Химическое название донепезила — (±)-2,3-бисгидрокси-5,6-биметокси-2-{[1-(фенилметил)-4-кванидинил]метил}-1H-инден-1-он гидрохлорид. Молекулярная формула — C24H29NO3Cl. Молекулярная масса — 415,96. Неактивными ингредиентами препарата являются моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и стеарат магния.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика Донепезил гидрохлорид является специфическим и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, фермента, находящегося в основном в головном мозге. Донепезил гидрохлорид ингибирует ацетилхолинэстеразу в 1252 раза сильнее, чем бутирилхолинэстераза, которая обнаруживается в основном за пределами центральной нервной системы, в экспериментах in vitro. В клинических испытаниях у пациентов с деменцией типа Альцгеймера, получавших 5 мг или 10 мг этого препарата перорально один раз в день, активность ацетилхолинэстеразы (мембрана эритроцитов) в стабильном состоянии была подавлена на 63,6% и 77,3%, соответственно.
Ингибирование активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов (АХЭ) донепезилом гидрохлоридом было связано с изменениями в шкале ADAS-cog, чувствительной шкале, которая исследует определенные аспекты когнитивной функции. Потенциал донепезила гидрохлорида в отношении изменения первичных невропатологических процессов заболевания не изучался.
Доклиническая информация о безопасности: Обширные испытания на животных показали, что препарат оказывает мало эффектов, кроме фармакологического эффекта холинергического нейровозбуждения. Тератогенный эффект донепезила гидрохлорида не наблюдался в бактериальном анализе ревертантных мутаций Эймса или в анализе мутаций форвардной лимфомы мыши in vitro. Некоторые тератогенные эффекты наблюдались in vitro, но только при концентрациях, вызывающих значительную клеточную токсичность, и при концентрациях, превышающих в 3000 раз устойчивую концентрацию у пациентов в клинических испытаниях. В модели микроядер in vivo у мышей донепезил гидрохлорид не оказывал тератогенного действия. В долгосрочных исследованиях канцерогенности на крысах и кроликах не было обнаружено доказательств канцерогенного потенциала. Донепезил гидрохлорид не оказывал влияния на репродуктивную функцию у крыс и не был тератогенным у крыс и кроликов, но оказывал незначительное влияние на раннее выживание мертворожденных и помета при введении беременным крысам дозы, в 50 раз превышающей человеческую.
Фармакокинетика
Фармакокинетика Абсорбция: Пиковые концентрации в плазме достигаются через 3-4 часа после перорального приема, при этом концентрация в плазме и площадь под кривой пропорциональны дозе. Период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому устойчивое состояние будет достигаться медленно при многократном приеме однократной суточной дозы. Стабильное состояние достигается в течение 3 недель после начала лечения, после чего концентрация донепезила гидрохлорида в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность минимально изменяются в течение дня. Диета не влияет на всасывание донепезила гидрохлорида.
Распределение : Приблизительно 95% донепезила гидрохлорида связано с белками плазмы крови человека. Связывание активного метаболита 6-O-десметил донепезила с белками плазмы не известно. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях точно не изучено. Однако в радиологическом исследовании баланса массы, проведенном на здоровых взрослых добровольцах-мужчинах, 28% маркера оставалось невосстановленным через 240 часов после приема однократной дозы донепезила гидрохлорида, меченного 14C, что указывает на то, что донепезил гидрохлорид и/или его метаболиты присутствовали в организме более 10 дней.
Метаболизм/выведение: донепезил гидрохлорид выводится с мочой в виде прототипа или метаболизируется системой цитохрома P450 до различных метаболитов, некоторые из которых не идентифицированы. После однократного приема донепезила гидрохлорида 5 мг, меченного 14C, радиоактивность плазмы (выраженная в процентах от принятой дозы) была преимущественно прототипом донепезила гидрохлорида (30%), 6-O-десметил донепезила (11%, единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезилом гидрохлоридом), денепезил-цис-N-оксида (9%). , 5-O-десметил донепезил (7%) и глюкуронидный конъюгат 5-O-десметил донепезила (3%). Приблизительно 57% общей радиоактивности было извлечено из мочи (при этом 17% приходилось на неконвертированный донепезил) и 14,5% из фекалий, что указывает на биотрансформацию и выведение с мочой как основные пути элиминации. Нет данных о печеночно-кишечной циркуляции донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов. Концентрация донепезила в плазме снижается с периодом полувыведения 70 часов. Клинически значимых различий в влиянии пола, расы и стажа курения на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови не наблюдалось. Фармакокинетика донепезила не была официально изучена у здоровых пожилых людей или пациентов с болезнью Альцгеймера, однако средние концентрации в плазме у пациентов были схожи со значениями, обнаруженными у молодых здоровых добровольцев.
Показания к применению
Лечение легких или умеренных симптомов деменции типа Альцгеймера.
Дозировка
Взрослые/пожилые: Первоначальный курс лечения 5 мг/день перорально один раз в день во время сна. 5 мг/день следует принимать в течение не менее 1 месяца для оценки раннего клинического ответа и достижения стабильной концентрации донепезила гидрохлорида в крови. После 1 месяца лечения с 5 мг/день и клинической оценки дозу можно увеличить до 10 мг/день один раз в день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг; дозы, превышающие 10 мг в день, не прошли клинических испытаний. Эффективность этого препарата постепенно снижается после прекращения терапии, без восстановления после прекращения.
Лица с нарушением функции почек и легкой или умеренной печеночной недостаточностью: Элиминация донепезила гидрохлорида не нарушается, поэтому у этих пациентов можно использовать аналогичный режим дозирования.
Дети : Этот препарат не рекомендуется применять у детей.
Побочные реакции
Наиболее распространенными побочными реакциями (частота возникновения ≥ (больше или равна) 5% и в два раза выше, чем в группе плацебо) были диарея, мышечные судороги, недомогание, тошнота, рвота и бессонница. Другими распространенными побочными реакциями (частота встречаемости ≥ (больше или равна) 5% и ≥ (больше или равна) группе плацебо) были головная боль, боль, случайная травма, простуда, нарушения работы органов брюшной полости и головокружение. Также сообщалось о синкопе, брадикардии и, в редких случаях, синоатриальной блокаде, атриовентрикулярной блокаде и эпилепсии.
В редких случаях сообщалось о нарушении функции печени, включая гепатит. В случае необъяснимой печеночной дегенерации следует прекратить прием препарата. Сообщалось о психических нарушениях, включая галлюцинации, раздражительность и агрессивное поведение. Разрешение проблемы происходит путем снижения дозы или прекращения лечения. Также поступали сообщения об анорексии, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки и желудочно-кишечных кровотечениях. Может наблюдаться незначительное повышение концентрации креатинкиназы в крови.
Противопоказания
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к донепезила гидрохлориду, производным пиперидина или вспомогательным веществам в составе препарата. Противопоказан беременным женщинам.
Меры предосторожности
Лечение данным препаратом должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт диагностики и лечения деменции типа Альцгеймера. Диагноз ставится по общепринятым критериям, и лечение донепезилом следует начинать только в том случае, если у пациента есть надежная сиделка, которая может регулярно контролировать прием лекарств. Лечение можно продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента. Ответ на донепезил невозможно предсказать для каждого пациента. Он не наблюдался в полной мере у пациентов с тяжелой деменцией типа Альцгеймера, другими видами деменции или другими видами нарушения памяти (например, возрастным когнитивным ухудшением).
Анестезия Этот препарат является ингибитором холинэстеразы и может усиливать расслабляющее мышцы действие препаратов типа сукцинилхолина во время анестезии.
Сердечно-сосудистая система Ингибиторы холинэстеразы могут оказывать вагалоподобное влияние на частоту сердечных сокращений (например, брадикардия) вследствие своего фармакологического действия, поэтому особое внимание следует уделять пациентам с синдромом больного синуса или другими нарушениями суправентрикулярной проводимости сердца. Сообщалось о синкопе и эпилепсии. Особое внимание следует уделять пациентам с блокадой сердца или длительными синусовыми разрывами.
Пищеварительная система Пациенты с повышенным риском развития язвенной болезни, например, с язвенной болезнью в анамнезе или в сочетании с НПВС, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов. Однако в клинических испытаниях этого препарата не было отмечено увеличения частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с плацебо.
Мочеполовая система Холиномиметические препараты могут вызывать нарушение дренажа мочевого пузыря, но в клинических исследованиях с этим препаратом такой эффект не наблюдался.
Неврологическая система Холиномиметические эффекты могут вызывать припадки «grand mal», но эпилепсия также может быть проявлением болезни Альцгеймера.
Ингибиторы холинэстеразы следует применять с осторожностью у пациентов с историей астмы или обструктивного заболевания легких из-за их холинергических эффектов. Избегайте применения других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, агонистов или антагонистов холинергической системы при приеме данного препарата.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами Деменция типа Альцгеймера сама по себе может повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать слабость, головокружение и мышечные спазмы, в основном в начале приема препарата или при увеличении дозы. Способность пациента продолжать водить машину и работать со сложными механизмами должна определяться его состоянием.
Применение у беременных и кормящих женщин
Тератогенность не была обнаружена в тератогенных тестах на беременных крысах при дозе, примерно в 80 раз превышающей человеческую, и на кроликах при дозе, в 50 раз превышающей человеческую. Однако в экспериментах на беременных крысах при дозе, в 50 раз превышающей человеческую, наблюдалось незначительное увеличение числа мертворождений, когда препарат вводился с 17-го дня беременности до 20-го послеродового дня. Наблюдалось слабое снижение выживаемости детенышей на 4 день после рождения, но никаких аномальных эффектов не наблюдалось при следующей более низкой дозе, примерно в 15 раз превышающей человеческую. Донепезил не следует применять во время беременности. Неизвестно, выделяется ли донепезила гидрохлорид через женское молоко, поэтому он не тестировался у кормящих женщин. Поэтому женщинам, принимающим донепезил, не следует кормить грудью.
Лекарственное взаимодействие
Клинический опыт применения донепезила в настоящее время ограничен, и по этой причине не все возможные взаимодействия могут быть зарегистрированы, поэтому могут возникнуть новые и неизвестные взаимодействия с донепезилом.
Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. На метаболизм донепезила гидрохлорида не влиял одновременный прием дигоксина или циметидина.
Анализы in vitro in vivo показали, что изофермент 3A4 системы цитохрома P450 и изофермент 2D6, который участвует минимально, связаны с метаболизмом донепезила. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин, ингибиторы CYP3A4 и 2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Таким образом, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, способны подавлять метаболизм донепезила. В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила примерно на 30%. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин натрия, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию донепезила. Поскольку степень ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, комбинацию подобных препаратов следует использовать с большой осторожностью.
Донепезил гидрохлорид потенциально может взаимодействовать с антихолинергическими препаратами, а также может действовать синергично с сопутствующими терапевтическими средствами, такими как сукцинилхолин, другие нервно-мышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы (которые влияют на проводимость в сердечной мышце).
Передозировка
ЛД50 однократной пероральной дозы донепезила гидрохлорида у мышей и крыс составила 45 и 32 мг/кг, что в 225 и 160 раз превышает рекомендуемую максимальную дозу для человека 10 мг/день, соответственно. Связанные с дозой признаки холинергического возбуждения, наблюдаемые у животных, включают: снижение спонтанных движений, позу лежа, ковыляющую походку, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, сужение зрачков, тремор мышечных пучков и снижение температуры поверхности тела.
Передозировка ингибиторами холинэстеразы может вызвать холинергический криз, проявляющийся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, потливостью, брадикардией, гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами, возможно, с прогрессирующей мышечной слабостью, что может привести к летальному исходу, если в процесс вовлечены дыхательные мышцы.
Для лечения пациентов с передозировкой следует использовать общую поддерживающую терапию, а в качестве антидота давать антихолинергические препараты третичного амина, такие как атропин. Атропина сульфат рекомендуется вводить внутривенно, в зависимости от реакции, первые дозы 1 мг и 2 мг внутривенно, далее дозировка зависит от клинической картины. Сообщалось об атипичных реакциях артериального давления и частоты сердечных сокращений в комбинации с другими холиномиметиками, например, с четвертичным антихолинергическим препаратом гликопирролатом. Неясно, может ли донепезил гидрохлорид и/или его метаболиты очищаться при диализе (гемодиализе, перитонеальном диализе или гемофильтрации).