Костно-суставной туберкулез — это клиническое заболевание, вызванное микобактериями туберкулеза, поражающими кость и сустав. (1) Раннее выявление и раннее лечение по-прежнему имеют большое значение. После постановки диагноза, независимо от того, находится ли пациент на начальной стадии или является повторным пациентом, необходимо срочно обратиться за ранней помощью, чтобы «лечение было назначено в случае обнаружения». (2) Регулярность Придерживаться регулярного приема лекарств в установленные сроки и в соответствии с предписанным протоколом — залог успешной химиотерапии. Важно соблюдать дозу, способ введения, время и интервал приема лекарств, предусмотренные протоколом химиотерапии, чтобы избежать пропуска или прерывания приема лекарств. Ли Юаньда сообщил, что существует множество причин рецидива остеоартикулярного туберкулеза после операции, из которых на долю нерегулярной химиотерапии приходится 32,5%. (3) Весь процесс Обеспечение завершения курса лечения, предписанного программой, является необходимым условием для обеспечения эффективности. Не следует прекращать лечение раньше времени, так как это увеличивает частоту неудач в лечении и рецидивов. Лечение должно быть «полным». (4) Под соответствующей дозировкой понимается такая дозировка каждого противотуберкулезного препарата, которая является наиболее эффективной без побочных эффектов или с минимальными побочными эффектами. Если доза слишком мала, размножение бактерий туберкулеза не может быть подавлено. Если доза слишком высока, возможны побочные эффекты. (5) Комбинация Комбинация препаратов — основной принцип химиотерапии. Одновременное применение 2 или более препаратов может усилить синергетический эффект препаратов для повышения эффективности и снижения возникновения вторичных лекарственно-устойчивых бактерий. Ши Цзяньдан, отделение ортопедии позвоночника, Главный госпиталь медицинского университета Нинся
(i) Противотуберкулезные препараты
Концентрации препарата в крови и внутриклеточные концентрации могут быть бактерицидными только тогда, когда они достигают более чем в 10 раз минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в пробирке при обычных дозах, в противном случае они могут быть только бактериостатическими. Стрептомицин и пиразинамид также являются бактерицидами, но только наполовину, поскольку стрептомицин наиболее эффективен в щелочной среде и неэффективен против внутриклеточных бактерий, тогда как пиразинамид проникает в фагоцитирующие клетки и наиболее эффективен в кислой среде. Этамбутол, парааминосалициловая кислота и аминотиомочевина являются бактериостатическими средствами. Механизм выделения бактерий и основные побочные эффекты широко используемых противотуберкулезных препаратов приведены в таблице 1, а дозы основных противотуберкулезных препаратов — в таблице 2.
Таблица 1 Механизм борьбы с бактериями и основные побочные эффекты широко используемых противотуберкулезных препаратов
Наркотики
Аббревиатура
Механизм бактериоцидного действия
Основные побочные эффекты
Изониазид
Рифампицин
Стрептомицин
Пиразинамид
Этамбутол
п-Аминосалициловая кислота
H, INH
R, RFP
S, SM
Z, PZA
E, EMB
П, ПА
синтез ДНК
синтез мРНК
Синтез белка
Ингибирование пиразиновой кислотой
Синтез РНК
Промежуточный метаболизм
Иногда печеночная недостаточность, периферический неврит
Печеночная недостаточность, аллергические реакции
Нарушение слуха, головокружение, почечная недостаточность
Желудочно-кишечный дискомфорт, печеночная недостаточность, мочевая ацидемия
неврит зрительного нерва, артралгия
Желудочно-кишечный дискомфорт, аллергические реакции
Таблица 2 Дозы основных противотуберкулезных препаратов
Название препарата
Суточная доза для взрослого (г)
Детская суточная доза (мг/кг)
Интермиттирующая терапия суточная доза (г)
Изониазид
0.3-0.4
(5-8 мг/кг)
10-15
0.6-0.8
Рифампицин
0.45-0.60
(8-10 мг/кг)
10-20
0.6-0.9
Пиразинамид
1.5-2.0
(20-30 мг/кг)
20-30
2.5
Этамбутол
0.75-1.0
(15 мг/кг)
1.5
Стрептомицин
0.75-1.0
(15-20 мг/кг)
15-30
0.75-1.0
(ii) Разработка и выбор режима химиотерапии
В соответствии с состоянием и заболеваемостью больных туберкулезом проводится всесторонний анализ для определения случаев первичного лечения, повторного лечения, рецидивов и лекарственной устойчивости, и назначается соответствующий режим лечения туберкулеза, придерживаясь принципа «раннего, комбинированного, адекватного, регулярного и полного применения чувствительных препаратов», с использованием не менее 2-3 бактерицидных препаратов (H/R/S/Z). Продолжительность лечения должна быть увеличена или уменьшена в зависимости от заболевания; при сочетанных заболеваниях (нарушение функции печени и почек, диабет, плохая функция кроветворения или иммунные заболевания) следует применять с осторожностью или выбирать противотуберкулезные препараты с низкой токсичностью и соответственно увеличить продолжительность лечения.
Лучшая схема химиотерапии должна отвечать следующим условиям: (1) лучшая комбинация препаратов: она должна состоять из комбинации бактерицидных и стерилизующих препаратов и препаратов, предотвращающих развитие лекарственной устойчивости; (2) она должна соответствовать предписанному типу препарата, дозе, частоте приема и адекватной продолжительности лечения; (3) она высокоэффективна, малотоксична, легко принимается пациентами и широко применяется.
(1) Длительный курс химиотерапии (стандартная химиотерапия) INH+PAS, с SM в течение первых 3 месяцев и полный курс 1,5 года. Эффективность этого режима химиотерапии была подтверждена отечественными и зарубежными учеными.
(2) Режим химиотерапии короткими курсами Принципы химиотерапии: Химиотерапия должна быть высокоэффективной, чувствительной, менее токсичной и экономичной. Изониазид и рифампицин являются самыми основными препаратами и незаменимы, вместе с пиразинамидом и другими препаратами, направленными на флору А, В и С для стерилизации и предотвращения рецидивов. В последние годы появилось больше схем химиотерапии короткого курса при остеоартритическом туберкулезе, как показано в таблице 3.
Таблица 3: Общие схемы химиотерапии короткого курса при остеоартритическом туберкулезе
Режим химиотерапии
Хирургия
Наблюдение (месяцы)
Частота рецидивов
Авторы
6RH (первые два месяца SMqd)
6EH (первые два месяца SMqd)
6RH
6RH
9RH
6RH+S/2/неделя
9RH+S/2/неделя
4SHRE/5HRE
4SHRE/5H3R3E3
6RH
9RH
2SHRZ/6H3R3T1
2SHRZ/5H3R3T1
6HRZ
×
×
√
×
×
√
√
×
×
√
√ √ √
60
60
60
60
60
1.08%
1,15 процента
3.26%
1.04% 1.04
92%*
Ханначи (1997)
Ханначи (1997)
МАДРАС (1983)
МАДРАС (1983)
МАДРАС(1983)
МАДРАС (1986)
МАДРАС (1986)
Национальная группа сотрудничества
Национальная группа сотрудничества
Гриффитс
Гриффитс
Национальная группа сотрудничества
Национальная группа сотрудничества
Loenhout-Rooyacher (2002)
Примечание: √ — операция, × — только лекарство; * — эффективность
Существует три основных препарата, используемых в химиотерапии короткими курсами: TNF, RFP и PZA. Комбинация этих трех препаратов может оказывать соответствующие эффекты и синергетические эффекты. Например, INH оказывает наиболее сильное бактерицидное действие на метаболически активную флору, RFP наиболее эффективен против флоры с прерывистым метаболизмом; PZA оказывает специфическое действие на внутриклеточную флору в кислой среде. INH и RFP являются наилучшей комбинацией для предотвращения лекарственной устойчивости и могут значительно сократить курс лечения.
(3) Режим ультракороткого курса химиотерапии Режим химиотерапии составляет 4,5HRZ, который рекомендован Национальной группой сотрудничества по короткому курсу химиотерапии при туберкулезе. Интенсивный период составляет 2 месяца, затем следует период консолидации, а продолжительность лечения составляет 4,5 месяца. При химиотерапии легочного туберкулеза любой режим химиотерапии продолжительностью менее шести месяцев является режимом ультракороткого курса химиотерапии, который получил международное признание как более эффективный при химиотерапии легочного туберкулеза. На основании теоретических основ ультракороткого курса химиотерапии и клинических исследований можно сделать вывод, что ультракороткий курс химиотерапии не только возможен при остеоартритическом туберкулезе, но и должен быть более эффективным, чем при легочном туберкулезе. (1) Лечение остеоартритического туберкулеза чаще связано с хирургическим вмешательством, чем легочного туберкулеза, что позволяет удалить туберкулезные поражения и облегчить борьбу с ними с помощью лекарств. (2) Остеоартикулярный туберкулез является одним из видов внелегочного туберкулеза, и проспективные контролируемые исследования показали, что эффективность короткого курса химиотерапии почти при всех видах внелегочного туберкулеза аналогична эффективности химиотерапии при легочном туберкулезе. (3) Короткий курс химиотерапии в течение 6 месяцев дал хорошие результаты в лечении остеоартритического туберкулеза. (4) Ультракороткий курс химиотерапии продолжительностью 4,5-5,5 месяцев возможен при легочном туберкулезе, поэтому он должен быть возможен и при остеоартритическом туберкулезе. Кафедра ортопедии Главной больницы Медицинского университета Нинся провела исследование на эту тему, и результаты показали, что эффект лечения не отличается от эффекта стандартного лечения и короткого курса химиотерапии, но все еще необходимо долгосрочное наблюдение на большой выборке.
2. Выбор режима химиотерапии
(1) Лечение первичного остеоартритического туберкулеза К первичному остеоартритическому туберкулезу относятся: (1) пациенты, которые еще не начали противотуберкулезное лечение; (2) пациенты, которые находятся на стандартных режимах химиотерапии и не завершили курс лечения; и (3) пациенты, которые находятся на нерегулярной химиотерапии менее трех месяцев. Для лечения первичного остеоартикулярного туберкулеза ВОЗ рекомендует использовать стандартные схемы химиотерапии с исключением стрептомицина во время интенсивной фазы для пациентов с легкими симптомами и увеличением продолжительности фазы консолидации для пациентов с медленными результатами. В последние годы в лечении первичного остеоартритического туберкулеза используются схемы химиотерапии с коротким курсом, причем схема корректируется в зависимости от результатов лечения, т.е. изменяемая схема химиотерапии с коротким курсом, за которым следует период консолидации, который соответствующим образом продлевается в зависимости от заболевания, например, изменение схемы 4SHRE/5HRE на 4SHRE/XHRE, причем X обозначает продленные месяцы.
(2) Лечение остеоартритического туберкулеза с ретритом К остеоартритическому туберкулезу с ретритом относятся (i) пациенты, у которых консервативное лечение не дало результатов; (ii) пациенты с местным рецидивом поражения после операции; и (iii) пациенты, которые получали нерегулярную химиотерапию в течение более 3 месяцев. Схема химиотерапии основана на H/R(T)/E/Z(TH)/S(KM)/O, и несколько раз корректируется в зависимости от результатов лечения и тестов на чувствительность к препаратам.
(3) Лечение остеоартрита с лекарственной устойчивостью[6,7] Схема химиотерапии остеоартрита с лекарственной устойчивостью и остеоартрита с множественной лекарственной устойчивостью основывается на результатах определения чувствительности к препаратам, а продолжительность лечения должна быть увеличена до 24 месяцев. Препараты первого ряда по-прежнему могут использоваться в соответствии с лекарственной чувствительностью; ①SM может использоваться в течение 3-5 месяцев во время интенсивной фазы, а EMB часто используется в качестве замены у пожилых людей и при неудобных инъекциях, но в связи с сокращением его использования, в настоящее время случаев устойчивости к SM меньше, чем к INH/RFP. (ii) PZA в основном используется в интенсивной фазе стандартной короткой химиотерапии, поэтому устойчивость к этому препарату встречается реже, и в настоящее время он широко используется. (iii) ЭМБ: противомикробный эффект аналогичен эффекту СМ и также является препаратом первого выбора среди часто используемых препаратов. Противотуберкулезные препараты второго ряда в основном являются основой лечения лекарственно-устойчивого остеоартикулярного туберкулеза. Натрия пара-аминосалицилат — это бактериостатическое средство, используемое для предотвращения развития устойчивости к другим препаратам. Некоторые штаммы, устойчивые к INH, чувствительны к пара-аминосалицилату изониазида. Режим, для которого не было получено результатов чувствительности к препаратам: 3TH,S(KM/AM)ZO/18THO; для H/R резистентных: 3-6THOEZAK(SM/AM)/18THOE; для H,R,S,E резистентных: 3-6THOZKM(AK)/18THOCS.
(iii) Вопросы, на которые следует обратить внимание при проведении химиотерапии
1. Токсичность противотуберкулезных препаратов и ее лечение Можно разделить на аллергические реакции и реакции лекарственной токсичности. (1) Наиболее частые побочные эффекты (около 60%) приходятся на аллергические реакции, а большинство серьезных побочных эффектов вызваны рифамицинами, которые возникают в основном в течение 1-2 месяцев после приема препарата. В случаях множественной лекарственной аллергии, независимо от тяжести реакции, принцип заключается в быстром прекращении приема препарата и ранней десенсибилизации. После идентификации аллергена десенсибилизация должна проводиться с использованием менее 1/10 обычной дозы, должны быть разработаны меры неотложной помощи, а повторная валидация не должна проводиться в тяжелых случаях аллергии. Лица, находящиеся в состоянии анафилактического шока, должны быть реанимированы в соответствии с шоком. Почти все противотуберкулезные препараты могут вызывать сыпь, обычно скарлатиноподобную, экземоподобную и пурпуроподобную сыпь, вызванную INH, SM, PAS и т.д. В тяжелых случаях может возникнуть эксфолиативный дерматит. Необходимо проводить симптоматическое лечение противоаллергическими и противозудными препаратами. (2) SM, KM и CP токсичны для слуха и вестибулярного аппарата и не должны использоваться у пожилых пациентов с почечной недостаточностью и нарушением слуха; Tb1 вызывает лейкопению и гемолитическую анемию, PZA может вызвать боль в суставах, EMB может вызвать нарушение зрения, OFLX влияет на кости, и не должны использоваться у развивающихся детей; лекарственное поражение печени является наиболее распространенной серьезной побочной реакцией в ходе противотуберкулезного лечения, особенно содержащих лекарственные препараты. Режимы приема рифампицина, изониазида и пиразинамида являются наиболее распространенными серьезными побочными эффектами противотуберкулезного лечения. Для того чтобы уменьшить ущерб, наносимый функции печени противотуберкулезными препаратами, и обеспечить успех химиотерапевтических режимов, мы считаем, что: 1) перед началом химиотерапии необходимо тщательно собрать историю болезни. Рекомендуется включить функцию печени и HBVM в рутинные тесты перед химиотерапией против туберкулеза. Пациенты с повышением АЛТ, но не более 200 Ед во время химиотерапии должны продолжать химиотерапию под тщательным наблюдением. Если АЛТ повышена или понижена, а АСТ повышена более чем в 3 раза по сравнению с нормой, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. ③Пациентам с однократным повышением АСТ на 100 Ед или более во время химиотерапии следует повторно проверить функцию печени с интервалом примерно в 7 дней, чтобы рассмотреть следующий шаг лечения. ④ При появлении желудочно-кишечных симптомов во время химиотерапии следует незамедлительно проверить функцию печени. Противотуберкулезный препарат следует приостановить для пациентов с повышенным уровнем АЛТ с желудочно-кишечными симптомами или желтухой. ⑤ У HBVM-положительных пациентов следует регулярно проверять функцию печени, а пациенты с большой или малой тройкой без других заболеваний могут быть включены в химиотерапию.
2. обратите внимание на сроки предоперационной и послеоперационной химиотерапии Насколько предоперационная противотуберкулезная химиотерапия подходит для пациентов, требующих хирургического лечения, мы считаем, что она должна быть разделена на категории и рассматриваться по-разному. (1) Пациенты в хорошем общем состоянии, только пациенты с простым остеоартикулярным туберкулезом, без или только с легкими проявлениями туберкулезной токсичности, хорошим питанием и хорошей функцией важных органов, могут быть прооперированы через 2-3 недели лечения противотуберкулезными препаратами. (2) Пациенты с плохим общим состоянием, в сочетании с туберкулезом в других частях тела, с явными проявлениями туберкулезного токсикоза, плохим питанием и дисфункцией важных органов, должны пройти более длительную предоперационную медикаментозную подготовку, около 4-6 недель. (3) Пациенты с тяжелыми проявлениями системного туберкулезного токсикоза или в сочетании с ороговевшим легочным туберкулезом должны получать предоперационную медикаментозную терапию в течение более 6 недель. Кроме того, продолжительность предоперационной медикаментозной терапии зависит от эффекта лечения. После системной поддерживающей терапии и противотуберкулезных препаратов соматическое состояние пациента улучшается. Предоперационная подготовка должна основываться на способности пациента переносить операцию. Если во время противотуберкулезного лечения параплегия усугубляется, необходимо провести срочное хирургическое вмешательство, чтобы снять компрессию нерва и восстановить функцию. Периоперационные препараты H и R предпочтительно вводить внутривенно для улучшения комплаентности пациента и снижения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Послеоперационная противотуберкулезная лекарственная терапия включает выбор общей схемы химиотерапии. Независимо от того, какая схема химиотерапии выбрана, необходимо соблюдать принципы и методы химиотерапии. До прекращения послеоперационной химиотерапии должны быть достигнуты следующие показатели: нормальное общее состояние, исчезновение абсцессов, синусных ходов, мертвой кости и полостей, плотная мозаика интерфейса костного трансплантата, отсутствие резорбции костного трансплантата или признаков заживления, надежная внутренняя фиксация, а также нормальные показатели ESR и CPR.
3. обратить внимание на применение стратегии DOTS у пациентов с остеоартикулярным туберкулезом и улучшить соблюдение пациентами с остеоартикулярным туберкулезом режима приема лекарств. Ведение пациентов, получающих химиотерапию, является одним из ключевых аспектов успеха или неудачи лечения. Только когда пациенты придерживаются регулярного приема лекарств и проходят назначенный курс лечения, можно достичь целей излечения болезни, устранения источника инфекции и прерывания эпидемии, а также защиты здорового населения. Лечение под непосредственным наблюдением, коротким курсом (DOTS) — это стратегия, рекомендованная ВОЗ для глобальной борьбы с ТБ. Она также может проводиться дома членами семьи, которые могут взять на себя реальную ответственность. Специалисты здравоохранения должны сосредоточиться на усилении санитарного просвещения пациентов и их семей о важности регулярного приема лекарств и на протяжении всего курса лечения для улучшения соблюдения режима.
В заключение следует отметить, что противотуберкулезные препараты играют решающую роль в излечении остеоартикулярного туберкулеза, и для каждого пациента следует разработать индивидуальную схему химиотерапии, придерживаясь первоначальных принципов «раннее, комбинированное, соответствующее дозирование, регулярное и полное использование чувствительных препаратов», в сочетании с питанием, иммунной поддержкой и хирургическим вмешательством, чтобы повысить процент излечения остеоартикулярного туберкулеза. Лечение остеоартикулярного туберкулеза сочетается с питанием, иммунологической поддержкой и хирургическим вмешательством для улучшения показателей излечения.