Успехи в разработке целевых препаратов для лечения хронического гепатита С (ХГС) очевидны. В первой половине 2014 года в Европе были представлены три новых прямых противовирусных препарата (ППП), и в ответ на это Европейская академия гепатологии (EASL) опубликовала новые рекомендации по лечению гепатита С. До появления ППП, пегилированный интерферон Peg-IFN в сочетании с рибавирином (RBV) в качестве непрямого противовирусного препарата был долгое время стандартом лечения ХГС.
В то время как DAA разработаны для прямого воздействия на белки вируса гепатита С (ВГС), некоторые из которых являются неструктурными, препараты, которые были одобрены или ожидаются к одобрению, включают.
Софосбувир (SOF): Ингибитор нуклеотидного аналога РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС, первый одобренный пангенетический противовирусный препарат, известный как «супербомба» в лечении гепатита С.
2. Симепревир (SMV): Ингибитор неструктурного белка (NS)3/4A 2-го поколения для лечения инфекций HCV генотипов (GT) I и 4. Полиморфизм NS3 Q80K характерен для инфекций GT1a, которые устойчивы к SMV in vitro и поэтому имеют сниженный ответ. Рекомендуется проверить пациентов с инфекцией ВГС GT1 на наличие Q80K и при его наличии рассмотреть возможность применения других препаратов.
3. Даклатасвир (DCV): Ингибитор NS5A, эффективен при инфекциях ВГС GTI, GT2 и GT3 и, скорее всего, будет использоваться в схемах без интерферона (IFN).
I. Выбор схемы лечения ХГС
Руководство EASL 2014 года предлагает широкий спектр вариантов лечения для всех первичных и леченых пациентов с ХГС на основе данных текущих клинических испытаний DAAs, в основном разделенных на две категории: схемы на основе ИФН/РБВ и схемы без ИФН. Схемы были выбраны на основе генотипов/подтипов ВГС, степени фиброза печени, предыдущего ответа на лечение и наличия аминокислотных полиморфизмов, связанных с DAA. Кроме того, толерантность или нетолерантность к ИФН и РБВ также являются факторами, которые необходимо учитывать при выборе схемы.
ГТ1, тип 4.
В целом, ГТИ и тип 4 являются рефрактерными к ХГС. Наиболее распространенными типами ГТИ в Китае являются подтип 1b, а типы ГТ4 часто встречаются в Египте и других арабских странах, и их эффективность такая же, как у ГТ1 ХГС, поэтому схемы лечения, меры предосторожности и мониторинг примерно такие же. Существует шесть схем лечения (Таблица 1): первые три основаны на ИФН/РБВ, с тройным режимом SOF, SMV и DCV поверх ИФН/РБВ соответственно; остальные три — схемы без ИФН, которые представляют собой два препарата DAAs в сочетании с лечением RBV или без него. Без учета экономических вопросов наиболее эффективной дифазной схемой является Peg-IFNα + RBV + SOF, а наиболее привлекательной из схем без ИФН, вероятно, является SOF плюс SMV или DCV (в сочетании или без RBV).
Вариант 1:
Peg-IFNα+RBV (доза 1000 мг/день для пациентов с весом <75 кг и 1200 мг/день для пациентов с весом ≥75 кг, доза RBV постоянна во всех схемах и не повторяется) в сочетании с SOF (400 мг/день) в течение 12 недель. Показатель устойчивого ответа (SVR) для первичных пациентов, принимавших эту схему, составил 89%, при этом SVR составил 92% для подтипа la, 82% для подтипа Ib и 96% для типа 4, при этом SVR был значительно выше у пациентов без цирроза, чем у пациентов с циррозом (92% против 80%). Эта схема является предпочтительной схемой на основе ИФН+RBV, однако доказательного обоснования ее применения для лечения пациентов с первичным нереагирующим или рецидивирующим ХГС GTlb нет. Вариант 2. Пег-ИФНα+РБВ+СМВ (150 мг/день). Исследования показали, что тройная терапия SMV значительно более эффективна, чем только стандартная схема у пациентов с первичными и лечеными рецидивами ГТИ. Однако при применении этой схемы лечения есть несколько заслуживающих внимания моментов. 1, пациенты с ХГС подтипа GTla с положительной последовательностью Q80K протеазы NS3, обнаруженной методом прямого секвенирования на исходном уровне, не лечились этой комбинированной схемой, поскольку исследование показало, что SVR составила 85% у пациентов с ХГС типа GTlb, 84% у пациентов с отрицательной последовательностью Q80K подтипа GTIa и только 58% у пациентов с положительной последовательностью, в то время как SVR у пациентов с первичным лечением типа GT4 составила 89%. 2. Исходный уровень фиброза пациента значительно влиял на SVR: по системе оценки фиброза биопсии печени (METAVIR) пациенты с классом фиброза (F) 0-2 имели SVR 84%, с классом F3 - 73%, а с классом F4 - только 60%. 3. Все пациенты получали тройную терапию в течение первых 12 недель, причем пациенты с исходной и рецидивирующей ГТИ (включая фиброз печени) продолжали принимать Пег-ИФНα+РБВ до 24 недель, а пациенты с предыдущим частичным ответом или отсутствием ответа при ГТИ (включая фиброз печени) и ГТ4 требовали приема Пег-ИФНα+РБВ до 48 недель. Исследование показало, что SVR при рецидиве составила 70% у пациентов с подтипом Ib, 78% у пациентов с отрицательным результатом на подтип La Q80K и 47% у пациентов с положительным результатом; 69,7% у пациентов с предыдущим частичным ответом и 43,6% у пациентов без ответа; и 86% у пациентов с рецидивом, 100% у пациентов с предыдущим частичным ответом и 75% у пациентов без ответа для пациентов с GT4. Схема лечения корректировалась путем мониторинга уровня РНК ВГС во время лечения, с немедленным прекращением лечения, если РНК ВГС была ≥25 МЕ/мл на 4, 12 или 24 неделе. Режим 3. Peg-IFNα+RBV+DCV (60 мг/день) в течение 24 недель. Эта схема используется только для пациентов с GT4 и подтипом 1b; для подтипа la не существует доказательного лечения. Схема дала 100% SVR для первичной GT4 и 87% SVR для подтипа 1b, по сравнению с 58% для пациентов с la. Все пациенты получали тройную терапию в течение первых 12 недель, при этом пациенты с РНК ВГС ≥25 МЕ/мл на 4 неделе и обнаруживаемой РНК ВГС на 10 неделе продолжали тройную терапию до 24 недели, а пациенты с РНК ВГС <25 МЕ/мл на 4 неделе и РНК ВГС ниже предела обнаружения на 10 неделе продолжали принимать Пег-ИФНα+РБВ до 24 недели. SOF в сочетании с SMV или DCV является предпочтительной схемой при отсутствии ИФН, а решение о сочетании RBV зависит от предыдущего ответа пациента на лечение (рецидив, частичный ответ или отсутствие ответа). Режим 4. SOF (400 мг/день) в комбинации с SMV (150 мг/день) в течение 12 недель. Эта схема использовалась для лечения 96% и 93% SVR (с или без RBV) у ранее не отвечавших пациентов F0-F1 и 100% и 93% SVR (с или без RBV) у ранее не отвечавших пациентов F3-F4, соответственно, и 100% SVR (с или без RBV) у первичных пациентов F3-F4 с добавлением RBV. Различия по RBV также не были статистически значимыми. пациентам с подтипом GTla необходимо пройти тест на наличие позитивности Q80K при использовании этой схемы. Схема 5. SOF (400 мг/сут) в сочетании с DCV (60 мг/сут) в течение 12 недель у первичных пациентов и 24 недель у повторных пациентов. Исследование показало СВР 98% у первых и отсутствие существенной разницы между генетическими подтипами (la/1b). У вторых (неответчики с циррозом) СВР составила 100% и 95% на 24 неделе лечения (с или без RBV), соответственно, поэтому руководство продолжает рекомендовать добавление RBV у пациентов, не ответивших на предыдущее лечение (с или без фиброза печени). Вариант 6. SOF (400 мг/сут) в комбинации с RBV в течение 24 недель по-прежнему является вариантом при отсутствии SMV или DCV, и эта схема является следующим лучшим вариантом схемы без ИФН. SVR составил всего 68% у первичных пациентов с ГТИ и 10% у пациентов, получавших лечение в течение 12 недель. GT2, 3, 5 и 6: Остальные типы GT (2, 3 и 5 и 6) имеют лучшую эффективность лечения по сравнению с GT1 и 4, и все еще приемлемы даже при использовании стандартных схем в отсутствие DAA. Напротив, пациенты с типом GT 2, особенно без цирроза, также достигли высокой SVR при использовании схемы без ИФН. конкретные схемы показаны в таблице 2. Тип GT2. Наиболее рекомендуемой схемой для пациентов с ХГС типа GT2 является схема без ИФН: SOF (400 мг/день) в комбинации с RBV в течение 12 недель, при этом расширенный курс до 16 или 20 недель рекомендуется для пациентов с фиброзом печени, особенно для пациентов, которые не прошли курс лечения. Исследование показало, что SVR достигал 95% на 12 неделе лечения у первичных пациентов, увеличиваясь до 97% у пациентов без фиброза печени, и увеличивался с 60% до 93% у пациентов с фиброзом печени на 16 неделе лечения. Однако у пациентов, которым не подошли предыдущие стандартные схемы лечения, особенно у пациентов с фиброзом печени, SVR составлял 73%, если SOF в сочетании с RBV продолжался в течение 16 недель. Поэтому рекомендуется, что 12 недель лечения Пег-ИФНα+РБВ+СОФ позволяют достичь СВР 96%. Тип GT3. Хотя оба типа GT2 и GT3 считаются относительно более эффективными типами лечения, пациенты с GT3 имеют относительно худший исход по сравнению с GT2. Поэтому наиболее рекомендуемой схемой лечения является тройная терапия на основе ИФН (основная рекомендуемая схема для гомозиготного типа 1/4). Пег-ИФНα+РБВ+СОФ в течение 12 недель имеет SVR 90%, и даже при наличии цирроза печени SVR достигает 83%. Вторичная рекомендованная схема - та же, что и схема без ИФН для GT2, но эффективность продлена до 24 недель: SOF в сочетании с RBV в течение 24 недель достигает SVR 94% у пациентов без первичного фиброза печени, 92% у пациентов с первичным фиброзом печени, 87% у пациентов с леченным фиброзом печени и 60% у пациентов с леченным фиброзом печени. Это показывает, что для достижения той же эффективности, что и для GT2 типа, при использовании схемы без ИФН требуется более длительный курс терапии. Для пациентов с анемией, связанной с RBV, рекомендуется SOF (400 мг/день) в комбинации с DCV (60 мг/день) в схеме без ИФН в течение 12 недель для первичных пациентов и 24 недель для повторных пациентов. Испытания in vitro и in vivo показали эффективность DCV для лечения ХГС генотипа 3, при этом SVR составил 89% у первичных пациентов, получавших вышеуказанную схему. ГТ5 и 6 типы. Пациенты с ГТ5 и 6 типами ХГС существуют в южной части Китая, а также в Юго-Восточной Азии, и оптимальная схема лечения неизвестна. Хотя в исследовании NEUTRINO фазы III один случай GT5 и шесть случаев GT6 пациентов, получавших SOF в сочетании с Peg-IFN и RBV, достигли SVR, рекомендуемая оценка - B1 из-за небольшого количества случаев; для пациентов с непереносимостью режим без IFN такой же, как и для GT3, но нет соответствующей литературы, подтверждающей это, поэтому рекомендуемая оценка - C2. II. Мониторинг лечения и корректировка программы Мониторинг эффективности необходим в течение всего курса лечения. Пациенты, получающие тройную терапию в течение 12 или 24 недель, должны быть протестированы на РНК ВГС на исходном уровне, через 4 и 12 недель (или 24 недели) и через 12 или 24 недели после окончания лечения; пациенты, получающие терапию без ИФН, должны быть протестированы на РНК ВГС на исходном уровне, через 2 (оценка соответствия), 4, 12 или 24 недели (окончание лечения) и через 12 или 24 недели после окончания лечения; во всех вышеперечисленных временных узлах оценки должен использоваться метод ПЦР в реальном времени с нижним пределом обнаружения уровня РНК ВГС <15 МЕ/мл. С введением комбинированной терапии с DAAs в руководство добавлен принцип прекращения (бесперспективности). Он основан на том, что РНК-вирусы HCV, обладая быстрой репликацией и отсутствием корректирующей активности полимеразы, могут генерировать вирусные мутанты в вирусном геноме, причем первичные мутанты, не чувствительные к DAA, могут образовываться до начала лечения, а вирусные мутанты могут также появляться у пациентов с вирусологическим прорывом или отсутствием ответа во время лечения, тем самым влияя на противовирусную эффективность. Поэтому, если РНК ВГС не удается быстро подавить с помощью DAAs, следует применять принцип прекращения приема DAAs, чтобы избежать перекрестной резистентности с последующими препаратами. Этот принцип применим ко всей тройной терапии и должен быть прекращен, если РНК ВГС составляет ≥25 МЕ/мл на 4, 12 или 24 неделе. Пациенты, получающие лечение Пег-ИФНα+РБВ, должны оцениваться на предмет клинической безопасности на каждом последующем визите. Побочные эффекты, связанные с ИФН и RBV (например, периферическая цитопения), необходимо оценивать на 2-й и 4-й неделях лечения и с интервалом в 4 недели. У пациентов, получающих SOF, необходимо регулярно контролировать функцию почек, а у пациентов, получающих SMV, может наблюдаться сыпь и повышение билирубина. Индивидуализированное лечение Индивидуализированное лечение в данной статье предназначено в основном для пациентов с компенсированным циррозом, пациентов с показаниями к трансплантации печени (декомпенсированный цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома) и особых групп населения. Следует отметить, что. 1. если нет противопоказаний к лечению, все должны получать противовирусную терапию, причем предпочтительны схемы без ИФН. 2. В первую очередь рекомендуется RBV в сочетании с терапией SOF под тщательным наблюдением в опытных центрах. 3. При ВГС в сочетании с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита В (ВГВ) показания к лечению такие же, как и при ВГС, а схема лечения такая же, как и для пациентов без сочетания с ВИЧ или ВГВ. 4. Пациентов на гемодиализе и пациентов с гемоглобинопатиями лучше всего лечить без схем с RBV.