Инфекционный мононуклеоз (ИМ) — это острое пролиферативное инфекционное заболевание системы моноцитов-макрофагов. Заболевание распространено в педиатрии и вызывается в основном вирусом Эпштейна-Барр (EBV), характеризуется нерегулярной лихорадкой, фарингитом, увеличением лимфатических узлов и гепатоспленомегалией, большим количеством аномальных лимфоцитов в крови, гетерофильными агглютининами и EBV-специфическими антителами в сыворотке.
Этиология и патогенез
Вирус EBV представляет собой двухцепочечный ДНК-вирус из группы герпесвирусов, который повсеместно инфицирует человека и обладает свойствами латентности и трансформации.
После попадания в ротовую полость вирус размножается и реплицируется в лимфоидных тканях глотки, а затем попадает в кровоток, вызывая виремию, которая в основном поражает лимфоидные ткани и ткани и внутренние органы с лимфоцитами. Фарингеальные эпителиальные клетки, В-клетки, Т-клетки и NK-клетки имеют рецептор EBV CD21 (CR-2, C3dR: рецептор третьего компонента комплемента). Однако при ИМ основная инфекция поражает В-клетки, что впоследствии вызывает сильную реакцию Т-клеток и образование аномальных лимфоцитов, которые можно увидеть в периферической крови, т.е. активированных супрессорных Т-клеток (CD8+ HLA-D+, CD8+ CD45RO+). Основным патологическим гистологическим изменением заболевания является доброкачественная пролиферация лимфоидной ткани, которая не септируется. В процесс могут быть вовлечены печень, селезенка, миокард, почки, надпочечники, легкие и центральная нервная система, в которых наблюдается аномальная лимфоцитарная инфильтрация. Эбовирус не вызывает лизиса клеток, но может производить клеточную деформацию и вызывать морфологические и функциональные изменения.
Более 90% случаев ИМ с подобными клиническими симптомами вызваны EBV, в то время как остальные 5-10% случаев, называемых инфекционно-мононуклеозоподобными заболеваниями, вызваны цитомегаловирусом (CMV), токсоплазмой-гонди, аденовирусом и другими инфекционными заболеваниями. gondii), аденовирусом, вирусом гепатита, ВИЧ и герпесвирусом типа 6 (HHV-6).
Диагностика
(A) Симптомы
1. Инкубационный период короче у детей, около 4-15 дней, в основном 10 дней, и дольше у молодых людей до 30 дней.
2, начало заболевания может быть быстрым или медленным, у половины из них имеются продромальные признаки, за которыми следуют лихорадка и боль в горле, общее недомогание, тошнота, усталость, потливость, одышка, головная боль, опухшие шейные лимфатические узлы и т.д.
Чем младше возраст, тем менее характерны симптомы. Для детей младше 2 лет увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов и общие симптомы незначительны. В целом, типичные симптомы могут проявиться только через неделю после начала заболевания.
(1) Лихорадка: У большинства детей наблюдается лихорадка различной степени выраженности; температура непостоянна, обычно колеблется около 39’C, иногда достигает 40C и более. Лихорадка держится около 1 недели, иногда сопровождается ощущением холода или потливостью и болью в горле. Несмотря на высокую температуру, симптомы токсикоза менее выражены, чем симптомы бактериального фарингита. Однако у большинства маленьких детей лихорадки нет или она незначительная.
(2) Увеличение лимфатических узлов: Встречается в каждом случае. Острое увеличение лимфатических узлов является одним из характерных признаков заболевания, причем увеличение происходит в основном в передней и задней части шеи (вокруг верхней части грудино-ключично-сосцевидной мышцы) на двухсторонней основе, причем задний отдел шеи часто появляется раньше, чем передний. Увеличенные лимфатические узлы могут также появляться в подмышечной впадине, медиальном плечевом надмыщелке и крысином шевроне, их диаметр составляет около 1-4 см. Увеличенные лимфатические узлы обычно постепенно уменьшаются в течение нескольких дней или недель, но в случаях медленной регрессии это может занять до нескольких месяцев.
(3) Фарингит: Более 80% детей испытывают боль в горле и симптомы фарингита. Миндалины увеличены и опухшие, в глазницах виден белый экссудат, иногда образуются псевдомембраны, которые необходимо дифференцировать от гнойного тонзиллита и дифтерии. Примерно у 1/3 детей могут быть папулы и сыпь на слизистой оболочке переднего нёба.
(4) Гепатоспленомегалия: примерно в 20% случаев может наблюдаться гепатомегалия, боль при надавливании на печеночную область и симптомы, напоминающие гепатит, а примерно у 10% может развиться ксантогранулема. Селезенка может пальпироваться на 1-3 см с легкой нежностью примерно через 1 неделю после начала заболевания. Однако бывают случаи, когда селезенка быстро увеличивается на второй неделе заболевания, вызывая припухлость и болезненность в левой верхней части живота. В это время пальпация должна быть осторожной, избегая местного воздействия и предупреждая о риске разрыва селезенки. Иногда сообщалось о случаях со значительным увеличением печени и селезенки и ксантогранулемой.
(5) Сыпь: Частота сыпи составляет менее 10% и не является стереотипной; обычная сыпь генерализована и появляется в основном на 4-10 день течения болезни. Она может быть похожа на скарлатину, корь, волдыри или уртикарную макулопапулезную сыпь. Проходит 3-7 дней, шелушение и пигментация после стихания отсутствуют. Кожные и слизистые кровотечения наблюдаются лишь изредка. Поскольку специфической картины сыпи не существует, она не очень помогает в диагностике.
В целом, признаки и симптомы заболевания разнообразны, а частота их появления варьируется в широких пределах.
(B) Лабораторные тесты
1.Картина крови В первую неделю заболевания может наблюдаться снижение или повышение лейкоцитов периферической крови. Типичные изменения крови — увеличение общего количества лимфоцитов, которое превышает 5,0×109/л, при этом атипичный лимфоцитоз достигает более 1,0×109/л. Общее количество лейкоцитов повышается лишь умеренно и наблюдается на второй неделе заболевания. В классификации лейкоцитов лимфоциты могут составлять более 50% и более 10% составляют атипичные лимфоциты (CD8+ HLA-DR+, CD8+ CD45RO+ лимфоциты). Их аномальная морфология клеток может быть разделена на пенистые (тип Дауни I); нерегулярные (тип Дауни II) и наивные (тип Дауни III), но на самом деле их трудно различить в лабораторных тестах и они не имеют большого значения для диагностики. Атипичный лимфоцитоз реже встречается у детей младшего возраста. Нормальное соотношение CD4+/CD8+ 2:1 снижается из-за уменьшения количества CD4+ клеток наряду с увеличением количества атипичных лимфоцитов. Следует отметить, что такая же аномальная картина лимфоцитов, как при этом заболевании, может также наблюдаться при цитомегаловирусной инфекции, инфекционном гепатите, краснухе и других заболеваниях.
2, реакция гетерофильной агглютинации сыворотки крови Этот метод был впервые разработан в 1932 году Полом и Баннеллом, у пациентов ИМ в крови содержатся антитела, которые агглютинируют эритроциты овец или эритроциты лошадей, то есть «гетерофильный агглютинин», это своего рода IgM гетерофильные антитела. Обычно считается положительным при 1:40 или выше, и более ценным при 1:80 или выше. Он может быть положительным после 5 дней от начала заболевания. Однако бывают случаи, когда положительная реакция наблюдается уже через 4 недели после начала заболевания. Обычно она достигает пика на 2-3-й неделе болезни и может продолжаться в течение 2-5 месяцев, но также исчезает через 2 недели; однако у 10% пациентов реакция всегда отрицательная. Тест гетерофильной агглютинации также может быть положительным у пациентов с нормальной сывороткой, сывороточной болезнью, лейкемией, болезнью Ходжкина и туберкулезом, поэтому следует уделять внимание дифференциации.
3, определение EBV-специфических антител EBV-специфические антитела являются надежной основой для диагностики ИМ, и еще более значимы для тех, у кого реакция гетерофильной агглютинации в сыворотке отрицательна. После инфицирования EBV у пациентов могут вырабатываться различные антитела. Основные из них следующие.
(1) Анти-VCA-антитела: Существует два типа антител, IgM и IgG, которые появляются в острой и восстановительной фазах заболевания соответственно; IgM могут сохраняться в течение 4-8 недель, а IgG — всю жизнь.
(2) Анти-ЕАантитело: Анти-ЕА антитела делятся на диффузные (D) и рестриктивные (R) по окрашиванию флуоресценции; D в основном наблюдается у подростков, с частотой положительных результатов 70% и сохранением около 3-6 месяцев; R в основном наблюдается у детей младшего возраста, с более низкой частотой положительных результатов и пиком более чем через 2 недели после заболевания, обычно сохраняется от 2 месяцев до 3 лет.
(3) Анти-EBNAантитело: появляется через 4-6 недель после начала заболевания, потенция позитивности также низкая, но может сохраняться в течение всей жизни. Если антитело обнаружено, инфекция на самом деле существует уже давно.
Методы определения антител быстро меняются: непрямая иммунофлюоресценция, энзим-линкед-иммуносорбантас-сай и моноклональные методы. В острой фазе ИМ выявляются специфические антитела в сыворотке крови, такие как отрицательный EBNA-IgG, и один или несколько из следующих результатов свидетельствуют об остром инфекционном заболевании
(i) Положительные антитела анти-VCA-IgM, которые позже становятся отрицательными.
(ii) 4-кратное или более высокое увеличение потенции антител VCA-IgG как в острой фазе, так и в фазе восстановления в двойном сывороточном тесте.
(iii) транзиторное увеличение антител EA.
④VCA-IgG антитело положительно на ранней стадии заболевания, а EBNA антитело становится положительным на более поздней стадии.
Но для детей с ослабленным иммунитетом или получающих терапию иммуноглобулинами часто трудно диагностировать заболевание на основании только EBV-специфических антител.
4. Культура EBV редко используется в клинической практике, потому что положительные результаты занимают от двух недель до двух месяцев и являются технически сложными и дорогостоящими. Культуры берутся из слюны или лимфоцитов пациентов в острой фазе. Однако следует отметить, что 15-20% здорового населения также являются носителями EBV в глотке, а некоторые вирусы могут выживать в течение длительного времени в лимфоцитах выздоравливающих пациентов. И наоборот, цитомегаловирус (ЦМВ) редко присутствует в глотке нормальных людей, поэтому он имеет большее клиническое значение в дифференциальной диагностике после получения положительной культуры.
5, обнаружение ДНК EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) может быть обнаружено у детей с высокой концентрацией ДНК EBV в сыворотке крови, что свидетельствует о наличии виремии.
(iii) Критерии диагностики.
1) Клинические симптомы: не менее 3 или более положительных симптомов.
① Лихорадка
② Фарингит, тонзиллит
③ Увеличенные лимфатические узлы на шее (более 1 см)
④гепатомегалия (до 4 лет: более 2 см; старше 4 лет: пальпируемая)
⑤ Увеличенная селезенка (пальпируемая)
2) Исследование картины крови
① Лимфоциты составляют более 50% или общее количество лимфоцитов выше 5,0×109/л
② аномальные лимфоциты, составляющие более 10% или общее количество выше 1,0×109/л.
3) Тест на антитела к EBV: отрицательный на антитела к EBNA в острой фазе; положительный на один из следующих показателей
①VCA-IgM антитело положительно в начале и становится отрицательным позже.
② Титр антител VCA-IgG в сыворотке крови повышен более чем в 4 раза.
③ Случайное повышение антитела EA.
④ Антитела VCA-IgG были положительными в начале; антитела EBNA превратились из положительных в отрицательные на более поздней стадии.
(iv) Дифференциальный диагноз
Клинические проявления этого заболевания разнообразны, поэтому его необходимо дифференцировать от сходных заболеваний. Трудности в диагностике могут возникнуть только при: (1) раннее начало заболевания; (2) легкие случаи и маленькие дети; (3) когда основных симптомов и признаков слишком много или слишком мало; (4) когда на ранней стадии возникают серьезные осложнения; (5) когда отсутствуют гематологические или серологические данные. Если клиническая картина типична, а сыворотка отрицательна для гетерофильной агглютинации, особенно если EBV-специфические антитела также отрицательны, следует учитывать дифференциацию от инфекционного мононуклеоза, вызванного цитомегаловирусом, Toxoplasma gondii и вирусом гепатита. Кроме того, примерно в 5% случаев инфекционного мононуклеоза в фарингеальных культурах обнаруживаются бета-гемолитические стрептококки группы А. Если симптомы не улучшаются после 48-72 часов лечения стрептококкового фарингита, следует рассмотреть возможность инфекционного мононуклеоза. Если присутствует пневмония, следует уточнить этиологию. Желтуху, гепатомегалию и повышение трансаминаз следует дифференцировать от вирусного гепатита. Если имеются неврологические симптомы, их следует отличать от других вирусных энцефалитов и миелитов. При увеличении лимфатических узлов, печени и селезенки их следует дифференцировать от лейкемии, туберкулеза и болезни Ходжкина. При значительном увеличении лимфоцитов их следует дифференцировать от инфекционного лимфоцитоза, лихорадки денге и т.д. При необходимости следует провести исследование костного мозга, чтобы исключить лейкемию или сочетанные гематологические сопутствующие заболевания. В некоторых случаях требуется биопсия лимфатических узлов для исключения лимфомы или болезни Ходжкина.
Лечение
Специального лечения данного заболевания не существует, в основном проводится симптоматическое и поддерживающее лечение.
1, общим лечением в острой стадии должен быть постельный режим, усиленный уход, чтобы избежать серьезных осложнений. В частности, при увеличении селезенки следует избегать интенсивных физических нагрузок, чтобы предотвратить разрыв. Антибиотики не эффективны при данном заболевании и должны применяться только при наличии бактериальной инфекции. Пенициллин G или эритромицин могут быть использованы, если в культуре мазка из горла присутствует бета-стрептококк группы А. Пациенты с этим заболеванием имеют повышенную чувствительность к некоторым антибиотикам, особенно к аминобензилпенициллину (ампициллину), сыпь появляется у 95%, обычно через 1 неделю после приема, что может быть связано с иммунными отклонениями при этом заболевании, поэтому рекомендуется избегать его, но пенициллин G свободен от этого осложнения. Полоскания солевым раствором часто могут улучшить боль и дискомфорт, вызванные фарингитом.
2. Противовирусная терапия В настоящее время для лечения некоторых герпесвирусных инфекций используются ацикловир (ацикловир, acyclovir) и ганцикловир (5 мг/кг. раз, каждые 12 часов внутривенно капельно). Считается, что он обладает способностью ингибировать синтез вирусной ДНК-полимеразы во время фазы лизиса вируса, тем самым подавляя вирусную репликацию и уменьшая выделение вируса из ротовой полости пациента, но не оказывает существенного влияния на улучшение симптомов или сокращение продолжительности заболевания. В некоторых отчетах используется человеческий лейкоцитарный интерферон, 1 млн. ЕД ежедневно, внутримышечная инъекция, в течение 5 дней; дополненный витамином B1 и C пероральное и симптоматическое лечение, может облегчить симптомы и сократить курс лечения, например, раннее применение дает лучшие результаты.
3, симптоматическое лечение может быть симптоматическим использованием жаропонижающих и обезболивающих, седативных, противокашлевых и защитных мер для печени. Аспирин часто используется при головной боли, боли в горле и для борьбы с лихорадкой. При тяжелых формах заболевания, таких как постоянная высокая температура, сопровождающаяся обструкцией горла или симптомами опухания селезенки, целесообразно краткосрочное применение адренокортикостероидов, около 3-7 дней, которые могут уменьшить симптомы. В случае миокардита, тяжелого гепатита, гемолитической анемии или тромбоцитопенической пурпуры с кровотечением применение гормонов может быть продлено до 2 недель. Доза составляет 1 мг/кг/день, а максимальная суточная доза не превышает 60 мг, которая постепенно снижается и прекращается на второй неделе. Однако в общих случаях в гормонах нет необходимости. Поскольку в большинстве случаев кровь взрослых содержит специфические антитела к заболеванию, было предложено попробовать переливание свежей плазмы взрослых для детей с тяжелой формой заболевания.
4, лечение пропецией: ИМ является своего рода EBV инфекции, вызванной иммунной аномальной инфекционной болезни, IVIG лечения ИМ не только сделать клинические показатели восстановления быстро, и курс болезни значительно сокращается, эффективность значительна, является безопасным и эффективным способом лечения ИМ. 0,2~0,4 г/(кг, г) курс внутривенной инфузии 3~5 дней.
Осложнения и лечение
Осложнения этого заболевания разнообразны и оказывают большое влияние на прогноз.
1. Со стороны гематологической системы может наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия с положительным тестом Кумбса, которая появляется на 1-2 неделе течения заболевания, и в большинстве случаев может прекратить свое развитие в течение месяца. Кроме того, могут возникнуть гранулоцитопения, эозинофилия, полная цитопения крови или иммунная тромбоцитопеническая пурпура, которые могут даже вызвать ДВС-синдром, синдром фагоцитоза и т.д.
2. Неврологическая система 0,37%-7,3% детей могут иметь такие сопутствующие заболевания, симптомы которых сильно варьируются, включая энцефалит, асептический менингит, синдром Гийена-Барре, неврит зрительного нерва, лимфому центральной нервной системы и др. Среди них наиболее серьезной является поперечная миелопатия, а двусторонний паралич нижних конечностей и задержка мочи могут появиться внезапно. Хотя большинство неврологических поражений могут быть восстановлены, могут возникнуть последствия или смерть.
3, пищеварительная система Нарушения функции печени, как правило, не являются серьезными, в основном это изменения в печеночных ферментах. Может наблюдаться желтуха, вызванная гемолизом или гепатитом. Сообщалось о некрозе печени, также могут наблюдаться варикозное расширение вен пищевода.
4. Дыхательная система может иногда осложняться выраженным увеличением миндалин и гиперплазией лимфоидной ткани в глотке, что вызывает затруднение дыхания и глотания. Также возможны осложнения в виде плеврита или плеврального выпота, пневмонии и т.д.
5. Сердце поражается редко, примерно в 1-6% случаев, при этом на электрокардиограмме наблюдаются неспецифические изменения Т-волн или легкие нарушения проводимости. Миокардит и перикардит встречаются редко.
6. Глаз может осложняться конъюнктивитом, невритом зрительного нерва, ретинитом, склерозитом, увеитом, диплопией, гемианопией, косоглазием, птозом и т.д.
7, мочевыделительная система гематурия, протеинурия, нефрит, нефротический синдром и гемолитико-уремический синдром и др.
8, другие паротиты, орхит, средний отит и др.
Прогноз]
Это заболевание является самоограничивающимся, если нет осложнений, прогноз в основном хороший, течение болезни составляет около 1-2 недель, но может повторяться. У небольшого числа пациентов наблюдается медленное выздоровление, например, лихорадка низкой степени, опухшие лимфатические узлы и слабость, которые могут продолжаться в течение нескольких недель или даже месяцев. Иногда после ИМ может наступить период постоянной усталости. У некоторых пациентов прогноз плохой, если у них развивается хроническая активная EBV-инфекция.
Смертность составляет всего 1-2% из-за дыхательной недостаточности, вызванной сопутствующим параличом центрального или периферического нерва; еще несколько смертей вызваны сопутствующим разрывом селезенки, менингитом, миокардитом, гепатитом и диссеминированным лимфопролиферативным заболеванием.
Заболевание может привести к быстрой смерти у пациентов с врожденным иммунодефицитом. Тремя основными признаками XLP являются: (1) летальный или тяжелый инфекционный мононуклеоз; (2) приобретенная гипоглобулинемия; и (3) злокачественная лимфома. Причинами смерти являются: некроз печени из-за массивной цитотоксической Т-клеточной инфильтрации печени, апластическая анемия, недостаточность костного мозга и множественные бактериальные или микобактериальные инфекции. Характерным проявлением является гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH). Прогноз при ХЛП плохой, средний возраст начала заболевания составляет 2,5 года, а более 70% смертей происходит в возрасте до 10 лет. Успех трансплантации костного мозга составляет 50%, однако подробных данных о долгосрочной выживаемости нет. Поэтому ранняя диагностика, особенно в семьях с генетическими дефектами, имеет большое значение для предотвращения смерти от XLP.
Профилактика
Заболевание широко распространено, в основном носит эпидемический характер и может передаваться при тесном контакте со слюной пациентов. Капельная передача не имеет большого значения, а переливание крови и фекалии также являются источником инфекции. Заболевание в основном наблюдается у детей старшего возраста и подростков, а в возрасте до 6 лет инфекция может быть неочевидной. Инфекция в раннем детстве чаще встречается в районах с плохими санитарными условиями; и наоборот, в подростковом возрасте она чаще встречается в районах с лучшими условиями. EBV может быть обнаружен в слюне не только детей, но и в слюне 20% детей, выздоровевших от болезни, и 50% тех, кто прошел курс иммунотерапии из-за положительных антител. Патоген может передаваться от инкубационного периода до 6 и более месяцев после заболевания; даже у выздоравливающих пациентов, у которых вирус подтвержден только серологически, 15% из них все еще могут периодически выделять вирус. Поскольку в большинстве случаев инфекция передается при прямом контакте, нет необходимости слишком беспокоиться о капельной передаче в школах, но передача в семьях более вероятна. Практического способа предотвратить это заболевание не существует.