Гепатоцеллюлярная карцинома, являясь распространенным и частым заболеванием во всем мире, привлекает внимание различных клинических и фундаментальных дисциплин. Однако, будучи солидной опухолью в значительном органе, она не имеет удовлетворительных средств диагностики и лечения. Расширенная компьютерная томография в сочетании с АФП является важной вехой в диагностике гепатоцеллюлярной карциномы, но она еще не может обеспечить 100% диагностику. Традиционная гепатэктомия достигла выдающихся успехов в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, но ее клиническое применение значительно ограничено из-за чрезмерной травматичности, высоких требований к общему состоянию пациента, негативных результатов исследования, размеров опухоли и ее связи с крупными кровеносными сосудами и желчевыводящими путями, а также низкой частоты резекции при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме. В последние годы, с применением и совершенствованием различных малоинвазивных методик, появились новые способы диагностики и лечения рака печени; они обеспечивают четкую диагностику для пациентов с подозрениями; предоставляют возможности лечения для пациентов, которые не подходят для открытой операции; и даже могут достичь радикального эффекта у некоторых пациентов с небольшим раком печени, что привело к значительным достижениям. Поэтому малоинвазивные методы имеют широкие перспективы применения в лечении рака печени, но существует множество проблем, которые требуют дальнейшего решения. В данной статье рассматривается прогресс малоинвазивных методов диагностики и лечения рака печени за последние годы.
1.Лапароскопические методы
1.1 Лапароскопическая диагностика гепатоцеллюлярной карциномы не является на 100% надежной даже под руководством усиленной КТ в сочетании с АФП, и существует некоторая неоднозначность в предоперационном стадировании. de Santambrogio R et al [1] проспективно исследовали 104 пациента с опухолями печени и обнаружили поражения, не выявленные предоперационной визуализацией у 26 пациентов (25%) при использовании лапароскопической ультразвуковой техники. de Castro Sm et al [2] ретроспективно проанализировали 33 пациента с первичной гепатоцеллюлярной карциномой, которым сначала была проведена лапароскопическая диагностика, которая оказалась нерезектабельной у 13 пациентов (39%), что позволило избежать ненужной открытой операции. kim RD et al [3] проспективно изучили 18 пациентов с прогрессирующим циррозом в сочетании с гепатоцеллюлярной карциномой, и после лапароскопической диагностики у 12 пациентов изменилась стадия, определенная на основе предоперационной визуализации, что позволило соответствующим образом изменить лечение. Для диагностики лапароскопической гепатоцеллюлярной карциномы в настоящее время принято считать, что: (1) она может обнаружить опухоли, не выявленные при предоперационной визуализации, и избежать пропусков или остатков; (2) она может уточнить патологическую природу внутрипеченочных окклюзирующих поражений и избежать ненужной резекции печени; (3) она может уточнить стадию гепатоцеллюлярной карциномы и направить выбор лечения.
1.2 Лапароскопическая гепатэктомия Arii S et al [4] ретроспективно проанализировали результаты группы хирургической резекции (8010 случаев в группе гепатэктомии) и группы нехирургической резекции (4037 случаев в группе интратуморального введения безводного спирта и 841 случай в группе эмболизации печеночной артерии) для лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы и показали, что в группе гепатэктомии выживаемость была выше. Видно, что гепатэктомия является лучшим выбором для достижения идеального эффекта лечения. Однако открытая гепатэктомия очень травматична, требует высоких требований к общему состоянию пациентов, медленного восстановления и большего количества осложнений после операции, что делает ее применение значительно ограниченным. Лапароскопическая резекция печени компенсировала эти недостатки за счет минимальной инвазивности, что позволило использовать резекцию печени в более широких масштабах.
Gagner et al. впервые сообщили о лапароскопической резекции печени в 1992 году, и с тех пор было сообщено о многих успешных методах лечения опухолей печени, включая фокальную резекцию печени, сегментарную резекцию печени и резекцию печени.
Rogula T et al [5] обобщили результаты более 700 лапароскопических гепатэктомий, 70% из которых были выполнены по поводу доброкачественных опухолей и 30% — по поводу злокачественных опухолей печени, при этом частота конверсий составила 11%, частота осложнений — 12%, а смертность — 0. Лапароскопическая гепатэктомия считается выполнимой. Morino M et al [6] разделили 60 пациентов на две группы (по 30 в каждой) для парного анализа, и средний диаметр опухоли (42 мм против 41 мм), среднее оперативное время (148 мин против 142 мин), средняя кровопотеря (320 мл против 479 мл; P < 0. 05), и частота послеоперационных осложнений в лапароскопической группе по сравнению с открытой группой составила 6,6%, послеоперационных смертей не было, средние дни послеоперационной госпитализации (6,4 дня против 8,7 дней; P < 0,05), и край опухоли < 1 см (43% против 40%; P = NS). Было подтверждено, что лапароскопическая резекция печени безопасна и выполнима без неблагоприятных клинических последствий, и пациенты получили значительную пользу. Можно сделать вывод, что при отсутствии существенных различий в предоперационной оценке, лапароскопическая операция имеет значительное преимущество перед открытой гепатэктомией в отношении кровопотери, операционного времени, времени до начала постельной активности и продолжительности пребывания в больнице; в то время как различия в выживаемости и выживаемости без опухоли не являются значительными; демонстрируя, что лапароскопическая операция имеет большее преимущество в отношении качества жизни пациентов [8]. Для случаев с огромным раком лапароскопическая хирургия также является более надежным вариантом. Lang BH et al [7] сообщили о 59 пациентах с разрывом гепатоцеллюлярной карциномы и кровотечением, 33 случая были исследованы лапароскопически и 26 случаев - открыто. В тринадцати случаях в лапароскопической группе и в восьми случаях в открытой группе были получены неоперабельные результаты. Не было существенной разницы в послеоперационной выживаемости без опухоли и общей 3-летней выживаемости между двумя группами, перенесшими резекцию печени, и картина рецидива была схожей в обеих группах, без распространения метастазов из хирургического разреза. Было подтверждено, что лапароскопическая операция позволяет избежать ненужной открытой операции у пациентов с разрывом гепатоцеллюлярной карциномы с кровотечением и не оказывает негативного влияния на рецидив опухоли и послеоперационную выживаемость. Для лапароскопической гепатэктомии в настоящее время более последовательными показаниями являются: поверхностные печеночные поражения, занимающие сегменты II-IV, особенно маргинальные печеночные поражения, расположенные в левой наружной доле печени и переднем сегменте правой печени. С развитием лапароскопических технологий и накоплением опыта хирургов в использовании лапароскопии были опубликованы сообщения об успешной резекции гепатоцеллюлярной карциномы правой задней доли [9, 10]. 2.Терапия локальной абляции опухоли В последние годы в лечении рака печени применяется локорегиональная аблационная процедура с минимально инвазивными свойствами, которая не только применима к ранней и средней стадии рака печени и глубоким опухолям, но и имеет хороший эффект при распространенном раке печени. Основной принцип заключается в использовании физических (таких как радиочастотная абляция, микроволновое лечение, лазер, замораживание) или химических (таких как интратуморальное введение лекарств) методов разрушения опухолевых тканей для достижения цели лечения. 2.1 Радиочастотная абляция Радиочастотная абляция была впервые описана Росси в 1990 году для лечения рака печени и привлекает все больше внимания в стране и за рубежом. Ее принцип заключается в том, чтобы вызвать коагуляцию и некроз опухолевых тканей путем генерации ионных колебаний вокруг иглы-электрода посредством радиочастоты, в результате чего возникает волосяной потенциал. Обычно каждый раз образуется сферическая область разрушения диаметром около 3-3,5 см, что соответствует морфологии большинства опухолей. matsuno N и другие [11] сообщили о 19 пациентах с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой из-за тяжелых сердечно-легочных заболеваний или печеночной недостаточности, и после проведения радиочастотной абляции в 15 случаях наблюдался значительный некроз опухоли с 1-летней выживаемостью 84,2%. hsieh CB et al [12] сообщили о 100 случаях декомпенсированного цирроза печени в сочетании с гепатоцеллюлярной карциномой, которые были разделены на группу лапароскопической радиочастотной абляции (40 случаев), группу химиотерапии печеночной артерии (20 случаев) и группу консервативного лечения (40 случаев), и результаты показали, что частота осложнений была значительно ниже в группе радиочастотной абляции, а выживаемость значительно выше. Montorsi M et al [13] сообщили о проспективном исследовании лапароскопического лечения 98 пациентов с раком печени в сочетании с циррозом, разделенных на хирургическую группу (40 случаев) и группу радиочастотной абляции (58 случаев), предоперационные характеристики и послеоперационное восстановление были схожи в обеих группах, но 4-летняя выживаемость была ниже, а частота внутрипеченочных рецидивов была значительно выше в группе радиочастотной абляции по сравнению с хирургической группой. Teramoto K et al [14] сообщили о 33 пациентах с раком печени, пролеченных лапароскопически, разделенных на хирургическую группу (15 пациентов) и группу радиочастотной абляции (18 пациентов). 3-летняя выживаемость была одинаковой в обеих группах, но 3-летняя выживаемость без опухоли была ниже в группе радиочастотной абляции. Однако, если радиочастотная абляция выполняется перед хирургической резекцией, интраоперационное кровотечение может быть эффективно уменьшено [15]. С развитием технологии радиочастотной абляции ее применение в лечении гепатоцеллюлярной карциномы продолжает прогрессировать, и появились сообщения об успешном применении нового дугового зонда в лечении гепатоцеллюлярной карциномы хвостатой доли [16]. Однако правильное и квалифицированное использование техники РЧ-абляции также зависит от опыта врачей [17]. Обобщим современные показания: (1) опухоли, расположенные глубоко в паренхиме печени, особенно при тяжелом циррозе, радиочастота только разрушает поражение, сохраняя при этом как можно больше нормальной ткани печени; (2) уменьшение опухоли гигантской гепатоцеллюлярной карциномы; (3) радиочастотная абляция может достичь двойного эффекта гемостаза и разрушения опухоли при разрыве гепатоцеллюлярной карциномы и кровотечении; (4) может использоваться в качестве лечения перед трансплантацией печени [18]. 2.2 Микроволновая коагуляционная терапия Принцип микроволновой коагуляционной терапии гепатоцеллюлярной карциномы заключается в том, что ткань опухоли подвергается воздействию микроволнового излучения и поглощает микроволны для создания высокоскоростных колебаний, которые затем преобразуются в тепловую энергию, вызывая коагуляцию и некроз ткани опухоли. Послеоперационная биопсия подтвердила, что 92,8% пролеченных раковых узлов были свободны от опухоли, а кумулятивная выживаемость от 1 до 5 лет составила 92,7%, 81,6%, 72,8%, 66,4% и 56,7%, соответственно. 63.9%. Получен более удовлетворительный эффект лечения и выживаемость. Показания примерно те же, что и для радиочастотной абляции. 2.3 Лазерная коагуляционная абляция В 1989 году Стегер и др. впервые применили лазерную фотокоагуляцию (ЛФК) для успешного лечения метастатической гепатоцеллюлярной карциномы. Основной принцип заключается в том, что световая энергия поглощается и преобразуется в тепловую. Nd:YAG лазер с длиной волны 1,64 мм имеет низкий уровень поглощения, высокий уровень рассеивания, самую сильную проникающую способность и более равномерное распределение энергии. Теплопроводность и преобразование позволяют его цитотоксическому эффекту развиваться за пределами 8 мм проникновения света в окружающую ткань, вызывая клеточный некроз, распространяющийся от центра наружу. Некротическая зона расширяется с увеличением энергии, и если некроз опухоли неполный, нагревание можно повторить.Verhoef C и другие [21] сообщили о 24 пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой, полный некроз наблюдался в 79,2% (19/24) случаев после лечения LP, и не было рецидива in situ в среднем через 14 месяцев после операции. Ferrari FS et al [22] сообщили о рандомизированном контролируемом исследовании 89 пациентов с раком печени в сочетании с циррозом, и пришли к выводу, что лазерное лечение было более эффективным, чем другие методы абляции, когда диаметр опухоли составлял <50 мм. 2.4 Криоаблация Основными методами криоаблационной терапии являются традиционный метод жидкого азота и недавно появившаяся в последние годы криоаблационная терапия Ar-He. Основной принцип заключается в том, что при образовании ледяного шарика его воздействие приводит к обезвоживанию клеток, изменению концентрации ионов и рН, денатурации белков, повреждению клеточной мембраны и других структурных повреждений, а комбинированный эффект разрыва микрососудов, вызывающий гипоксию, приводит к гибели клеток в зоне воздействия. Ar-He нож представляет собой теплоизолированный полый сверхпроводящий нож, который охлаждается газом аргоном под высоким давлением при комнатной температуре и нагревается газом гелием под высоким давлением при комнатной температуре. Газ аргон высокого давления и газ гелий последовательно проходят через головку ножа, образуя процесс быстрого замораживания с последующим быстрым нагреванием (от -180°C до -20°C), и могут циклически повторяться несколько раз за одну операцию. Кроме того, организм пациента может производить "эффект низкой температуры", что может мобилизовать иммунную функцию и контролировать метастазирование рака печени и производить иммунный эффект на метастатические раковые клетки. Недостатком криоабляции является то, что частота рецидивов выше, чем у других методов абляции [23], а показаниями к ее применению являются: (1) плохое общее состояние, не переносящее хирургическую резекцию; (2) субфокусы или остатки опухоли на краю разреза после резекции основной опухоли; (3) рецидивирующая гепатоцеллюлярная карцинома, не подлежащая повторной операции; (4) метастатические множественные мелкие гепатоцеллюлярные карциномы; (5) поражения вблизи желчного протока или крупных кровеносных сосудов. Общая 1-летняя и 2-летняя выживаемость составила 76% и 61%, соответственно, а выживаемость без болезни - 35% и 7%, соответственно. 2.5 Лекарственная абляция Лекарственная абляция В основном используется внутриопухолевое введение этанола или уксусной кислоты. Она может быть выполнена лапароскопически или путем чрескожной пункции под ультразвуковым наведением. Этанол и уксусная кислота являются неселективными агентами денатурации клеточных белков, которые могут обезвоживать, коагулировать и некротизировать местные клетки гепатоцеллюлярной карциномы. Их распространение в периферические кровеносные сосуды опухоли может также разрушить эндотелиальные клетки кровеносных сосудов и вызвать тромбоз, что приводит к ишемическому некрозу раковых клеток. Arii S и другие [4] сообщили о многоцентровом проспективном исследовании, в котором 4 037 случаев небольшой гепатоцеллюлярной карциномы лечили интратуморальным введением этанола, что позволило достичь хорошей эффективности, уступающей только гепатэктомии. При одиночной гепатоцеллюлярной карциноме размером менее 3 см были получены лучшие результаты с показателем полной абляции 80% и меньшим количеством осложнений; результаты постепенно ухудшались по мере увеличения размеров опухоли и появления узлов [25]. Общими чертами вышеперечисленных методов являются: локальная абляция опухолей малоинвазивными методами, которые эффективно уничтожают опухолевые ткани при меньшем воздействии на весь организм и печень, а также имеют преимущества широких показаний и меньшей физической и экономической нагрузки на пациентов. Эти методы могут применяться не только по отдельности, но и в сочетании друг с другом для улучшения эффекта лечения и снижения частоты возникновения осложнений. Xu KC et al [27] изучили 65 пациентов и пришли к выводу, что замораживание в сочетании с интратуморальным введением лекарственных препаратов в некоторых случаях может приблизиться к достижению резекции печени. В рандомизированном контролируемом исследовании 89 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в сочетании с циррозом, считалось, что сочетание нескольких методов абляции может достичь полного некроза поражения, если диаметр опухоли составляет >50 мм.
3.Интервенционное лечение
В настоящее время эффект системной химиотерапии гепатоцеллюлярной карциномы неудовлетворителен, и нет ни одного препарата или комбинированного режима химиотерапии с эффективностью более 20%. Рак печени требует >40 Гр для достижения хорошего местного контроля, а печень очень чувствительна к радиации, к тому же пациенты с раком печени часто сочетаются с циррозом печени, и повреждение печени при такой дозе очень серьезно, что делает лучевую терапию крайне ограниченной. Появление интервенционной терапии изменило незначительный статус радиотерапии и химиотерапии в лечении рака печени. В настоящее время интервенционную терапию можно разделить на два типа методов: интерстициальное вмешательство и сосудистое вмешательство.
3.1 Интерстициальная интервенционная химиотерапия и радиотерапия Местное введение химиотерапевтических препаратов в опухоль теоретически позволяет достичь более высокой терапевтической концентрации, чем системная химиотерапия. Однако препарат может быстро попасть в кровообращение, поэтому трудно достичь ожидаемой цели. С появлением в последние годы препаратов с замедленным высвобождением местное введение химиотерапевтических средств стало новым направлением внутриопухолевой химиотерапии. Такие препараты с пролонгированным высвобождением состоят из бычьего коллагенового геля, в котором заключена стабильная и однородная суспензия цисплатина и эпинефрина. Фармакокинетические исследования показали, что высвобождение цисплатина в циркуляцию задерживается в гелях цисплатин/эпинефрин [28].Leung TW и другие [29] исследовали 58 нерезектабельных, но более ограниченных гепатоцеллюлярных карцином путем интратуморального введения гелей цисплатин/эпинефрин и подтвердили некроз опухоли в 53% случаев. Yu et al [30] сообщили о 17 случаях, пролеченных с помощью этой терапии, и впоследствии МРТ с усиленным Gd (гадолинием) T1 показало отсутствие признаков выживания в 88% опухолей.
Интерстициальная радиотерапия — это введение специальных, закрытых микроскопических радиоактивных источников в очаг поражения в определенном порядке для облучения. Основной принцип давно используется в постлучевом лечении гинекологических и урологических опухолей. По длительности имплантации их можно разделить на: (1) постоянные, то есть радионуклидные источники с коротким периодом полураспада, такие как 198Au, 192Ir, 137Cs, 125I, постоянно имплантированные в ткань опухоли без удаления, в последние годы больше используется источник семян 125I; (2) непостоянные, то есть после того, как ткань поражения достигает заранее определенной дозы, имплантированный радиоактивный источник затем разряжается. Например, источник семян 192Ir нанизывается нейлоновой нитью на узлы и зашивается для введения.Ricke J et al [31] сообщили о 37 пациентах с неоперабельными опухолями печени, со средним диаметром опухоли 4,6 см, прилегающими к смелым протокам или крупным кровеносным сосудам, с показателем контроля 87% после 6 месяцев лечения с введением 192Ir.
3.2 Сосудистая интервенционная химио- и радиотерапия Химиоэмболизация печеночной артерии (трансартериальная химиоэмболизация, ТАСЭ) в настоящее время является методом выбора при неоперабельной крупной гепатоцеллюлярной карциноме и множественной гепатоцеллюлярной карциноме. Эмболизация печеночной артерии может вызвать ишемический некроз раковых очагов, но из-за периферического кровоснабжения воротной вены одна только эмболизация не может достичь цели радикального лечения. Химиотерапия с эмболизацией печеночной артерии имеет широкий спектр применения: она может использоваться как предоперационная мера для уменьшения объема опухоли и создания возможностей для резекции при большой гепатоцеллюлярной карциноме; она также может использоваться как адъювантное лечение после операции; она также может сочетаться с другими методами абляции опухоли для повышения эффективности, а пациенты, получившие несколько эмболизаций, могут достичь лучших результатов, чем пациенты, получившие одну эмболизацию [32, 33].
Внутрипеченочная радиотерапевтическая эмболизация основана на технике химиоэмболизации и введении 90Y-микросфер, 131I-йодированного масла или меченных изотопами моноклональных антител и т.д., которые действуют как внутренняя лучевая терапия. некроза. Этот метод может вызвать облучение брюшной полости, если микросферы просочатся в брюшную полость. Однако новейший метод однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) позволяет лучше направлять интратуморальное введение 90Y-микросфер и контролировать радиоактивную дозу в различных областях [35].
В заключение следует отметить, что, с одной стороны, с развитием лапароскопической техники, лапароскопическая гепатэктомия постоянно применяется и достигла потрясающих результатов, что значительно обогатило гепатэктомию при гепатоцеллюлярной карциноме. С другой стороны, минимально инвазивные методы лечения, такие как локальная абляция опухоли, интервенционная радиотерапия и химиотерапия, все шире применяются в современном лечении рака печени и достигли определенной эффективности. Они представляют собой чрезвычайно важные терапевтические инструменты для комплексного лечения рака печени. Как еще больше расширить область применения лапароскопической гепатэктомии и улучшить ее терапевтический эффект; как использовать сильные и избежать слабых сторон в применении минимально инвазивных методов лечения, таких как локальная абляция опухоли и интервенционная радиотерапия и химиотерапия, чтобы лучше играть свою терапевтическую роль — вот следующее направление усилий.