Пубертатное развитие мужчины — это четвертая стадия половой дифференциации и развития (7-14 недель эмбриональной дифференциации, 15-40 недель раннего развития, 0 лет — препубертатная тишина, и зрелое пубертатное развитие). В это время происходит созревание гонад, поскольку гипоталамус стимулирует гипофиз к секреции гонадотропинов. Гонады выделяют достаточное количество половых гормонов для дальнейшего развития вторичных половых признаков и завершения функции гонад. Развитие полового созревания включает в себя огромные изменения в репродуктивных функциях, органах тела и психических и психологических аспектах, и представляет собой весь процесс созревания мальчика в мужчину. I. Механизмы мужского пубертатного развития Поиск механизмов мужского пубертатного развития никогда не прекращался. После рождения плода яички гистологически полноценны, но не полностью функционируют, и проходит почти 10 лет длительного торможения, прежде чем происходит пубертатное развитие. Только после созревания яичек они начинают выполнять репродуктивную и полную эндокринную функцию, а тело резко растет, формируя мужское телосложение. Механизм длительного подавления пубертатного развития неизвестен, но в настоящее время рассматриваются следующие возможности: 1. Снижение чувствительности гипоталамического гонадального регуляторного центра (гонадостата). Небольшое количество секреции гонадотропинов из незрелых гонад достаточно для эффективного подавления секреции ГнРГ, ЛГ и ФСГ. В период полового созревания чувствительность гонадотропных центров снижается, что приводит к соответствующему увеличению секреции гонадотропинов и половых гормонов и повышению уровня баланса отрицательной обратной связи. Чувствительность гонадального регуляторного центра снижается в десять раз от препубертатного до зрелого возраста. 2. снимается «внутреннее» торможение центральной нервной системы. Гонады пациентов с отсутствием способности секреции половых гормонов, таких как кариотип 45, XO и его варианты, полосатые и не обладают такой же способностью секреции половых гормонов, как у нормальных детей, но уровень секреции ЛГ и ФСГ в возрасте 6-8 лет значительно ниже, чем в возрасте до 4 лет, а уровень секреции ЛГ и ФСГ закономерно повышается после 10 лет, что указывает на наличие внутреннего торможения центральной нервной системы, которое не зависит от регуляции обратной связи половых стероидов. Это говорит о наличии механизма внутреннего торможения в центральной нервной системе, который не зависит от регуляции обратной связи половых стероидов. 3. Механизм активации соматометра. В детстве гипоталамус отслеживает информацию в кровообращении, отражающую соматическое развитие, и активирует его в нужное время. 4. активация «часов» полового созревания. Сеть транскрипционных факторов, кодируемых генами, встроенными в гипоталамус, составляет пубертатные часы. Кисспептин увеличивает секрецию ЛГ и ФСГ, стимулируя высвобождение ГнРГ. Варианты инактивации рецептора кисспептинов gpr-54 могут привести к задержке или отсутствию полового созревания, а варианты активации gpr-54 — к преждевременному половому созреванию. На нейроны kiSS-1 влияют факторы окружающей среды (например, фотопериод) и метаболические факторы, а лептин и мелатонин участвуют в регуляции кисспептина. Регуляция кисспептина. Механизм мужского пубертатного развития до конца не изучен; это может быть комбинированный механизм многофакторной регуляции, результат взаимодействия между несколькими ядрами мозга и нейроэндокринными клетками гипоталамуса под влиянием факторов окружающей среды (например, фотопериода) и метаболических факторов, регуляция кисспептина и gpr-54 лептином и мелатонином, регуляция ГнРГ кисспептином-gpr-54. нейронный контроль, а также своевременная активация оси HPT и др. (a) Препубертатное развитие гонад Надпочечниковые андрогены (DHEA, DHEAS, андростендион и андростендион) значительно увеличиваются за один-два года до начала полового созревания (примерно в 8 лет), что называется примордиальной функцией надпочечников (адренархе). Надпочечниковые андрогены связаны с ростом лобковых и подмышечных волос. (ii) Маркеры начала полового созревания Внутренние проявления: пик секреции ГнРГ, связанный с фазой сна без быстрых движений глаз, возникает импульсами, примерно каждые 90 мин, а затем также в течение дня, но дневной пик меньше ночного, и эта разница постепенно исчезает по мере полового созревания. У взрослых в среднем 12 циклов (пиков) в течение 24 ч. Секреция ЛГ и ФСГ обусловлена секрецией ГнРГ, также существуют импульсы секреции, синхронизированные с ГнРГ, но синхронизация ФСГ с ГнРГ не такая полная, как с ЛГ, вероятно, из-за небольшого количества выделяемого ФСГ, длительного периода полураспада и небольшого количества запасов гормона в виде секреторных гранул. Внешние проявления начала пубертата: увеличенная мошонка, которая становится красной и зудящей, и увеличенные яички (больше 2,5 см в диаметре или больше 4 мл в объеме, в основном поддерживающие развитие клеток). Секреция гормонов во время пубертатного развития: клетки Лейдига яичка выделяют тестостерон, небольшое количество андростенедиона, андростендиола, дигидротестостерона (ДГТ) и Е2. После начала пубертата уровень тестостерона значительно повышается, в 20-40 раз по сравнению с препубертатным уровнем, также наблюдается повышение уровня Е2. (iii) Процесс пубертатного развития мужчин Маршалл и Таннер разделили процесс развития лобковых волос (ЛВ) и гениталий (Г), являющихся основными показателями пубертатного развития мужчин, на пять стадий. Развитие лобковых волос: Стадия I (PH1): период без лобковых волос; Стадия II (PH2): несколько длинных волос с незначительной окраской растут у корня полового члена; Стадия III (PH3): волосы становятся темнее, толще и распространяются на лобковый симфиз; Стадия IV (PH4): волосы имеют те же характеристики, что и у взрослых, но занимают меньшую площадь и еще не распространились на медиальную сторону бедра; Стадия V (PH5): распределение волос представляет собой перевернутый треугольник и распространилось вниз до лобковой кости. V (PH5): распределение волосков представляет собой перевернутый треугольник и распространяется вниз до медиальной поверхности бедра. Развитие мужских половых органов: Стадия I (G1): препубертатное состояние; Стадия II (G2): яички начинают расти, их длина и диаметр превышают 2,5 см. Мошонка также растет, цвет кожи красноватый; Стадия III (G3): пенис начинает расти, увеличиваться и утолщаться, с дальнейшим ростом яичек и мошонки; Стадия IV (G4): головка начинает развиваться, с дальнейшим ростом пениса, яичек и мошонки, со складками кожи мошонки и углублением пигментации; Стадия V (G5): половые органы достигают размера и формы взрослого человека. Яички начинают увеличиваться в возрасте от 9 до 14 лет, в среднем в 11,5 лет; начало полового созревания отмечается при диаметре яичек более 2,5 см или объеме более 5 мл; весь процесс полового созревания длится 4-5 лет, но развитие половых органов и лобковых волос не синхронизировано; может быть нормальным, если лобковые волосы вырастают до развития половых органов или если лобковые волосы не появляются в период G4. В период полового созревания организм растет ускоренными темпами, что называется пубертатным ростом. Процесс пубертатного роста начинается примерно через 2 года после начала полового созревания и достигает максимальной скорости роста в период G4, когда средняя скорость роста составляет 10,3 см/год; от начала пубертатного роста до его прекращения средний рост составляет около 28 см. Прежде чем туловище достигнет максимальной скорости роста, рост уже достиг максимальной скорости роста. Толчком к росту у мальчиков служат андрогены (ускорение), но гормон роста также играет определенную роль. Также необходимо умеренное количество гормона щитовидной железы и адренокортикотропного гормона. Тестостерон — сильный гормон, стимулирующий рост, который стимулирует пролиферацию остеобластов, ускоряет пролиферацию капилляров и периваскулярных мезенхимальных клеток и отложение кальция, тем самым способствуя созреванию эпифиза и продольному росту. Добавка тестостерона приводит только к росту ниже оптимального уровня. Было показано, что уровень ГР у подростков выше, чем у детей препубертатного возраста, а уровень ИФР-1 в крови также значительно выше в период полового созревания. До полового созревания тощая масса тела, костная масса и жировая масса одинаковы у обоих полов, но после полового созревания тощая масса тела и костная масса в 1,5 раза выше у мужчин, чем у женщин, а жировая масса тела в два раза выше у женщин, чем у мужчин. Хондроциты мужского плечевого пояса стимулируются андрогенами к пролиферативной реакции, в результате чего формируется мужская форма тела с широкими плечами и малым тазом. Ремоделирование структуры и функции мозга в период полового созревания: созревание репродуктивного поведения в период полового созревания требует ремоделирования и активации нейронных цепей, участвующих в восприятии сексуальных стимулов, сексуальных импульсов и сексуальной компетентности. Существуют как гормонозависимые, так и гормононезависимые механизмы ремоделирования структуры и функции мозга в период полового созревания [1]. Для нормального пубертатного развития необходимо наличие нормальной эндогенной и экзогенной среды и условий. Эндогенные факторы окружающей среды включают гормоны, регулирующие пубертатное развитие, местные паракринные гормоны и цитокины и нормальные регуляторные отношения между ними, гипофиз, гистологию гонад и нормальные клетки-мишени для гормонов. К экзогенным факторам относятся соответствующая физическая активность и наличие питательных веществ. Если физическая активность чрезмерна, слишком мала, недоедание или переедание могут повлиять на нормальное пубертатное развитие и привести к аномальному пубертатному развитию. Причины и проявления аномалий мужского полового созревания Клинические проявления аномалий мужского полового созревания различны, и нет единого стандарта для классификации. Согласно клинической практике, автор классифицирует их систематически: по степени: развитие может или не может быть начато или завершено; раннее или позднее развитие (преждевременное половое созревание или задержка полового созревания); быстрое или медленное развитие (укорочение или удлинение периода развития); полное или неполное развитие. По причинам: мозговые причины, такие как нарушения в лептине, кисспептине, gpr-54 и т.д. Гипоталамические причины, такие как множественные генетические аномалии, аномалии gpr-54, синдром Каллмана и т.д. Гипофизарные причины включают генетические аномалии, больше аномалий развития, опухоли, травмы, полиаксиальность и т.д. Яичковые причины включают крипторхизм, орхидроз, орхит, синдром Крона, аномалии рецепторов ЛГ и т.д. Причины со стороны органов-мишеней, такие как нарушения рецепторов андрогенов, 5a-редуктазы, ароматазы и т.д. Задержка пубертатного развития определяется у мальчиков в возрасте 14 лет и старше с длиной яичек <2,5 см или объемом <4 мл и отсутствием волос на лобке. К преждевременному пубертату относятся мальчики в возрасте 9 лет и старше с объемом яичек >4 мл или развитием лобковых волос [5]. Этиология аномального пубертатного развития чаще всего связана с задержкой соматического развития (медленные часы), в основном с поздней инициацией. Следующим по распространенности является вторичный (гипоталамо-гипофизарный и выше) гипогонадизм, представляющий собой нарушение инициации пубертата, которое также трудно завершить. Аномальное пубертатное развитие вследствие первичного (тестикулярного) гипогонадизма встречается реже; такие пациенты способны инициировать пубертатное развитие, которое может быть медленным и неполным. Синдром нечувствительности к андрогенам встречается редко, и пубертатное развитие может быть начато, но характеризуется нарушением или неполным развитием. Диагностика и лечение аномального пубертатного развития у мужчин (a) Диагностика аномального пубертатного развития Прежде всего, необходимо собрать полный анамнез: история рождения и роста, история жизни, уровень интеллекта, инфекции мочеполовых путей, история травм, история паротита и орхита, прием лекарств и контрацептивов, история употребления специальной пищи, обоняние и т.д. Семейный анамнез: примерный возраст развития отца (рост и рост), развитие братьев и сестер. Также важно понять осведомленность пациента (ребенка) и родителей о заболевании и ожидания от лечения. Физикальное обследование: обращают внимание на рост, вес, осанку, длину конечностей, кожу, голос и т.д.; вторичные половые признаки, бороду, волосы в подмышечных впадинах и на лобке, развитие молочных желез и т.д.; мошонку и яички, половой член и т.д. Лабораторные тесты: сывороточные ЛГ, ФСГ, Т, в основном ЛГ и ФСГ, Т повышается медленно. Для тех, чей рост и костный возраст значительно ниже, чем в том же возрасте, следует измерить Т3, Т4, TSH, АКТГ, кортизол, ГР и т.д. Для тех, у кого ЛГ и ФСГ выше нормы, следует провести анализ кариотипа. Спермограмма должна проводиться по мере необходимости. Тесты визуализации: УЗИ, КТ, обследование надпочечников, обеих почек, мочевого пузыря, предстательной железы и желез семенного пузырька, а также для выяснения развития молочных желез и расположения крипторхизма. МРТ для обследования области седла и гипофиза на предмет опухолей и аномалий развития. Для определения костного возраста проводится ортопантомограмма левой руки. Плотность костной ткани: позвоночник и головка бедра для проверки наличия остеопороза вследствие гипогонадизма. Специальные тесты: 1. тест на ХГЧ: для уточнения наличия или отсутствия яичек у детей препубертатного возраста и функции клеток Лейдига: ХГЧ 1500 ЕД, тестостерон крови до 300ng/L у нормальных мальчиков. 2. тест на антагонисты эстрогенов: для проверки целостности гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси: кломифен, 25-100mg/day x 7day, нормальный уровень ЛГ и ФСГ крови. ЛГ и ФСГ повышены более чем в два раза. 3. тест стимуляции ГнРГ: дифференциальная диагностика гипоталамического и гипофизарного гипогонадизма: ГнРГ, 100 мг, внутривенно, 30-45 минут, повышение ЛГ в 3-6 раз, повышение ФСГ только на 50%. (ii) Варианты лечения аномального пубертатного развития Прежде чем приступить к лечению, следует отличить соматическую задержку развития от гипогонадизма. Первичный гипогонадизм или нечувствительность к андрогенам может быть проще из-за наличия высоких гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и аномалий кариотипа (например, признак Керниктеруса). В отличие от этого, больных с вторичным гипогонадизмом труднее выявить, если нет других клинических проявлений (например, гипосмии или отсутствия обоняния). Также важно знать ожидания пациента (ребенка) от лечения. Ждать и наблюдать: преимущества — меньшее вмешательство человека и возможность дождаться естественного начала развития, недостатки — более медленное развитие физических и вторичных половых признаков, чем у сверстников; неблагоприятные психологические эффекты; возможное влияние на успеваемость. Варианты лечения (имитация пубертатного развития): полная имитация: импульсный насос ГнРГ для тех, у кого есть гипоталамические аномалии; частичная имитация: rFSH (hMG), инъекции ХГЧ для тех, у кого есть гипоталамические или гипофизарные аномалии; конечная имитация (замена или добавление тестостерона): для тех, у кого есть аномалии яичек или аномалии рецепторов тестостерона. (iii) Лечение аномального пубертатного развития При задержке соматического развития: для улучшения половых характеристик и психологического восприятия пубертатное развитие может быть вызвано (смоделировано) искусственно. Лечение следует начинать после 14 лет с краткосрочного применения малых доз тестостерона (например, тестостерона ундеканоата, 40мг-80мг/день); после нескольких месяцев лечение приостанавливается на 2-3 месяца для проверки ЛГ, ФСГ и Т и наблюдения за собственным развитием; если оно все еще не начато, то наблюдается в лечении в соответствии с конкретной ситуацией и просьбой ребенка. Для пациентов с вторичным гипогонадизмом без потребности в фертильности заместительная терапия тестостероном назначается для улучшения симптомов с учетом физиологических уровней тестостерона в сыворотке крови (на разных стадиях развития). Однако отсроченное гонадотропное лечение, апоптоз сперматогенных клеток яичек и реакция пациентов подлежат контролируемым исследованиям. Для пациентов с требованиями к фертильности для индукции сперматогенеза можно использовать ХГЧ или комбинированное лечение ХГМ (частичное моделирование). При гипоталамическом гипогонадизме возможно пульсирующее лечение (полная имитация) с помощью шприцевых насосов с аналогами ГнРГ. Для пациентов с первичным гипогонадизмом, у которых пубертатное развитие не может быть завершено (например, анэнцефалия) или развитие неполное (например, синдром Крейтцфельдта-Якоба), проводится заместительная или дополнительная терапия тестостероном; для пациентов с синдромом нечувствительности к андрогенам (неполным) может быть рассмотрена дополнительная терапия тестостероном в высоких дозах для улучшения развития полового члена и вторичных половых признаков с неоптимальными результатами. Меры предосторожности при приеме андрогенов: для начального лечения используйте небольшие дозы пероральных андрогенных препаратов (например, пероральный тестостерон ундеканоат), чтобы имитировать характер секреции андрогенов во время раннего пубертатного развития; переходите на более крупные дозы андрогенных препаратов после достижения удовлетворительного роста или закрытия эпифиза и адекватной андрогенизации; лечение ХГЧ также следует начинать с небольших доз (например, 500 МЕ в неделю). Эффективность лечения нарушений пубертатного роста следует оценивать с точки зрения гениталий (яички, пенис), вторичных половых признаков (волосы, горловые узлы), формы тела (рост, мышцы) и физической работоспособности, настроения и метаболических изменений, дополненных уровнем тестостерона в сыворотке крови. Для пациентов с множественным дефицитом гормонов гипофиза, ввиду сложности состояния, рекомендуется консультация эндокринолога для составления плана лечения. Например, дефицит гормона роста (GH, IGF-1, тест на стимуляцию): может быть назначена дополнительная терапия гормоном роста, применяется до закрытия эпифиза, чем раньше, тем лучше. При дефиците гормонов щитовидной железы: начните лечение с небольшой дозы эвгенола (25-50 мг) и внимательно наблюдайте. При дефиците адренокортикотропного гормона: первоочередное дополнение в связи с метаболическими потребностями, гидрокортизон или преднизон (2,5-10 мг/день); дефицит гормонов гипофиза, часто требующий пожизненной заместительной терапии.