Устойчивость опухолевых клеток к многочисленным химиотерапевтическим препаратам является основной причиной неудачи химиотерапии опухолей. Некоторые опухолевые клетки изначально устойчивы к определенным противоопухолевым препаратам и не реагируют на применяемые лекарства, что также является основной причиной того, что такие опухоли становятся рефрактерными к лечению; некоторые опухолевые клетки становятся устойчивыми к препаратам, к которым они изначально были чувствительны, только после определенного периода лечения, что называется приобретенной устойчивостью.
В процессе пролиферации опухолевых клеток некоторые клетки подвергаются мутациям, которые изменяют их морфологические и биохимические характеристики и меняют их чувствительность к лекарствам до лекарственной устойчивости. Мутации также могут быть индуцированы во время радиотерапии или химиотерапии, поэтому клетки, устойчивые к лекарствам, будут появляться чаще.
Когда опухоли вступают в контакт с химиотерапевтическими препаратами, чувствительные клетки опухоли погибают под действием препаратов и объем опухоли уменьшается, что приводит к клинической эффективности, но за этим следует массовая пролиферация устойчивых к препаратам опухолевых клеток, формируя популяцию опухолевых клеток с преобладанием лекарственной устойчивости; в то же время, после длительного контакта с противоопухолевыми препаратами, транспортная функция мембран опухолевых клеток, механизм детоксикации препаратов и количество мишеней для препаратов могут быть изменены, что в конечном итоге приводит к формированию приобретенной опухоли. Развитие лекарственной устойчивости в основном основано на популяциях опухолевых клеток, устойчивых к лекарственным препаратам.
Клинические проявления
Неудача химиотерапии — это не то же самое, что возникновение лекарственной устойчивости опухоли. Необходимо различать, существует ли какая-либо связь с лекарственной устойчивостью, например, кровотечение, инфекция, отказ органов и т.д. могут стать причиной неудачи химиотерапии. Только при правильном анализе причин неудач химиотерапии можно принять целенаправленные контрмеры.
Например, эффективность химиотерапии при остром лейкозе часто связана с возрастом и признаками пациента, а у тех, кто не находится в ремиссии, высока частота резистентности к лекарствам. Пациенты с острым лимфоцитарным лейкозом в возрасте 2-9 лет чаще достигают длительной полной ремиссии после лечения, а пациенты старше 50-60 лет имеют низкий процент полной ремиссии. Показатели полной ремиссии ниже у пациентов с такими признаками, как более выраженное увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов, повышенная температура тела, иммунная недостаточность, отсутствие нормальных стволовых клеток в костном мозге и даже выраженное ожирение.
Лечение лейкемии после развития лекарственной устойчивости
1. трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Единственным известным методом лечения рефрактерного, рецидивирующего острого лейкоза является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Конечно, перед трансплантацией необходимо приложить все усилия для достижения полной ремиссии с помощью химиотерапии, иначе трансплантация будет менее эффективной.
2. интенсивная химиотерапия
Например, при остром миелоидном лейкозе может применяться интенсивная химиотерапия с использованием высоких доз цитарабина, а при остром лимфобластном лейкозе в основном используется средне- и высокодозный метотрексат.
3. использовать новые высокоэффективные и малотоксичные химиотерапевтические препараты
Если флударабин используется в качестве основного препарата, его часто комбинируют с цитарабином, который обладает синергическим эффектом. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) также добавляется для мобилизации лейкемических клеток из фазы покоя в клеточный цикл для повышения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также должна проводиться после ремиссии.