С появлением в 1998 году c-kit, характерного маркера GIST, и внедрением молекулярно-направленных препаратов, таких как иматиниб и сунитиниб, лечение GIST вступило в эру молекулярно-направленной терапии. Большое количество клинических исследований обеспечило доказательную базу для лечения GIST, а также существует консенсус среди отечественных и зарубежных ученых по лечению GIST. Однако из-за различий в этнической принадлежности, росте и весе между восточными и западными популяциями, вопрос о том, можно ли использовать одну и ту же дозу препарата для лечения GIST, является спорным. В этой статье мы представляем предварительное обсуждение консенсуса и противоречий в отношении молекулярно-направленного лечения GIST на Востоке и Западе, принимая во внимание национальную и международную литературу.
В будущем поиск соответствующих рекомендаций по лечению GIST для восточных популяций, механизмы первичной и вторичной лекарственной устойчивости в GIST, индивидуализация лечения на основе генных мутаций, а также выбор третьей и четвертой линии лечения GIST — все это задачи, которые предстоит решить мировым онкологам.
Заболеваемость GIST и генные мутации
Заболеваемость GIST одинакова как в восточных, так и в западных странах, с общей тенденцией к росту.
Шведский показатель заболеваемости GIST (14,5 случаев на миллион человек), о котором сообщил Nilsson в 2005 году, сегодня широко цитируется. В других западных странах, включая США, Испанию, Нидерланды и Исландию, показатели заболеваемости в последние годы составляют 6,8-12,7 случаев на миллион человек. Показатели заболеваемости GIST из Тайваня и Гонконга в Китае составляют 13,7 и 16,8-19,6 случаев на миллион человек соответственно, однако национальная статистика заболеваемости по Китаю пока не доступна, а количество новых случаев в настоящее время оценивается в 20 000-30 000 в год. Приведенные выше данные показывают сходные показатели заболеваемости как в восточных, так и в западных странах, с общей тенденцией к росту. Однако более вероятно, что рост заболеваемости GIST связан не с истинным ростом заболеваемости, а с повышением информированности и точной диагностикой большего числа пациентов.
Частота и распределение типов мутаций GIST схожи между восточными и западными странами
Мутации в генах C-kit и PDGFRA являются не только основным механизмом в патогенезе GIST, но и прогнозируют эффективность молекулярно-направленных препаратов в лечении прогрессирующей GIST.
В 2002 году исследователи сообщили об общей частоте генных мутаций в 87,4% при западном GIST, из которых частота мутаций в экзонах 11 и 9 составила 67,5% и 11%, соответственно. Результаты исследования мутаций у более чем 200 китайских пациентов с GIST, проведенного профессором Шен Линь в Китае, были аналогичны тем, о которых сообщалось выше, с общей частотой мутаций 89,9%. В сочетании с результатами небольших выборок, полученных в Корее в 2004 году и на Тайване в 2008 году, видно, что частота мутаций экзона 9 у пациентов с GIST из восточных стран несколько ниже, а частота дикого типа несколько выше.
Существуют ли реальные различия в типах мутаций в GIST между восточными и западными странами, требует дальнейшего подтверждения, но необходимо установить единый метод и стандарт для выявления мутационного статуса во всем мире.
Сунитиниб для лечения GIST
Лечение сунитинибом второй линии при GIST улучшает выживаемость, но побочные эффекты сильно различаются на Востоке и Западе
В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы второй линии лечения прогрессирующей GIST с использованием сунитиниба, опубликованном в журнале The Lancet в 2006 году, время до прогрессирования заболевания (TTP) было значительно больше в группе лечения сунитинибом по сравнению с группой плацебо (27,3 недели против 6,4 недели), а OS достигла 73,9 недели. Однако с точки зрения побочных эффектов сунитиниб отличался при лечении пациентов с GIST в восточных странах.
В западных исследованиях частота возникновения недомогания и синдрома «рука-нога» в группе сунитиниба составила 34% и 13% соответственно, а в исследовании I/II фазы в группе японских пациентов с GIST, получавших сунитиниб, частота возникновения недомогания и синдрома «рука-нога» достигала 67% и 86%.
В исследовании сунитиниба при распространенном раке почек, в котором сравнивались азиатские и неазиатские пациенты, частота недомогания, синдрома «рука-нога» и мукозита составила 45% против 37%, 51% против 23% и 47% против 26% соответственно. Клиническое исследование IV фазы сунитиниба в Китае завершило набор участников, но официальных данных пока не поступало. Автор обобщил побочные реакции у 39 пациентов, получавших сунитиниб в нашем центре, и обнаружил, что частота возникновения слабости и синдрома «рука-нога» составила 41% и 71,9% соответственно. Эти данные показывают, что частота побочных реакций у пациентов с GIST в восточных странах, получающих лечение сунитинибом, выше, чем у западных пациентов, причем основными проявлениями являются недомогание и синдром «рука-нога».
Нет фармакокинетического анализа сунитиниба у пациентов с GIST разных рас, и нет окончательного заключения о том, есть ли корреляция между различиями в побочных реакциях и расой, ростом и весом. Однако возобновление клинического исследования I/II фазы сунитиниба в Китае было бы важным для изучения подходящей дозы сунитиниба для китайских пациентов с GIST, получающих лечение сунитинибом.
Интермиттирующий прием сунитиниба остается рекомендуемым в настоящее время стандартом применения препарата
Сунитиниб 50 мг/день (4 недели дозирования с 2 неделями перерывов) является рекомендуемым режимом дозирования для лечения прогрессирующей GIST. Джордж сообщил на ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2008 году, что прерывистый прием сунитиниба привел к значительно большей нестабильности воздействия препарата, чем непрерывное дозирование, и что непрерывный прием сунитиниба 37,5 мг в день для лечения распространенной GIST позволил достичь самой продолжительной на сегодняшний день медианы OS (107 недель) в нетекущем контроле. Однако способность непрерывного дозирования заменить обычное прерывистое дозирование еще не подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Иматиниб для лечения GIST
Иматиниб 400 мг/день не вызывает споров в качестве стандарта первой линии лечения
Иматиниб широко используется в качестве первой линии лечения прогрессирующей GIST с 2000 года.
62005, US0033 и другие исследования показали, что лечение иматинибом 400 мг/сут в первой линии прогрессирующей GIST значительно улучшало выживаемость, в то время как увеличение дозы не улучшало эффективность или выживаемость. Поэтому Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN), Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) и Китайское руководство по лечению GIST рекомендуют иматиниб 400 мг/день в качестве стандартного лечения первой линии при распространенной GIST, но для пациентов с мутациями экзона 9 в качестве первой линии лечения следует назначать иматиниб в высоких дозах. В настоящее время проводится контролируемое исследование нилотиниба в сравнении с иматинибом в качестве первой линии лечения распространенной GIST, и интересно посмотреть, сможет ли он заменить иматиниб в качестве новой первой линии лечения.
Наши пациенты должны получать дозировку до 600 мг/день после неудачного приема 400 мг/день
Исследования EORTC62005, US0033 подтвердили, что увеличение дозы до 800 мг/день после неудачи иматиниба 400 мг/день привело к дальнейшему контролю опухоли примерно у 1/3 пациентов с допустимыми побочными эффектами. Периоды выживания без прогрессирования (PFS) для пациентов после добавления дозы в двух исследованиях составили 11,3 недели и 5 месяцев, соответственно.
Способность восточных пациентов переносить иматиниб 800 мг/день является спорной из-за различий в росте и весе по сравнению с западными пациентами.
На конференции ASCO по гастроинтестинальной онкологии 2010 профессор Шен Линь доложил об исследовании возрастающих доз иматиниба для лечения прогрессирующей GIST в Китае. Результаты показали, что увеличение дозы до 600 мг/сут после неудачи лечения иматинибом 400 мг/сут привело к увеличению PFS пациентов на 17 недель, что аналогично результатам двух западных исследований; однако пациенты не получили повторной пользы от увеличения дозы до 800 мг/сут после неудачи лечения 600 мг/сут, а также плохо переносили препарат из-за сильной слабости, отеков и желудочно-кишечных реакций.
Поэтому наши рекомендации по лечению GIST рекомендуют пациентам с GIST преимущественно увеличивать дозу до 600 мг/день после неудачи лечения иматинибом 400 мг/день.
Адъювантный иматиниб улучшает RFS у пациентов с умеренным и высоким риском рецидива
В 2007 году исследование Z9001 показало значительное улучшение показателей 1-летней безрецидивной выживаемости (RFS) у пациентов с GIST с опухолями >3 см в длину, получавших адъювантную терапию иматинибом в течение 1 года после полной резекции опухоли (98% против 83%). В том же году профессор Чжан Вэньхуа представил на ASCO результаты многоцентрового исследования адъювантной терапии иматинибом для больных с умеренным и высоким риском рецидива, в котором показатель 1-годичного RFS составил 96,08%. И руководство NCCN, и руководство ESMO рекомендуют 1 год адъювантной терапии иматинибом после операции для больных с умеренным и высоким риском рецидива, но отмечают, что сроки адъювантной терапии для больных с высоким риском рецидива окончательно не подтверждены.
Профессор Шен Линь сообщил на ежегодном собрании ASCO 2009 года, что адъювантное лечение иматинибом в течение 3 лет после операции для пациентов с умеренным и высоким риском рецидива улучшило показатели 1-летнего и 2-летнего RFS, предполагая, что увеличение продолжительности адъювантного лечения может еще больше улучшить выживаемость.
Китайское руководство по лечению GIST рекомендует минимум 2 года послеоперационного адъювантного лечения иматинибом для пациентов с высоким риском рецидива и 1 год для пациентов с промежуточным риском рецидива. Продолжающееся исследование SSGX VIII (1 и 3 года адъювантной терапии) и расширение исследования ACOSOG (2 и 5 лет адъювантной терапии) помогут еще больше подтвердить подходящие сроки для адъювантной терапии.