммунотерапии. В исследовании NCT01876511 пациенты были разделены на три группы для одноручного лечения в зависимости от статуса MMR (репарация несоответствия ДНК): рак кишечника с мутацией MMR (dMMR), рак кишечника с нормальным MMR (pMMR) и другие опухоли с dMMR. Пациенты с распространенным раком кишечника, не прошедшие все существующие стандартные методы лечения, включаются в данное исследование для получения лечения анти-PD-1 антителом пембролизумабом (продукт компании Merck Sharp & Dohme, торговое название Keytruda) (введение: 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели). Первичными конечными точками исследования являются irORR (частота объективных ответов, связанных с иммунитетом) и irPFS (выживаемость без прогрессирования, связанная с иммунитетом) через 20 недель. Целью данного исследования было выяснить ценность иммунотерапии анти-PD-1 с учетом статуса MMR при распространенных опухолях. Пациенты были разделены на три группы для получения лечения: 11 в группе рака кишечника dMMR, 21 в группе рака кишечника pMMR и 9 в группе других опухолей dMMR (в частности, 4 рака пупка/желчного протока, 2 рака эндометрия, 2 рака тонкого кишечника и 1 рак желудка). 20-недельный ирОРР для трех групп составил: 40%, 0 и 71%, соответственно; 20-недельный ирФС составил: 78%, 11% и 67%, соответственно; ОРР и ДСР, оцененные по критериям RECIST, составили: 40% и 90% для группы рака кишечника дММР; 0 и 11% для группы рака кишечника пММР; и 71% и 71% для группы других опухолей дММР. медиана PFS и OS не были достигнуты в группе dMMR, по сравнению с 2,2 и 5,0 месяцами в группе рака кишечника pMMR, соответственно, оба показателя были статистически значимыми. В этом исследовании также был проведен анализ соматических мутаций опухоли по всему геному, в результате которого было выявлено в среднем 1782 мутации в опухолях дММР и 73 мутации в опухолях рММР. Между ними наблюдалась значительная разница (p = 0,007), и количество мутаций также было значительно связано с PFS (p = 0,02). Иммунные модификации dMMR по сравнению с pMMR при раке кишечника были разными для одинаковых гистологических типов; разные гистологические типы, рак эндометрия, желудка, желчных протоков и тонкой кишки, имели иммунный статус опухоли, который более легко распознавался иммунной системой организма из-за присутствия dMMR на генетическом уровне, что делало иммунотерапию эффективной. Анти-PD-1 иммунотерапия на основе dMMR станет прорывом в иммунотерапии и будет инновационной не только в области рака кишечника, но и других опухолей, и сможет направлять клиническое лечение как можно скорее, чтобы продлить жизнь пациентов и улучшить качество их жизни! 2. Неоадъювантная терапия и рак кишечника (исследование FOWARC) Предоперационная радиотерапия на основе 5-ФУ является стандартом лечения местнораспространенного рака прямой кишки. 5-ФУ является сенсибилизатором радиотерапии, но не эффективен в отношении отдаленных метастазов. Неизвестно, улучшит ли полнодозовая системная неоадъювантная химиотерапия mFOLFOX6 в сочетании с одновременной радиотерапией результаты и выживаемость пациентов. Радиотерапия может вызвать некоторые проблемы, такие как анальные и сексуальные расстройства, не обеспечивая дополнительного долгосрочного преимущества в выживании. Чтобы избежать ненужной радиотерапии, профессор Ван Цзяньпин из Шестой больницы Университета Сунь Ятсена исследовал mFOLFOX6 в качестве стратегии неоадъювантного лечения и сообщил на конгрессе о предварительных результатах исследования FOWARC: многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования mFOLFOX6 в сочетании с радиотерапией или без нее для неоадъювантного лечения местно-прогрессирующего рака прямой кишки. 495 больных местно-прогрессирующим раком прямой кишки были рандомизированы на три группы: группа химиотерапии 5-FU + радиотерапия, группа химиотерапии mFOLFOX6 + радиотерапия и группа только химиотерапии mFOLFOX6. Пациенты в группе химиотерапии mFOLFOX6 + радиотерапия имели самые высокие показатели патологической полной ремиссии (pCR) по сравнению с группами химиотерапии 5-FU + радиотерапия и только химиотерапии mFOLFOX6 (12,5%, 7,4% и 31,3%, соответственно; P = 0. 001), при этом статистически значимых различий в показателях резекции R0 и снижения стадии опухоли между тремя группами не было. Был сделан вывод, что неоадъювантное лечение mFOLFOX6 одновременно с радиотерапией при местнораспространенном раке прямой кишки привело к улучшению pCR, улучшению показателей ремиссии, незначительному увеличению токсичности и отсутствию снижения комплаентности по сравнению с режимами монотерапии 5-ФУ. Неоадъювантное лечение mFOLFOX6 при местнораспространенном раке прямой кишки имело схожие показатели резекции R0, схожие показатели ремиссии, меньшее количество хирургических осложнений. Исследование FOWARC — это многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы по изучению особенностей пациентов с раком прямой кишки в Китае. Это первое крупное исследование неоадъювантного лечения рака кишечника в китайской популяции. Эта одновременная радиотерапия может заменить существующее стандартное лечение, но все еще есть 35% пациентов, которым радиотерапия может не понадобиться для получения хорошего хирургического края. В данном исследовании нас больше интересуют результаты пятилетней выживаемости, частоты местных рецидивов и выживаемости без болезни, которые могут послужить важным ориентиром для пересмотра стандартов клинического лечения рака прямой кишки. 3. Таргетная терапия и рак кишечника (исследование HERACLES) Исследование аллотрансплантатов МКРК, полученных от пациентов, показывает, что амплификация HER2 является фактором резистентности к цетуксимабу. Полученный из аллотрансплантата МКРК был чувствителен к двойной блокирующей HER2 терапии лапатинибом и трастузумабом, но не к какой-либо одной блокирующей терапии. Итальянские медики представили на конгрессе доклад об исследовании HERACLES: клиническом исследовании II комбинации трастузумаба (Т) и лапатиниба (Л) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с усилением HER2 и диким типом экзона 2 гена KRAS. Пациенты с метастатическим колоректальным раком, прогрессирующим после лечения фторурацилом, оксалиплатином, иринотеканом, бевацизумабом, цетуксимабом или панитумумабом и имеющие HER2+ [ IHC2+ с FISH-положительным результатом (HER2:CEP17 > 2) >50% клеток или IHC3+], включаются в данное исследование. Исследование проводилось путем перорального приема лапатиниба один раз в день и внутривенного введения трастузумаба один раз в неделю; оба препарата принимались в стандартных дозах. Эффективность оценивалась каждые 8 недель. Первичной конечной точкой исследования был объективный ответ (ОР, RECIST v1.1). Для данного исследования было отобрано 913 пациентов, 44 (4,8%) были HER2-положительными, из них 23 соответствовали критериям оценки. ОР первичной конечной точки составил 8/23 [7 ПР, 1 ПРунц (короткая продолжительность); ОРР=35%]; продолжительность эффективности у 8 пациентов с ПР составила 8+, 12+, 14+, 24, 24,5+, 32, 54+ и 55+ недель. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 5,5 месяцев (95% CL 3,7-9,8). Токсические побочные эффекты были управляемыми. Для пациентов с мКРР дикого типа в экзоне 2 гена KRAS, 5% имеют амплификацию гена HER2. Исследование HERACLES показало, что двойная анти-HER2 терапия эффективна для этой группы пациентов и что двойная блокада HER2 является ценным новым методом лечения HER2+ мКРР. 4. Адъювантная терапия и рак кишечника (исследования PETACC8 и NCCTG N0147) Азиз Заанан доложил на конгрессе следующую тему: Результаты анализа восстановления несоответствия ДНК (MMR) и клинического прогноза при раке толстой кишки III стадии у пациентов, получавших лечение FOLFOX+/- цетуксимабом. В этом исследовании были объединены данные двух крупных рандомизированных адъювантных исследований: NCCTG N0147 и PETACC-8. Целью было оценить прогностическое влияние статуса MMR у пациентов с раком толстой кишки III стадии, получавших адъювантную терапию на основе FOLFOX, включая диссеминированный и семейный подтипы MSI. Исследователи измеряли экспрессию белков MMR (MLH1, MSH2, MSH6) и мутации BRAF (V600E), соответственно. Любая делеция белка MMR представляла собой дефект MMR (dMMR). Метилирование промотора гена MLH1 анализировалось в опухолях с делецией MLH1 и с диким типом гена BRAF (WT). Статус MMR анализировался в корреляции с клиническими прогностическими показателями, такими как общая выживаемость (OS). Результаты исследования приведены в таблице ниже. Это исследование показало, что MSI не является значимым прогностическим фактором у пациентов с раком толстой кишки III стадии, получающих адъювантную химиотерапию на основе FOLFOX, и что статус MMR не связан с прогнозом. При анализе подгрупп, MSI был прогностическим фактором для DFS и OS для подгруппы, получавшей только адъювантную химиотерапию FOLFOX, но не для подгруппы FOLFOX + адъювантная химиотерапия цетуксимабом. В популяции MSI клинические исходы были хуже в диссеминированных случаях, чем в семейных. Представляет научный интерес дальнейшее изучение причин, по которым цетуксимаб влияет на прогностическую роль MSI. 5. Геномика и рак кишечника (реферат № 3506) Мариос Гианнакис и др. представили на конгрессе доклад об этом исследовании (реферат № 3506): Комплексная молекулярная характеристика колоректального рака выявляет геномные предикторы инфильтрации иммунных клеток. В основе данного исследования лежит тот факт, что колоректальный рак (КРР) является молекулярно гетерогенным заболеванием, которое возникает и развивается в сложном наборе микросреды. Хотя было показано, что инфильтрация опухоли иммунными клетками связана с улучшением общей выживаемости, геномные особенности рака кишечника, определяющие количество и тип иммунных инфильтратов, определены недостаточно хорошо. Состав иммунной конструкции имеет прогностическое значение при колоректальном раке, а неоантигены были идентифицированы в других злокачественных опухолях для прогнозирования ответа на иммунотерапию. В данном исследовании из двух крупных проспективных когортных исследований были отобраны 689 пациентов с первичным колоректальным раком и проведено секвенирование целых экзомов и анализ микросателлитной нестабильности. Исследователи также охарактеризовали иммунную инфильтрацию с помощью иммуногистохимии и провели анализ подмножеств Т-клеток с помощью тканевого микрочипа. Исследователи использовали новый вычислительный путь для расчета нагрузки опухолевого неоантигена и соотнесли нагрузку опухолевого неоантигена с вышеуказанными иммунными переменными и выживаемостью пациентов. Опухоли с крайне нестабильными микросателлитами значительно больше экспрессировали неоантигенов по сравнению с микросателлитно-стабильными опухолями (p<2e-16). Более высокая нагрузка опухолевого неоантигена предсказывала более высокую общую выживаемость (P = 0,048). Неоантигенная нагрузка является независимым прогностическим фактором для специфической выживаемости при колоректальном раке. Нагрузка опухолевого неоантигена может служить новым геномным предиктором выживаемости у пациентов с КРР и имеет значение для последующих решений по лечению КРР.