Инфекция H. pylori этиологически связана с раком желудка. Исследователи рассмотрели фундаментальные вопросы, касающиеся способности H. pylori выживать на поверхности желудка, роли факторов вирулентности в патогенезе рака желудка, вызванного H. pylori воспаления и генетической нестабильности в слизистой желудка, истории заболеваний, связанных с H. pylori, и того, значительно ли эрадикация H. pylori снижает заболеваемость раком желудка. Соответствующая статья была опубликована в журнале Gastroenterology и составлена Medical Pulse следующим образом: Однако остается неясным, как надежно лечить эти инфекции, и есть ли группы населения, для которых H. pylori может принести пользу. Существуют животные модели рака, вызванного H. pylori-индуцированной бактерией, но если бактерии не сочетать с химическими канцерогенами, ни одна из этих животных моделей не может достоверно вызвать злокачественные опухоли, аналогичные тем, которые встречаются у человека. Более того, лечение инфекции в животных моделях обычно приводит к измененному разрешению или аномальному развитию злокачественных опухолей, что ставит под сомнение их актуальность для рака желудка человека. H. pylori как основная причина рака желудка Инфицирование H. pylori является необходимым, но недостаточным условием развития H. pylori-ассоциированного рака желудка и концептуально сходно с вирусами гепатита В и С и вирусом папилломы человека. Инфекция необходима для канцерогенеза желудка, но одной инфекции H. pylori недостаточно для канцерогенеза желудка, в него входят и другие факторы. Однако H. pylori — не единственная причина рака желудка; другие редкие причины составляют 3-5% случаев рака желудка и включают инфекцию EBV, генетические аномалии хозяина, аутоиммунный гастрит и проксимальные опухоли, которые могут быть связаны с аденокарциномой пищевода. Таким образом, даже без H. pylori аденокарцинома желудка встречается почти так же часто, а не полностью. Рак желудка является основной причиной смертности от рака во всем мире. Бремя рака желудка особенно велико в Японии, поэтому в феврале 2013 года японское правительство утвердило страховое покрытие программы профилактики рака желудка, включающей скрининг и лечение H. pylori (первичная профилактика) и наблюдение после лечения (вторичная профилактика для людей с атрофическим гастритом). В ноябре 2014 года Всемирная организация здравоохранения опубликовала отчет целевой группы МАИР под названием «Эрадикация Helicobacter pylori как стратегия профилактики рака желудка». Данный отчет подготовлен по результатам встречи, состоявшейся в декабре 2013 года. Кроме того, в начале 2015 года были опубликованы рекомендации Киотской глобальной консенсусной конференции по H. pylori гастриту (состоявшейся в январе 2014 года). В этих рекомендациях говорится, что «гастрит H. pylori следует определять как инфекционное заболевание, даже если пациент бессимптомный, независимо от осложнений, таких как язвенная болезнь и рак желудка …… Лицам с инфекцией H. pylori следует назначать эрадикационную терапию, если нет противоположных соображений. «И» эрадикация H. pylori снижает риск развития рака желудка. Степень снижения риска зависит от наличия, степени и масштабов атрофических повреждений на момент искоренения.» Короче говоря, похоже, что тенденция сместилась в сторону уничтожения H. pylori, и вопрос о том, устранит ли это рак желудка, становится спорным — так же, как и вопрос о том, устранит ли уничтожение полиовирусной инфекции полиомиелит. Теперь вопрос заключается в том, как уничтожить H. pylori наиболее эффективным, экономически выгодным способом. Например, следует ли лечить от инфекции все население Японии? Следует ли лечить группы населения с высоким риском и высокой распространенностью рака желудка в регионах с низкой заболеваемостью, таких как США? Масштабы проблемы были выяснены отдельно для Японии и Кореи, каждая из которых имеет высокий уровень заболеваемости раком желудка с почти 80 миллионами инфицированных H. pylori-индивидов. Если в Японии и Корее возможно искоренить H. pylori, то в других странах с большим количеством инфицированных пациентов, таких как Индия, искоренение невозможно из-за его стоимости, наличия других важных инфекционных заболеваний и огромного количества людей, нуждающихся в лечении. Кроме того, в Индии и других развивающихся странах высок уровень реинфекции из-за антисанитарии и низкого уровня жизни. Вакцинация возможна, но для профилактики или прогресса в профилактике и лечении вакцины разочаровывают, а финансирование исследований вакцин ограничено. На сегодняшний день, в 21 веке, наше понимание патогенеза H. pylori-ассоциированных заболеваний и мукозального иммунитета значительно улучшилось, и многие проблемы, которые мешали разработке вакцин против H. pylori, больше не являются непреодолимыми. H. pylori-ассоциированный рак желудка Атрофический гастрит, предшественник рака желудка, может привести к тому, что желудочная кислота практически не вырабатывается, а микробиота желудка может измениться. Исход для каждого инфицированного человека непредсказуем, как и степень прогрессирования повреждения слизистой желудка. Однако дальнейшее прогрессирование останавливается путем эрадикации. Эрадикация H. pylori до развития атрофических изменений, по сути, устраняет риск развития рака. В зависимости от степени и масштаба атрофических изменений, эрадикация может остановить или, возможно, частично обратить вспять происходящие атрофические изменения, тем самым снижая связанный с ними риск развития рака. Аналогичным образом, существует момент в прогрессировании заболевания, когда значительный риск развития рака сохраняется, несмотря на эрадикацию H. pylori. Именно на этом этапе программы вторичной профилактики (например, эндоскопическое наблюдение) могут стать экономически эффективными для снижения смертности от рака желудка. Уровень пепсиногена в сыворотке крови может быть использован для определения риска развития рака желудка на основании его способности выявлять кандидатов, подходящих для неинвазивной программы вторичного профилактического наблюдения (рис. 1). Такой подход исключает необходимость проведения эндоскопии у большинства пациентов; использование валидированных систем стадирования тканей, таких как валидированная система оценки гастрита (рис. 1), позволяет конкретно определить пациентов с потенциальным риском. Важно отметить, что тесты, измеряющие уровень пепсиногена в сыворотке крови, не позволяют точно выявить пациентов с гастритом, если они получают лечение ингибиторами протонной помпы или после эрадикации H. pylori. Рисунок 1 Методы скрининга и последующего наблюдения Способность эрадикации H. pylori предотвратить образование рака желудка зависит от уровня онкологического риска пациента на момент эрадикации H. pylori. Пациенты с неатрофическим гастритом могут рассчитывать на полную или почти полную защиту. Пациенты с необратимыми изменениями слизистой оболочки желудка находятся в группе повышенного риска, но можно быть уверенным, что их риск больше не повышен и, скорее всего, будет снижен. Стратификация риска может также выявить пациентов, которым может быть полезна программа вторичной профилактики рака после эрадикации H. pylori. Преимущества эрадикации H. pylori также относятся к пациентам с высоким риском смерти от рака, таким как пациенты с ранним раком желудка (рак желудка, ограниченный слизистой и подслизистой желудка, с метастазами в местных лимфатических узлах или без них). У пациентов с успешным эндоскопическим удалением ранних опухолей желудка, но все еще имеющих инфекцию H. pylori, риск развития изохронного рака желудка составляет от 1% до более 4% в год. Эрадикация H. pylori снизила их риск примерно в 3 раза. Доказательства того, что эрадикация H. pylori снижает риск развития рака желудка, вызывают вопросы о том, чего достигает эрадикация H. pylori и как лучше использовать эти знания. H. pylori вносит вклад в формирование рака желудка через постоянное острое и хроническое воспаление и измененные гены и генетические фенотипы, что приводит к генетической нестабильности в желудочном эпителии. Во время прогрессирования опухоли раковые клетки желудка приобретают способность уклоняться от иммунного уничтожения, подавляют иммунный ответ и начинают вторгаться в окружающие ткани. Взаимодействие H. pylori и других членов желудочной микробиоты, эндогенных и экзогенных факторов также может привести к образованию канцерогенов желудка. Факторы окружающей среды, особенно диета, являются важными детерминантами популяционного риска (например, различные диеты или практика консервирования продуктов питания могут влиять на тяжесть повреждения слизистой желудка и риск развития рака, вызванного H. pylori). Воспаление, вызванное H. pylori, может привести к быстрому обновлению эндотелиальных клеток желудка, создавая микросреду, богатую реактивными видами кислорода и азота, увеличивая вероятность повреждения ДНК и соматических мутаций (Рисунок 2). H. pylori может вызывать метилирование многочисленных островков CpG, особенно в местах, кодирующих опухолевые супрессоры, такие как кальмодулин. H. pylori также может стимулировать активацию индуцибельных цитидиндеаминаз, которые могут изменять нуклеотиды. Кроме того, инфекция H. pylori может вызывать двухцепочечные разрывы ДНК, изменяя экспрессию микроРНК и увеличивая генетическую нестабильность. Многие, если не большинство, из этих H. pylori-ассоциированных событий (например, гиперметилирование) изменяются после эрадикации H. pylori (Рисунок 3). Любое увеличение после эрадикации H. pylori также уменьшит избыточный рост бактерий, не относящихся к H. pylori, потенциально снижая или устраняя их пагубное воздействие. Таблица 2 Ассоциированные взаимодействия между воспалением, бактериями и эпителиальными клетками, приводящие к раку желудка Таблица 3 Генетическая нестабильность эпителиальных клеток из-за инфекции H. pylori Риск рака желудка увеличивается с увеличением инфекции более вирулентными штаммами H. pylori, такими как CagA-положительные штаммы. Попытки соотнести конкретные H. pylori-ассоциированные заболевания с отдельными предполагаемыми факторами вирулентности дадут противоречивые результаты, вероятно, потому, что большинство факторов вирулентности обычно обнаруживаются у более вирулентных штаммов. Не существует признанных факторов вирулентности, связанных с конкретными заболеваниями. Однако они обычно связаны с усилением воспалительной реакции и могут быть лучше всего поняты как маркеры тяжести воспаления. Важно отметить, что все штаммы H. pylori вызывают воспаление и заболевание желудка; невирулентных штаммов обнаружено не было. Разница в риске развития рака желудка между наиболее и наименее вирулентными штаммами, вероятно, не превышает 3 раз, что способствует рекомендации об искоренении всех инфекций H. pylori, независимо от факторов вирулентности. Клинические результаты Эрадикация H. pylori уменьшила вредное раздражение и способствовала регрессу воспаления. Однако регрессия воспаления — это высококоординированный процесс, опосредованный противовоспалительными молекулами, включая липидные медиаторы, такие как липоксины и абсцизины. В связи с этим возникает вопрос о том, утихнет ли воспаление, вызванное H. pylori, и/или когда это произойдет. Канцерогенез желудка связан с воспалением. Чтобы повысить нашу способность определять, утихло ли воспаление (или нет), мы должны улучшить наше понимание влияний, определяющих риск развития рака после эрадикации H. pylori, чтобы помочь разработать стратегии дальнейшего снижения риска развития рака. Высокая частота гетерохронного рака у пациентов, перенесших раннюю резекцию опухоли желудка, может представлять группу высокого риска для клинических исследований, которые могут быть проведены в разумные сроки с приемлемым размером выборки. Например, эта группа может быть идеальной для исследований факторов риска охроногенного рака или рандомизированных контролируемых испытаний профилактики рака желудка (например, с помощью антиоксидантов, ингибиторов циклооксигеназы II и т.д.). Эти люди также могут быть изучены на предмет биомаркеров, используемых для выявления рецидивов и прогрессирования заболевания. Существуют доказательства того, что можно обратить вспять атрофический гастрит или атрофию слизистой оболочки желудка. Например, исследования, проведенные до открытия H. pylori, показали, что лечение глюкокортикоидами пациентов с атрофическим гастритом или атрофией слизистой оболочки (аутоиммунное и связанное с H. pylori-заболевание) приводило к частичному восстановлению муральных и главных клеток. Эти результаты не были подтверждены после того, как пациенты начали лечение для эрадикации H. pylori. Возможно, неэтично использовать высокие дозы терапии кортизолом для попытки обратить вспять атрофические изменения, но можно изучать атрофический гастрит, пока пациенты получают терапию кортизолом по поводу других заболеваний. Исследования пациентов и животных, получавших тамоксифен, показали восстановление хемоза кишечного эпителия. Частичная реверсия гиперплазии кишечного эпителия также была обнаружена в животных моделях, которым давали ингибиторы рибозилирования аденозиндифосфата, такие как олапариб или простагландин Е2. Однако простагландин Е2 связан с развитием рака толстой кишки и поэтому, вероятно, не должен использоваться у пациентов. Кроме того, эти интересные результаты свидетельствуют о возможности хотя бы частичного обращения атрофического гастрита вспять. Доказательства прямой роли хемотаксиса кишечного эпителия или хемотаксиса экспрессии спазмолитических пептидов в канцерогенезе желудка зависят от контекста; возможно, что обратное развитие атрофии может привести к обнаруживаемым изменениям (например, связанным с трансформацией дифференцировки) без существенного изменения риска развития рака. Поэтому испытания, направленные на устранение атрофических изменений, должны также оценивать изменения риска развития рака, например, путем снижения генетической нестабильности слизистой оболочки. Наконец, был начат анализ секвенирования всего генома рака желудка с целью выявления факторов, способствующих формированию рака желудка. Эта информация была использована для разработки иерархических систем молекулярной классификации, связанных с генетическими изменениями в различных причинах рака желудка (например, Helicobacter pylori или EBV). Такие исследования могут привести к лучшему пониманию лечения и патогенеза рака.