Основные знания о гонадальном развитии человека исходят из понимания X- и Y-хромосом. Главный принцип заключается в том, что Y-хромосома (в основном ген SRY на Y-хромосоме) определяет формирование и развитие яичек. Семенники вырабатывают андрогены, которые способствуют увеличению полового члена, развитию мускулатуры и других проявлений мужского достоинства. Хромосома XX, с другой стороны, определяет формирование яичников. Яичники вырабатывают большое количество эстрогена, который способствует развитию груди и других проявлений женских вторичных половых признаков. Когда хромосомный пол (XY или XX), гонадальный пол (яичники или яички), пол внутренних половых органов (простата, фаллопиевы трубы, матка) и пол внешних половых органов (пенис, уретральное отверстие, клитор, вагинальное отверстие) не совпадают, это называется «нарушением полового развития». Дифференциальный диагноз нарушений полового развития часто анализируется на этих четырех уровнях. Диагностика аномалий полового развития очень трудна, примерно у 50% пациентов диагноз не ставится. Исследования последнего десятилетия выявили множество генов, связанных с гонадальным развитием (например, гены DAX-1, DMRT1, SOX-9) или аномальные числа копий их промоторов (промотор SOX-9), которые способствуют развитию заболевания. В аутосомах есть много генов, которые участвуют в формировании и развитии гонад, например, гены SOX9, FOXL2 и DMRT2. Когда большие сегменты аутосом, содержащие эти гены, теряются или дуплицируются, доза экспрессии генов удваивается или становится недостаточной, что приводит к нарушениям развития яичек или яичников и клиническим проявлениям аномального полового развития. В этой статье будут рассмотрены пять важных связей между хромосомами и половым развитием: генетические характеристики хромосом X и Y; клинические особенности синдрома Тернера (45, XO); клинические особенности синдрома Кранфельта (47, XXY); SOX9 и развитие яичек; и DMRT2 и развитие гонад; Генетические характеристики хромосом X и Y Поскольку хромосомы X и Y содержат много генов, участвующих в половом развитии. Поскольку хромосомы X и Y содержат множество генов, участвующих в половом развитии и сперматогенезе, они были названы «половыми хромосомами». Каждая половая хромосома состоит из двух частей. Большая часть вблизи точки митоза называется «областью половой хромосомы». В этой области X- и Y-хромосомы содержат разные гены, поэтому обмен генетическим материалом между двумя хромосомами практически не происходит. Часть хромосомы, расположенная на длинном и коротком плечах (двух концах), называется «псевдоавтосомной областью» (рис. 1). В этой области X- или Y-хромосомы содержат одинаковые аллели и поэтому могут обмениваться генетическим материалом друг с другом (одно из свойств аутосом), отсюда и название «псевдо-аутосомная область». Мутации, возникающие в области половой хромосомы, предрасположены к болезням, поскольку у них отсутствует генетический компенсаторный эффект другой хромосомы. Например, ген KAL-1 расположен в «области половой хромосомы» Х-хромосомы. У мужчин с 46XY мутации в этом гене могут привести к врожденному гипогонадотропному гипогонадизму у мужчин [6]. У женщин с 46XX, напротив, KAL-1 функционально аномален и может быть компенсирован другой Х-хромосомой. Поэтому у них нет клинических проявлений, и они являются носителями причинного гена. У женщин 46,XX одна из двух Х-хромосом в каждой клетке инактивируется случайным образом, образуя «бакуловирус». На самом деле, только «область половой хромосомы» этой инактивированной хромосомы фактически инактивирована, и гены в ней не экспрессируются, в то время как гены в «аутосомно-подобной области» не инактивированы и продолжают оказывать биологическое действие. Например, ген SHOX расположен на конце короткого плеча X и Y хромосом в «аутосомно-подобной области 1 (PAR1)». Экспрессия гена SHOX зависит от дозы, и недостаточная доза может привести к короткому росту. У женщин 46ХХ оба гена SHOX, расположенные в PAR1, экспрессируются, поэтому рост не нарушается. Однако у пациенток 45, XO (синдром Тернера) отсутствие Х-хромосомы (или части Х-хромосомы) приводит к снижению дозы гена SHOX вдвое и клиническому проявлению короткого роста. Х-хромосома содержит множество генов, связанных с развитием гонад и функцией гонадной оси, таких как рецептор андрогенов, KAL1, DAX1, SOX3 и др. У мужчин 46XY резистентность к андрогенам, вызванная мутациями в рецепторе андрогенов, может привести к различной степени выраженности гипермаскулинного или даже полностью феминизированного развития вульвы и молочных желез. У мужчин с хромосомой 46XY, имеющих мутации в гене DAX1, клиническими проявлениями являются врожденная адренокортикальная дисплазия и врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, при котором белок DAX1 оказывает антагонистическое действие на развитие яичек. У мужчин с хромосомой 46XY сверхэкспрессия DAX1 в дозах, подавляющих развитие яичек, приводит к появлению женской вульвы (также известной как «половая инверсия»). Y-хромосома является самой короткой из 46 хромосом и содержит множество важных генов, связанных с развитием гонад, включая SRY и AZF. SRY (секс-детерминирующий регион Y) был первым транскрипционным фактором, идентифицированным для определения развития яичек, и в настоящее время считается наиболее важной детерминантой развития мужского пола. Мутации могут привести к отсутствию яичек и появлению женской вульвы. С другой стороны, когда X- и Y-хромосомы обмениваются генетическим материалом, SRY-содержащий фрагмент может быть перенесен на X-хромосому. Эта Х-хромосома, несущая ген SRY, вызывает у пациентов с 46 XX (Х-хромосома, содержащая SRY) развитие яичек и мужских наружных гениталий. Последние исследования показали, что SRY не является единственным фактором, определяющим развитие яичек, но является одним из важных факторов в сигнальных путях, способствующих развитию яичек. Например, SRY способствует развитию яичек, способствуя экспрессии фактора SOX9, который в дальнейшем способствует развитию яичек. Другим важным фактором хромосомы Y является AZF, мутация или делеция которого может вызывать нарушения сперматогенеза у мужчин. Рисунок: Схема половых хромосом X и Y: Примечание: PAR (псевдо-аутосомная область) означает «аутосомно-подобная область». В линии клеток XX гены PAR не инактивированы; в линии клеток XY происходит обмен генетическим материалом между аллелями в пределах PAR хромосом X и Y; 46, XO синдром Тернера Хромосома 45, XO является наиболее распространенной аномалией хромосомного числа, приводящей к аномальному нарушению развития гонад, называемому синдромом Тернера. Около половины пациентов имеют классический кариотип 45XO и около четверти — кариотип 45XO/46XX (химеризм). Другие кариотипы, включая потерю длинного плеча Х-хромосомы, потерю короткого плеча, изобарические хромосомы и циркулярные Х-хромосомы, могут иметь схожие характерные клинические признаки. 7% абортированных детей имеют кариотип 45XO, и основными проявлениями являются карликовость и первичная аменорея. Другие проявления включают множественные невусы на лице, локтевой эктропион, шейную паутинку, щитовидную грудь и лимфатический отек. Почти все пациенты с синдромом Тернера — карлики, и без вмешательства средний рост популяции пациентов составляет приблизительно 3525 пкс. Механизм развития карликовости связан с недоразвитием гена SHOX. Недавнее сообщение о случае с пациенткой с синдромом Тернера, которая стала значительно выше ростом из-за дупликации фрагмента, содержащего ген SHOX, подтверждает роль гена SHOX в росте роста. Характерными эндокринными аномалиями пациента являются заметно повышенный уровень гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и очень низкий уровень эстрадиола. Часто у пациентов может наблюдаться сочетание гипотиреоза различной степени. Хотя в литературе сообщается о повышенной частоте сахарного диабета в этой популяции, клинические наблюдения в нашем центре не выявили такой тенденции. Лечение синдрома Тернера включает следующее: терапия гормонами роста начинается рано, до закрытия эпифиза, чтобы помочь пациентам достичь лучшего роста на протяжении всей жизни. Если эпифиз уже закрыт, может быть назначена длительная циклическая заместительная терапия половыми гормонами, чтобы пациент мог достичь нормального развития вторичных половых признаков, а также нормальной половой жизни. При использовании донорских яйцеклеток и вспомогательных репродуктивных технологий у пациентов есть возможность забеременеть. 47XXY Синдром Клайнфельтера Клиническая картина: До начала полового созревания у пациентов с синдромом Клайнфельтера наблюдается лишь маленький семенник и постепенное уменьшение количества сперматоцитов в семеннике. Чаще всего пациенты наблюдаются в связи с развитием значительных молочных желез в период полового созревания. Характерными патологическими изменениями в яичке пациента являются вителлогенные изменения варикоцеле, отсутствие сперматогенеза и выраженное увеличение количества интерстициальных клеток. Уровень тестостерона часто бывает низким или нормальным из-за выраженного увеличения интерстициальных клеток. В зависимости от кариотипа выделяют две основные категории: классический и химерный. При классическом синдроме Клайнфельтера кариотип 47,XXY и клиническая картина типична, тогда как у химерных пациентов кариотип разнообразен, например 47XXY/46XY, и клиническая картина широко варьирует. Механизм формирования кариотипа 47,XXY объясняется нерасщеплением хромосом во время мейоза при образовании гамет. Неразделение происходит примерно в 40% случаев у отца и в 60% у матери. Химерный кариотип возникает, когда хромосомы не разделяются во время митоза в сросшихся клетках после слияния сперматозоида и яйцеклетки. Это явление может происходить как в нормальных сингенных клетках с кариотипом 46, XY, так и в аномальных сингенных клетках с кариотипом 47, XXY. Наиболее очевидным эндокринным изменением при синдроме Клайнфельтера является выраженное повышение уровня ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Из них наиболее выражено повышение уровня ФСГ, что отражает длительное повреждение варикоцеле. В период полового созревания уровень тестостерона может быть нормальным; примерно к 25 годам уровень тестостерона снижается до половины контрольных значений, но колеблется в широких пределах. Развитие молочных желез является распространенным проявлением у пациентов и является результатом повышенного соотношения эстрогенов и андрогенов в сыворотке крови. Частота сахарного диабета у пациентов с синдромом Клайнфельтера составляет 20%. Распространенность ожирения и метаболического синдрома значительно выше, чем в общей популяции. Недавнее исследование показало, что в периферической крови пациентов с синдромом Клайнфельтера значительно повышено содержание по крайней мере трех факторов транскрипции, связанных с метаболизмом, но эти факторы не расположены на Х-хромосоме. Это позволяет предположить, что кариотип XXY может влиять на метаболизм веществ в организме путем воздействия на экспрессию определенных связанных с метаболизмом транскрипционных факторов на других аутосомах. Что касается лечения: последние исследования показали, что в яичках могут сохраняться изолированные сперматогенные клетки, поэтому сперматозоиды можно получить с помощью минимально инвазивного микроскопического разреза яичка для забора спермы. Примерно у 30-50% пациентов обнаруживаются выжившие сперматозоиды, которые могут быть использованы для ЭКО. Это дает таким пациентам новый вариант лечения для решения проблем с фертильностью. Если уровень тестостерона значительно снижен, возможно применение андрогенных добавок. Замена тестостерона может улучшить остеопороз, слабость, эректильную дисфункцию и социальное взаимодействие. Некоторые пациенты с синдромом Клайнфельтера имеют отклонения в личности и стиле мышления, поэтому необходимо усилить психологическую поддержку пациентов и семей. SOX9 и развитие яичек Фактор транскрипции SOX9, расположенный в конце 17q; фактор SRY способствует формированию яичек, регулируя экспрессию гена SOX9 и, таким образом, формирование яичек. У пациентов с хромосомой 46XX дупликация фрагмента, содержащего ген SOX9, приводящая к сверхэкспрессии SOX9, может способствовать формированию яичек и приводить к аномальному половому развитию. Аналогичным образом, у мужчин с хромосомой 46XY, если фактор SOX9 недоэкспрессирован (гаплонедостаточная доза), формирование яичек не может быть стимулировано. Поэтому при исследовании хромосом следует обратить внимание на конец 17q для выявления любых аномалий в этом хромосомном сегменте. DMRT1 и гонадальное развитие DMRT1 — недавно идентифицированный важный транскрипционный фактор, регулирующий гонадальное развитие. Мы сообщаем о 2-летнем пациенте с женскими гениталиями и кариотипом 46XY, der(9) t(7;9) (q35, p24) и 46XX, t(7;9) (q35, p24) у матери; 46XY у отца; сравнительная геномная гибридизация на микрочипах (aCGH) показала, что у пациента 46XY, dup(7), (q35-q36.3) ; del(9), (p24.3-q23); дупликация участка длинного плеча хромосомы 7 (144741153-159098761) в позиции 14,37 Mb длиной; и делеция участка короткого плеча хромосомы 9 (10001-9733061) в позиции 9,72 Mb длиной, с делецией восьми генов, включая DMRT1. Эти данные свидетельствуют о том, что делеция небольшого фрагмента в конце хромосомы 9 приводит к дисплазии яичек, вульварным проявлениям у женщин, задержке развития, умственной отсталости и метаболическим аномалиям. Это состояние также известно как «синдром делеции 9p» и связано с аномальным развитием яичек и неадекватной дозой DMRT1. DMRT1 (OMIM: 602424) сокращенно называется Doublesex и mab-3 родственный транскрипционный фактор 1. Он расположен в конце короткого плеча хромосомы 9 человека на участке 0,84-0,97 Мб. Биологическая функция этого гена высоко консервативна, его гомологи участвуют в половой дифференциации у нематод, дрозофилы, рыб и птиц. Недавние тематические исследования показали, что индукция избыточной экспрессии гена DMRT1 в яичниках не только снижает экспрессию FOXL2, специфичного для яичников, но и способствует морфологической трансформации гранулезных клеток в тестикулярные мезенхимальные клетки. И наоборот, снижение экспрессии DMRT1 в яичках способствовало трансформации морфологии мезенхимальных клеток яичек в морфологию гранулезных клеток яичников. Эти исследования позволяют предположить, что DMRT1 играет важную роль в поддержании клеточной морфологии и функции дифференцированных гонад. У человека экспрессия гена DMRT1 специфична для гонад, имеет половой диморфизм и зависит от дозы. В гемизиготном состоянии у XY-индивидуумов наблюдается дисгенезия яичек и вульварная феминизация. Резюме На X- и Y-хромосомах имеется множество транскрипционных факторов, регулирующих развитие яичек и действие андрогенов. Функциональные дефекты или чрезмерные дозы экспрессии этих факторов, а также делеции и увеличение числа половых хромосом могут привести к аномальному развитию гонад. К распространенным хромосомным аномалиям относятся синдром Тернера (45, XO) и синдром Клайнфельтера (47, XXY). Кроме того, многие транскрипционные факторы, расположенные на аутосомах, такие как DMRT1 и SOX9, участвуют в регуляции развития яичек. Дупликация или делеция хромосомных сегментов, содержащих эти факторы, может привести к нарушениям развития яичек.