I. Аномалии пубертатного развития
(i) Женское гомосексуальное преждевременное половое созревание
[Определение]: развитие женских половых признаков у девочек до 8 лет или начало менструации до 10 лет.
[Этиология и классификация]: Существуют две общие категории.
1. истинное или ГнРГ-зависимое преждевременное половое созревание: обусловлено преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси центральной нервной системы (ЦНС). Этот процесс идентичен процессу нормального пубертатного развития. Причины преждевременной активации: Ян Гуоцин, отделение эндокринологии, Пекинская больница 301
(1) Идиопатическое или соматическое преждевременное половое созревание: причина которого не выяснена.
(2) Церебральное преждевременное половое созревание: встречается реже. Например, опухоль задней гипоталамической серой узловой мальформации и краниофарингиома. Другое
Аномалии ЦНС, такие как радиотерапия или травма, воспаление, гидроцефалия, субарахноидальные кисты и т.д. Сообщается, что в 60% случаев истинное преждевременное половое созревание является идиопатическим, в 16% — гипоталамическая мальформационная опухоль, а в остальных — другие аномалии ЦНС.
(3) Врожденная адренокортикальная гиперплазия: если лечение проводится после 4-8 лет, высвобождение андрогенного центрального
Ингибирование обратной связи может вызвать повышенную секрецию ГнРГ и Гн и истинное преждевременное половое созревание.
(4) Первичный гипотиреоз: вызванный перекрестным воздействием избыточного TSH на рецепторы FSH, у этих пациентов наблюдается гиперпролактинемия.
У этой группы пациентов наблюдается гиперпролактинемия и лактация без ускорения роста.
2) Псевдо- или не-ГнРГ-зависимое преждевременное половое созревание: вызвано преждевременной секрецией эстрогена из периферических источников. Причинами являются.
(1) Множественные фолликулярные кисты яичника: наиболее распространенные. При аутопсии и ультразвуковом исследовании у нормальных девочек в возрасте 4-8 лет множественные микрокисты яичников диаметром <9 мм, которые появляются и исчезают и часто нефункциональны, могут быть нормальной реакцией яичников на препубертатную пульсирующую секрецию ГнРГ. Иногда эти нефункционирующие фолликулы яичников могут трансформироваться в автономные фолликулярные кисты, секретирующие эстроген, вызывая псевдопрекосное половое созревание. Механизм неясен.
(2) Эстроген-секретирующие опухоли яичников (опухоли гранулезных клеток, гонадотрофные опухоли и т.д.) и эстроген-секретирующие опухоли надпочечников.
(3) Воздействие экзогенного эстрогена.
(4) Синдром МакКьюна-Олбрайта: состоит из триады вегетативной гиперфункции одной или нескольких эндокринных желез
Синдром состоит из триады вегетативной гиперфункции одной или нескольких эндокринных желез (чаще всего псевдопрематурии из-за фолликулярных кист яичников с вегетативной флавинизацией), множественной гетерогенной пролиферации костных волокон и неравномерно окрашенных кожных пятен café au lait. Он вызывается мутациями в гене альфа агонистического гуанин-нуклеотид-связывающего белка, связанного с рецепторами клеточной мембраны.
3. преждевременное развитие молочных желез: вариант нормального пубертатного развития, также классифицируется как "псевдопрекосное половое созревание". Это может быть
Это может быть связано с нерегулярными колебаниями уровня ФСГ в гипофизе или гиперчувствительностью органов-мишеней. Это самоограничивающееся состояние. 57% детей с этим заболеванием не имеют изменений в своем состоянии после 3-5 лет наблюдения, у 32% наблюдается регресс развития молочных желез, а у 11% - прогрессирующее развитие молочных желез без других симптомов полового созревания. Однако 14% из них, как сообщается, находятся на ранних стадиях истинного преждевременного полового созревания.
[Клиническая презентация].
У детей с истинным преждевременным половым созреванием наблюдаются признаки гиперэстрогенемии, развитие молочных желез, увеличение малых половых губ, гиперпигментация, изменения в созревании слизистой оболочки влагалища, смещение вправо индекса созревания цитологического мазка (V среза) и раннее менархе. Лобковые волосы часто не появляются раньше. Двустороннее увеличение яичников и матки с множественными крупными фолликулярными кистами в яичниках можно увидеть при анальном исследовании и УЗИ. Овуляция и фертильность могут присутствовать. Раннее психосексуальное созревание отсутствует. Рост ребенка в высоту ускоряется преждевременно, и костная чешуя закрывается раньше, чем ожидалось, что может привести к более низкому конечному росту. Прогрессирование заболевания может быть быстрым или медленным. Церебральное преждевременное половое созревание может также иметь неврологические симптомы.
Псевдопрекосное половое созревание также сопровождается гиперэстрогенемией, как описано выше, а также ускоренным ростом и преждевременным костным возрастом. Однако овуляция и фертильность отсутствуют. Анальный осмотр и УЗИ могут выявить образования в яичниках. При экзогенном преждевременном половом созревании можно проследить историю воздействия эстрогенсодержащих веществ и выявить двустороннее обесцвечивание ареолы; при синдроме МакКьюна-Олбрайта могут наблюдаться пятна цвета кафе ау лайт на коже и локальные выпуклости или деформации костей, а на рентгенограмме можно увидеть неравномерные гиподенсивные участки.
Преждевременное развитие молочных желез может быть односторонним или двусторонним, а вагинальное кровотечение отсутствует. Он клинически не обнаруживается, не прогрессирует по течению и не влияет на рост.
[Этиологический диагноз].
Сначала его следует дифференцировать от преждевременного развития молочных желез и других причин вагинального кровотечения (воспаление или травма, инородные тела во влагалище, опухоли шейки матки). После установления диагноза гомосексуального преждевременного полового созревания важно определить, является ли причина центральной или периферической.
Следует задать подробные вопросы о времени начала симптомов, наличии или отсутствии провоцирующих факторов, прогрессировании; истории предыдущих травм головы, судорог. Полезными могут оказаться рентгенография, костный возраст и УЗИ органов малого таза. Базальный уровень ФСГ, ЛГ, Е2 в крови имеет ограниченное значение. Тест на возбуждение ГнРГ ЛГ, ФСГ помогает определить причину. Доминантный ответ ЛГ подтверждает активацию оси яичников. Доминантный ответ ФСГ не подтверждает инактивацию оси яичников и должен отслеживаться на предмет прогрессирования. псевдопрекосное половое созревание Ответ теста на возбуждение ГнРГ низкий.
[Управление].
Истинное преждевременное половое созревание: необходимо провести магнитную томографию черепа (МРТ) и обратиться к нейрохирургическому лечению, если имеется окклюзионное поражение; если нет признаков окклюзионного поражения или другого внутримозгового заболевания, диагноз должен быть поставлен как идиопатическое преждевременное половое созревание.
Идиопатическое преждевременное половое созревание в прошлом лечили синтетическими прогестинами для подавления развития половых признаков и менструаций. Наиболее часто используемыми препаратами были винблодигестрел 2 мг/сут и левоноргестрел 2-4 мг/сут. Однако они не подавляли раннее развитие скелета и не улучшали рост; длительное применение может влиять на печень, а некоторые синтетические прогестагены могут также обладать андрогенной активностью, поэтому следует использовать наименее эффективную дозу. После 1980-х годов агонисты ГнРГ длительного действия стали лучшим вариантом лечения. Имеются следующие препараты: лейпролид (Inhibitors,research,lifescience,medical), трепростин (Dapigal или Daphylline) и т.д., 3,75 мг в виде инъекции каждые 4 недели; доза может быть уменьшена вдвое для детей младше 6 лет. В начале курса приема препарата наблюдается короткий период возбуждения гипофиза, который переходит в подавление примерно через 2-4 недели, с клиническими признаками гипогонадизма, прекращением менструаций, замедлением роста и созревания костей, и в конечном итоге улучшением роста. Прием препарата прекращается примерно в 11 лет, а первая менструация наступает примерно через 1 год, после чего овуляция и детородные функции приходят в норму. Нерегулярное применение препарата может иметь обратный эффект, поэтому при необходимости следует контролировать симптомы, уровень Е2 в крови, рост, костный возраст, повторное УЗИ органов малого таза и тест на возбуждение ГнРГ. Редкой побочной реакцией является аллергическая реакция.
Псевдопрекосное половое созревание: в зависимости от причины используйте целенаправленное лечение, например, удаление опухоли, прекращение воздействия экзогенного эстрогена. Первичные мультифолликулярные кисты яичников можно лечить синтетическими прогестинами или, в редких случаях, лапароскопическим удалением кист, в то время как синдром МакКьюна-Олбрайта требует лечения ингибиторами ароматазы или синтетическими прогестинами. Эффективного лечения скелетных поражений не существует. Преждевременное развитие молочных желез требует только наблюдения и последующего контроля. Следует обратить внимание на возможность истинного преждевременного полового созревания.
Психологическое лечение: терпеливо объяснять ребенку и родителям, чтобы развеять опасения или тревоги и активно сотрудничать с лечением; защищать ребенка от сексуальных домогательств.
(ii) Задержка полового созревания и сексуальный инфантилизм
[Определение]: отсутствие развития молочных желез у девочек после 13 лет или отсутствие менструации в возрасте 15 лет. Сексуальный инфантилизм - это постоянное недоразвитие половых признаков и органов.
[Этиология и классификация] Существует три категории в зависимости от этиологии.
1. соматическая или идиопатическая задержка пубертатного развития: обусловлена задержкой активации секреции гипоталамического импульса ГнРГ и функции яичниковой оси. Низкий рост и задержка костного возраста, но соответствует росту и скорости роста. препубертатная реакция после стимуляции ГнРГ. Как только костный возраст достигает 12-13 лет, нормальное пубертатное развитие происходит спонтанно, наступает половая зрелость и нормальный рост взрослого человека. У родителей или сестер ребенка также может быть задержка полового созревания.
Гипогонадотрофный гипогонадизм обусловлен относительной или абсолютной недостаточностью импульсной секреции ГнРГ; или аномальной амплитудой и частотой секреции ГнРГ.
(1) Заболевания ЦНС: опухоли, такие как краниофарингиома, опухоль шишковидной железы, эктопическая опухоль шишковидной железы, пролактинома и т.д. Часто связана с дефицитом одного или нескольких прогормонов гипофиза, головной болью, дефектами поля зрения, нарушениями роста, задержкой костного возраста; окклюзирующие поражения могут быть обнаружены с помощью КТ или МРТ. Хирургическая резекция может быть выполнена через бабочку или краниотомию с последующей радиотерапией. Другие заболевания ЦНС, такие как инфекция, травма, врожденный порок развития или после радиотерапии головы.
(2) Изолированный дефицит гонадотропина: пациенты не связаны с другими аномалиями гормонов гипофиза. Синдром Каллмана встречается чаще. Он часто связан с нарушениями обоняния и другими пороками развития. Заболевание представляет собой негомогенное генетическое расстройство с мутациями в гене KAL1. Он может быть аутосомно-доминантным, рецессивным или Х-сцепленным.
(3) Идиопатический гипофизарный дефицит ГР: 2/3 пациентов страдают от гипоталамического дефицита ГРГ. Около 50% детей имеют перинатальные аномалии, такие как ягодичное предлежание и постнатальная асфиксия, а МРТ показывает атрофию гипофиза или рассечение стебля гипофиза. Это проявляется нарушениями роста и задержкой полового созревания.
(4) Функциональный дефицит гонадотропинов: задержка полового созревания может происходить при тяжелых системных и хронических заболеваниях, сопровождающихся истощением и недоеданием. Гипотиреоз и болезнь Кушинга также часто связаны с задержкой полового созревания.
Нервная анорексия: часто встречается у девушек, которые одержимы идеей похудеть или подвержены стрессу. У пациента анорексия или чрезмерно повышенный аппетит. Наблюдается сильное снижение массы тела, гипотермия, гипотония, озноб, чрезмерные физические нагрузки и эмоциональный стресс. Наблюдается интровертированность личности и компульсивное поведение. Наблюдается задержка полового созревания, первичная или вторичная аменорея. Патофизиология: включает нейроэндокринные нарушения обмена веществ, психосоматические отклонения и неправильное питание. Овариальная ось гипофункциональна. Повышенная активность оси надпочечников, избыточная секреция кортизона и изменения в оси щитовидной железы связаны с синдромом низкого Т3. Снижение уровня IGF-1 в крови и, возможно, повышение гормона роста.
Например, у спортсменов высокой интенсивности или балерин пубертатное развитие и первая менструация наступают позже, чем у девочек того же возраста, из-за высокой физической нагрузки и слишком малого количества жира в организме. Другие состояния, такие как препубертатная гиперпролактинемия и употребление наркотиков в подростковом возрасте, также могут привести к задержке полового созревания.
3. Гипергонадотропный гипогонадизм
(1) При синдроме Тернера наблюдаются аномалии в количестве или структуре Х-хромосомы. Заболеваемость составляет приблизительно 1 на 2000-2500 живорожденных младенцев женского пола. Яичники полосатые, лишены фолликулов и выработки эстрогена, а также инфантильны в половом отношении. Часто наблюдаются такие физические отклонения, как низкий рост, перепончатая шея, многогранный невус, бочкообразная грудная клетка и локтевой эктропион.
(2) 46,XX и 46,XY простая гипоплазия гонад: пациентка имеет женскую внешность, внутренние и наружные гениталии, с рудиментарными половыми признаками и первичной аменореей. Гонадальный гипогонадизм 46,XX является аутосомно-рецессивным. Гонадальный гипогонадизм 46,XY является Х-сцепленным или, в некоторых случаях, аутосомно-рецессивным. Наличие Y повышает риск возникновения опухолей в недоразвитых гонадах.
(3) Преждевременная недостаточность яичников до наступления половой зрелости, удаление яичников в раннем возрасте или повреждение области яичников в результате радиотерапии или химиотерапии.
[Диагностика задержки полового созревания и сексуального инфантилизма].
ФСГ, ЛГ и Е2 следует измерять у девочек, которые достигли 13-летнего возраста без полового развития или у которых не было менструаций в течение 5 лет после появления половых признаков. Если уровни ФСГ и ЛГ повышены, причина - гонадальная. В это время необходимо кариотипирование.
Дифференциальный диагноз гипогонадотропного гипогонадизма и соматической задержки полового созревания иногда бывает затруднен. Необходимо собрать подробный анамнез, чтобы определить рост и вес и определить стадию полового развития, позаботившись об исключении сердечных, легочных, почечных и желудочно-кишечных заболеваний. Проверьте ЛГ, ФСГ, тест на возбуждение ГнРГ, костный возраст, КТ или МРТ головы, УЗИ малого таза. Если это невозможно, необходим период последующего наблюдения.
[Лечение задержки полового созревания и сексуального инфантилизма].
В принципе, физическую задержку полового созревания следует только отслеживать, а нормальное половое созревание начнется, когда костный возраст достигнет 13 лет.
В случае сексуального инфантилизма лечение должно быть основано на следующих принципах.
1. устранение и коррекция причины опухолей или нарушений ЦНС, хирургическое или нехирургическое лечение в зависимости от ситуации. Функциональный гипогонадотропный гипогонадизм поддается коррекции и корректировке. Например, следует улучшить состояние питания, поощряя их есть и набирать вес; скорректировать гипотиреоз; лечить эндокринные отклонения, такие как синдром Кушинга и гиперпролактинемия; строго запретить употребление наркотиков подростками.
2. лечение гипогонадизма
1) Лечение гипогонадотропного гипогонадизма включает следующее.
Замена эстрогена и прогестерона: для содействия развитию вторичных половых признаков и вызова искусственной менструации.
Повышение фертильности: пульс-терапия ГнРГ, человеческие постменопаузальные гонадотропины, бромокриптин
2) Гипогонадизм с гипергонадотропным гипогонадизмом можно лечить только заменой эстрогенов и прогестинов. Синдром Турнера следует начинать лечить после 13 лет костного возраста. Гипогонадизм с наличием Y-хромосомы следует лечить ранней гонадэктомией.
3. терапия гормоном роста (ГР): при гипогонадизме с коротким ростом или у пациентов с явным дефицитом ГР терапия ГР должна быть назначена как можно раньше. Не используйте эстроген одновременно с лечением ГГ.
II. Ановуляторные дисфункциональные маточные кровотечения
[Определение]: Аномальное маточное кровотечение, не вызванное системными или органическими заболеваниями репродуктивной системы. Ановуляторный тип наблюдается у подростков и составляет 70-80% случаев гонореи.
[Этиология и патофизиология]:Гипоталамо-гипофизарная реакция положительной обратной связи на эстроген пока не установлена. Частота ановуляторных менструаций через 1-5 лет после менархе составляет 50-20%. Если в это время присутствуют такие раздражители, как перенапряжение или стресс, или генетические факторы, такие как ожирение или резистентность к инсулину, это может привести к гонорее или синдрому поликистозных яичников (PCOS). У пациенток наблюдается нерегулярное развитие фолликулов в яичниках, нерегулярные колебания уровня эстрогена в крови; отсутствие индукции пика ЛГ; отсутствие формирования лютеиновой фазы, низкий уровень прогестерона, что приводит к постоянной пролиферации или даже гиперплазии эндометрия, нерегулярной линьке и отмене эстрогена или прорывным кровотечениям, что приводит к усиленному или непрерывному, непредсказуемому кровотечению.
[Тип кровотечения зависит от уровня сывороточного эстрогена и скорости его снижения, количество кровотечений может быть небольшим или большим, продолжительность и интервал могут быть длинными или короткими, а течение заболевания может быть длительным. Также могут наблюдаться анемия, гирсутизм, ожирение и лактация. Обычно она не связана с дисменореей. Обследование органов малого таза в норме, ВВТ монофазный. Концентрация Е2 в сыворотке соответствует среднему и позднему фолликулярному уровню без циклических колебаний. концентрация р < 3 нг/мл. единичные уровни ЛГ и ФСГ в норме или соотношение ЛГ/ФСГ слишком высокое и циклические пики исчезают. Патология биопсии эндометрия может показать пролиферацию, простую гиперплазию, сложную гиперплазию, полипы эндометрия или атипичную гиперплазию, без проявлений секреторной фазы. Иногда она может осложниться аденокарциномой эндометрия.
[Диагностика и дифференциальная диагностика].
1. попросите собрать подробный менструальный анамнез, чтобы убедиться в наличии у пациентки аномального маточного кровотечения, которое должно продолжаться в течение значительного периода времени. На момент опроса следует понять эволюцию менструальных симптомов и течение заболевания. Сопутствующие симптомы: вторичные половые признаки, рост, лактация, вес, изменения волос, сексуальная жизнь и т.д. Проведенные анализы и их результаты, полученное лечение и его последствия, особенно лекарства, использованные в последние 1-2 месяца.
2. исключение органических заболеваний: сюда входит исключение кровотечений из негенитального тракта (мочеиспускательный канал, прямая кишка и анус) и других частей генитального тракта (шейка матки, влагалище), а также исключение системных заболеваний, в основном гематологических: тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, лейкемия и др. Исключая органические заболевания наружных половых органов: (1) Осложнения беременности (2) Опухоли: фибромиомы матки (подслизистые), эстрогенсекретирующие мезенхимальные опухоли половых связок яичников. (3) Эндометрит. (4) Травмы половых путей, инородные тела. Кровотечение не медицинского происхождения:Неправильный прием половых гормонов. Полное физикальное обследование и обследование органов малого таза, полное исследование фаз крови, необязательное определение коагуляции, определение ХГЧ в крови, определение функции щитовидной железы, ультразвуковое исследование, при необходимости диагностический кюретаж или биопсия эндометрия.
3. определение ановуляции и этиологии: прогестерон в крови, ЛГ, ФСГ, ПРЛ, Е2, определение Т по ББТ, по желанию.
[Лечение]:
1. Остановка кровотечения
(1) Прогестероновый метод линьки эндометрия обычно используется внутримышечный прогестерон 20 мг/день в течение 3-5 дней; или прогестерон энантат (MPA) 6-10 мг/день в течение 10 дней. Его следует применять только у пациентов с гемоглобином >70 г/л. Для уменьшения кровотечения отмены — тестостерона пропионат 25 мг/сут. В случае сильного кровотечения отмены необходимо обеспечить постельный режим, общие гемостатические средства, при необходимости переливание крови, без половых гормонов.
(2). Метод эндотелиального роста с помощью эстрогенов показан только незамужним пациенткам подросткового возраста и при гемоглобине <70 г/л. Обычно это делается путем внутримышечной инъекции эстрадиола бензоата (E2B), которую можно начать с 3-4 мг в день за 2-3 инъекции. Если кровотечение не уменьшается, постепенно увеличьте дозу до 8-12 мг/сут. Вы также можете начать с высокой дозы, чтобы быстрее остановить кровотечение. В то же время активно корректируйте анемию. Доза E2B может быть постепенно снижена после 2-3 дней гемостаза до уровня, который больше не вызывает кровотечения, до 1 мг/день, когда дальнейшее снижение не требуется, и поддерживается примерно до 20 дней применения или когда гемоглобин превышает 80 г/л, затем переходят на прогестерон и тестостерон пропионат, чтобы заставить эндотелий опуститься и завершить цикл гемостаза. Этот метод не следует использовать часто. Основное внимание уделяется предотвращению дальнейшего сильного кровотечения.
(3). Общая гемостатическая терапия играет вспомогательную роль. Обычно используются: витамин К4 или витамин К3, гемостазин (гемодин), транексамовая кислота (торсемид), витамин С, анафилатоксин, лидостат и др.
(4) Диагностический кюретаж обычно не используется у незамужних пациенток.
2. индукция овуляции или контроль менструального цикла
После прекращения кровотечения проведите тест на ББТ и регулярно проверяйте концентрацию репродуктивных гормонов в сыворотке крови. Прогестерон можно использовать периодически, чтобы заставить эндометрий регулярно опускаться. При низком уровне эстрогенов показана последовательная заместительная терапия эстрогенами и прогестинами. Не следует применять хлордиазепоксид. При гематологических заболеваниях следует определить тип маточного кровотечения и, в зависимости от прогноза, применить длительное лечение атрофии эндометрия или хирургическое удаление матки или эндометрия. В случаях простой или сложной гиперплазии эндометрия цикл все еще можно контролировать с помощью прогестерона во второй половине цикла. Однако при наличии атипичной гиперплазии план лечения должен определяться степенью поражения (легкая, умеренная или тяжелая) и возрастом пациента.
[Прогноз]: Окончательное установление нормального менструального цикла у ановуляторных подростков зависит от продолжительности заболевания. Нормальные циклы устанавливаются в течение 4 лет от начала заболевания в 63,2% случаев, а ПКОС может сочетаться у тех, у кого продолжительность заболевания превышает 4 года.
Синдром поликистозных яичников (PCOS)
[определение]: относится к начинающейся в подростковом возрасте доброкачественной пролиферации фолликулярных клеток яичников, вызывающей чрезмерную выработку андрогенов, что приводит к нарушениям менструального цикла, стойким нарушениям овуляции, гиперандрогенизму и поликистозным изменениям яичников. Поликистоз яичников (PCO) и PCOS - это два разных понятия; PCO является лишь морфологическим признаком и может быть вызван любым заболеванием, которое вызывает избыточную выработку андрогенов в организме и повышенную выработку эстрогенов вне железы, с предполагаемой распространенностью 5-10% у женщин детородного возраста.
[Клинические проявления].
(i) Симптомы и признаки
Нерегулярные менструации сохраняются после первой менструации. Наиболее распространенной причиной являются спорадические менструации, за которыми следуют вторичная аменорея и дисфункциональные маточные кровотечения.
Наиболее распространены вторичная аменорея и дисфункциональные маточные кровотечения, за которыми следуют первичная аменорея и регулярные ановуляторные менструации. У подавляющего большинства пациенток наблюдается ановуляция, а у некоторых - спорадическая овуляция или лютеиновая недостаточность.
Симптомы гиперандрогенизма включают гирсутизм (примерно в 70% случаев), акне, иногда слегка увеличенный клитор или слегка выступающие гортанные узлы.
Ожирение: распространенность составляет около 50%. Если в качестве показателя используется соотношение окружности талии и бедер (WHR), то WHR > 0,85 считается верхним абдоминальным ожирением или мужским ожирением.
Acanthosis nigricans: серо-коричневые, бархатистые, шелушащиеся, гиперкератотические поражения с углубленной пигментацией на складках кожи, таких как задняя часть шеи, подмышечные впадины и вульва. Это кожное изменение тяжелого ИК.
(ii) Изменения гормонов в крови
Гиперандрогенемия: уровень Т, ДГТ, андростенедиона (А2), дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (DS) в сыворотке крови может быть повышен, а снижение уровня SHBG еще больше увеличивает уровень FT.
Гиперэстрогенемия (E1): уровень E2 в крови соответствует нормальному уровню ранней и средней фолликулярной фазы. Гиперандрогения преобразуется в E1 в периферической жировой ткани, при этом повышается уровень E1 в крови, а соотношение концентраций E1/E2 >1.
Соотношение уровней ЛГ и ФСГ ненормально: у пациенток с PCOS уровень ЛГ в крови в фолликулярной фазе значительно выше, чем у нормальных женщин; уровень ФСГ относительно низкий, что приводит к увеличению соотношения ЛГ/ФСГ до 2-3 и более. Однако он может быть не выше у пациентов с ожирением.
Гиперинсулинемия: У пациентов с PCOS наблюдается гиперинсулинемия по сравнению с контрольной группой, соответствующей по возрасту и весу. Гиперинсулинемия встречается примерно у 30% худых пациенток с ПКОС и примерно у 75% пациенток с ПКОС с ожирением. После теста на толерантность к глюкозе (OGTT) реакция инсулина в крови гиперактивная, а гликемическая реакция нормальная. Когда бета-клетки поджелудочной железы истощаются, развивается гипогликемическая толерантность или сахарный диабет.
Гипо-ПРЛемия Около 10-30% пациентов с PCOS имеют легкую гипер-ПРЛемию
(iii) Ультразвуковое исследование признаков PCO
Чувствительность составляет 92%, а специфичность — 97%.
(iv) Клиническое типирование
В 1999 году Yen предложил, что ПКОС без ожирения является истинным ПКОС, с гиперсекрецией системы ГнРГ-ЛГ и ГГ-IGF1 в качестве основных патофизиологических изменений; в то время как патофизиологические изменения системы ГнРГ-ЛГ у пациентов с ПКОС с ожирением модифицированы ожирением, что, вместе с эффектом гиперинсулина, представляет собой вариантный тип ПКОС. Кроме того, Kahn (1976) обнаружил, что инсулинорезистентность сосуществует с acanthosis nigricans, названным «гиперандрогенным инсулинорезистентным синдромом acanthosis nigricans (синдром HAIR-AN)». Он часто встречается у молодых женщин с очень тяжелой ИР с гиперинсулинемией, различной степенью гиперандрогенемии, ПКО яичников или пролиферацией мезенхимальных клеток яичников и акантолитическими изменениями.
(v) недавние и долгосрочные сопутствующие заболевания
Сопутствующие факторы беременности: повышенная частота самопроизвольных абортов и гестационного сахарного диабета у пациенток с PCOS по сравнению с пациентками без PCOS.
Метаболический синдром включает: гипергликемию или нарушенную толерантность к глюкозе (IGT), повышение уровня ТГ, снижение уровня HDL-C, гипертонию, центральное ожирение, и считается присутствующим, если присутствуют три из пяти вышеперечисленных признаков. По своей сути ИР является общим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии и диабета.
Отмечается повышенная распространенность ИГТ или неинсулинозависимого сахарного диабета (НИЗСД). Существует повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и рака.
[Патофизиология].
(i) Нарушения репродуктивной оси
Аномальная секреция импульсов ГнРГ/ЛГ приводит к некоординированной секреции Гн: у женщин с PCOS частота импульсов ГнРГ/ЛГ увеличена независимо от ожирения.
Частота импульсов ГнРГ/ЛГ повышена у женщин с ПКОС независимо от степени ожирения. Амплитуда импульсной секреции ГнРГ/ЛГ также увеличена у женщин с ПКОС без ожирения, что приводит к увеличению среднего 24-часового уровня ЛГ в 3 раза и соотношению ЛГ/ФСГ >2-3. Ожирение негативно влияет на увеличение амплитуды импульсной секреции ГнРГ/ЛГ, что приводит к незначительному или нулевому увеличению уровня ЛГ и низкому соотношению ЛГ/ФСГ. Врожденные дефекты, или недостаток прогестерона при устойчивом эстрогене.
Гиперфункция системы ЛГ-везикулярных клеток: У пациенток с PCOS наблюдается избыток андрогенов в яичниках. Он связан с гиперфункцией фермента цитохрома P450C17α. Избыток андрогенов преобразуется периферически в избыток эстрона, который в свою очередь стимулирует повышенную чувствительность гипофиза к ГнРГ и повышенную секрецию ЛГ, создавая порочный круг. Отсутствие циклических изменений в экстрааденозной продукции Е1 создает аномальный сигнал обратной связи гипоталамус-гипофиз, что приводит к ановуляции и отсутствию противодействия прогестерона.
Нарушение функции системы ФСГ-гранулоза-клеток: при ПКОС нарушается отбор доминантных фолликулов. Фолликулярные гранулезные клетки малочисленны и лишены активности ароматазы. Однако in vitro эти гранулезные клетки нормально реагируют на ФСГ, и возможно, что локальное присутствие ингибиторов ФСГ и ИФР в фолликулах PCOS блокирует активацию ароматазы. Исследования показали, что IGFBP-2 высок, а IGF-II низок в фолликулярной жидкости при PCOS, и что IGFBP является веществом, которое блокирует действие ФСГ. Это может быть связано с Гаосюном и высокой поджелудочной железой.
(ii) Метаболические нарушения
Селективная инсулинорезистентность (ИР) — это состояние, при котором периферические ткани гиперчувствительны к регулирующему влиянию инсулина (ИНС) на метаболизм глюкозы, что вызывает компенсаторную гиперинсулинемию. Однако чувствительность к просекреторным эффектам INS в норме. Механизм возникновения неясен и может быть вторичным по отношению к нарушениям в нескольких звеньях пути действия инсулина, таких как снижение активности тирозинкиназы, эффективности транспорта GLUT4 и ингибирования липолиза, а также чрезмерное фосфорилирование серина, вызывающее дисфункцию сигнальной системы.
Гиперинсулинемия напрямую стимулирует чрезмерную продукцию Т в мезенхимальных клетках яичников при PCOS. Инсулин синергирует с IGF-I для усиления ЛГ-индуцированной продукции андрогенов в клетках с везикулярной мембраной. Инсулин способствует делению и непосредственно вызывает множественные фолликулы и увеличение яичников. Высокий уровень инсулина подавляет синтез печеночного SHBG и IGFBP-1 и повышает уровни FT и свободного IGF-1. Гиперинсулин также способствует повышению активности фермента цитохрома P450c17α при PCOS. Он может способствовать увеличению амплитуды импульсной секреции ЛГ гипофизом.
Яичники остаются чувствительными к роли инсулина в регуляции выработки половых гормонов, и возможно, что инсулин действует, связываясь с рецепторами ИФР яичников. В качестве альтернативы, сигнальная система гиперандрогенизма, вызванного гиперинсулинизмом, отличается от сигнальной системы транспорта глюкозы, стимулируемого инсулином.
Аномальная функция оси гормона роста (ГР)
Фолликул и лютеиновое тело человека имеют экспрессию гена рецептора GH, и GH, опосредованный через рецептор GH или рецептор IGF-I, играет роль в усилении LH-индуцированного синтеза андрогенов в везикулярных клетках и FSH-индуцированного синтеза E2 и IGF-II в гранулезных клетках, что позволяет предположить, что GH и IGF-1 являются Gn-промотирующими веществами (ко-гонадотропин). Однако человеческие ГР и ИФР-1 не являются абсолютно необходимыми для развития фолликулов, поскольку спонтанная беременность все еще может наступить у пациентов с карликовостью типа Ларона, вызванной дефицитом ИФР-1 из-за аномалий рецепторов ГР.
Средняя амплитуда 24-часовой пульсовой секреции ГР увеличена на 30% у женщин без ожирения с ПКОС.
Действие GH-опосредованного IGF-1 в клетках гранулозы блокируется присутствием местных ингибирующих веществ FSH. Однако стимулированное ГР производство IGF-1 действует через паракринную секрецию в везикуло-мезенхимальных клетках, синергируя с ЛГ для увеличения производства A2. Таким образом, высокий уровень ГР и сопутствующий высокий уровень ИФР-1, в сочетании с высоким уровнем ЛГ, является звеном в патогенезе пациентов с ПКОС без ожирения. В противоположность этому, нормальные женщины с ожирением и женщины с PCOS демонстрируют низкий уровень гормона роста, с 50% снижением 24-часовой амплитуды пульсации ГР, среднего уровня ГР и реакции ГР на GHRH и L-DA. Однако у женщин с ожирением гиперинсулинемия и низкий уровень ГР подавляют липолиз и усиливают ожирение.
Аномальный жировой обмен.
Около 40% пациентов с PCOS имеют висцеральное ожирение, повышенный уровень ТГ и сниженный уровень HDL-C. Некоторые исследования показали, что у пациентов с PCOS, с ожирением или без него, абдоминальный подкожный жир устойчив к катехоламинам и липолиз снижен; напротив, висцеральный липолиз повышен, вызывая увеличение количества свободных жирных кислот, что в свою очередь повышает инсулинорезистентность. Роль некоторых новых жировых гормонов или цитокинов в патогенезе неясна.
(iii) Аномальная функция адренокортикальной системы
В первые 2 года пубертатного развития увеличивается масса надпочечников и толщина коры, повышается синтез и секреция надпочечниковых андрогенов, что клинически проявляется повышением уровня ДГЭА и ДС в крови, достигая пика к 20-30 годам, что называется первым появлением функции надпочечников. Механизм может заключаться в местном избирательном повышении активности ферментов 17,20 углеродной цепи в надпочечниках, в то время как активность 17α-гидроксилазы не усиливается.
Было установлено, что уровни DHEA и DS в сыворотке крови повышены у 50-60% пациентов с PCOS и могут быть подавлены дексаметазоном (DEX) и стимулированы АКТГ. У пациентов с PCOS выявлены два типа нарушений функции надпочечников: (1) гиперфункция фермента цитохрома P450C17α, фермента 17,20 углеродной цепи. (2) Повышенная чувствительность надпочечниковых андрогенов к нормальному уровню АКТГ. Это похоже на начальные изменения в функции надпочечников. Причина аномальной функции надпочечников при ПКОС до сих пор неизвестна. Считается, что причиной ПКОС является гиперандрогенное состояние и гиперэстрогенное (Е1) состояние, которое влияет на микросреду в надпочечниках и изменяет активность ферментов. Избыток надпочечниковых андрогенов также влияет на внутрияичниковую микросреду, вызывая чрезмерную выработку андрогенов яичниками.
[Патогенез].
(i) Исходная гиперадреналовая функция
(ii) Аномальный гипоталамический генератор импульсов ГнРГ
(iii) Промотор внеяичникового Гн (ко-гонадотропин): Порецки (1994) изучал влияние инъекций инсулина, ХГЧ и инсулина плюс ХГЧ на морфологию яичников у крыс и обнаружил, что после инъекции только инсулина, хотя уровень инсулина был повышен, изменений в яичниках не было; при использовании только ХГЧ яичники были немного увеличены и образовались небольшие кисты; при использовании инсулина плюс ХГЧ это вызвало Использование инсулина плюс ХГЧ вызвало ПКО и ановуляцию. Вышеизложенное позволяет предположить, что высокий уровень ВНС и высокий уровень ЛГ — это два независимых первичных фактора, которые действуют синергично в развитии ПКОС.
(iv) Генетические и экологические факторы: Существуют семейные кластеры пациентов с ПКОС, и генеалогический анализ позволил сделать вывод, что существуют различные формы наследования, такие как аутосомно-доминантная и Х-сцепленная доминантная. Гиперандрогенемия и/или гиперинсулинемия могут быть генетическим фенотипом заболевания у членов семьи с PCOS. Экспериментальные исследования также показали, что при ПКОС может существовать генетический фон с гиперактивными ферментами цитохрома P450c17α яичников и надпочечников, аномальными сигнальными путями постинсулиновых рецепторов и аномальными гипоталамическими генераторами импульсов ГнРГ/ЛГ. На сегодняшний день не выявлено конкретных генов PCOS, но имеются сообщения о генах, связанных с PCOS, и PCOS, скорее всего, является результатом действия нескольких генов. Экологические факторы также были связаны с развитием PCOS: ановуляция и поликистоз яичников возникали во взрослом возрасте у самок крыс, подвергавшихся воздействию среды с высоким содержанием андрогенов во время беременности. Яичниковый гиперандрогенизм у тучных женщин с ПЦОС связан с избыточным весом при рождении и ожирением матери.
[Диагностика и дифференциальная диагностика].
На встрече экспертов Американского и Европейского репродуктивных обществ в 2003 году был сделан вывод, что критериями для постановки диагноза PCOS должны быть два из трех: гиперандрогения, аномальная овуляция и PCO на УЗИ, за исключением других причин гиперандрогенемии.
Условия, которые необходимо дифференцировать, включают. Кортизолизм (синдром Кушинга), врожденная адренокортикальная гиперплазия, дефицит 21-гидроксилазы, андрогенсекретирующие опухоли яичников, гиперпролактинемия, дисфункция щитовидной железы, идиопатический гирсутизм и фармакологический гиперандрогенизм.
[Лечение].
Корректировка менструального цикла для профилактики гиперплазии эндометрия и рака.
Прогестерон: можно использовать МПА 6 мг/сут в течение 10 дней на 16-19-й дни цикла и прекратить до появления кровотечения отмены; для лечения гиперплазии эндометрия: простой или сложной гиперплазии, тогда МПА можно увеличить до 10 мг/сут в течение 10 дней. Курс лечения длительный и может быть прерывистым. При атипичной гиперплазии план лечения должен определяться в соответствии с требованиями тяжести поражения. Существуют более мощные прогестины, такие как левоноргестрел 2-4 мг/день и прогестерон капроат 500 мг/неделю. Отрицательный тест на прогестерон последовательно сочетается с эстрогеном, чтобы вызвать искусственную менструацию.
Оральные контрацептивы, содержащие эстроген, способствуют повышению уровня SHBG и снижению свободного компонента Т. Мафрон (marvelon) содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогонадола на таблетку, а комбинированный ципротерон (CPA, торговое название Daing-35): 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг CPA на таблетку. Однако при длительном применении необходимо контролировать параметры метаболизма и коагуляции.
Лечение ожирения и инсулинорезистентности
Снижение веса: 1. Диета с низким содержанием калорий, сахара и жира. 2. Физические упражнения: длительное соблюдение диеты, продолжительностью более получаса в день, также полезно для предотвращения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Сенсибилизаторы инсулина.
1 Метформин (метформин): фармакологические эффекты: (1) ингибирует печеночный изогенез гликогена и печеночный выход глюкозы. (2) Повышают поглощение и утилизацию глюкозы периферическими тканями и снижают уровень инсулина в крови, не влияя на секрецию инсулина, что может снизить гипергликемию, но не нормогликемию. (3) Непосредственно ингибирует производство андрогенов в везикулярных клетках яичников человека. Лечение метформином пациенток с ожирением и без ожирения при ПКОС имеет результаты плацебо-контролируемых исследований, которые показали: снижение уровня инсулина в крови в группе метформина. снижение стимулированной ГнРГа продукции ЛГ, А. Возобновились менструации, овуляция и даже беременность. Уровень ЛГ в крови и соотношение ЛГ/ФСГ снизились, а уровень ФСГ повысился. Общий тестостерон, свободный тестостерон, андростенедион снижаются. SHBG, IGFBP-1 увеличиваются. Процент успеха был намного выше в группе плацебо, когда метформин принимался в течение 1 месяца, после чего проводилось стимулирование овуляции с помощью хлордиазепоксида. Этот препарат относится к наркотикам класса B. Однако существует недостаток информации о безопасности на ранних сроках беременности человека. Метформин также может корректировать дислипидемию, оказывать некоторое гипотензивное действие, снижать уровень PAI-1 в крови и имеет противоречивые сообщения о влиянии на массу тела. Побочные эффекты включают анорексию, диарею, тошноту и дискомфорт в эпигастральной области, которые обычно слабо выражены и могут быть ослаблены приемом препарата до или во время еды. Как правило, он не вызывает гипогликемию. С осторожностью применять у пациентов с креатинином сыворотки крови выше 15 мг/л, сердечной недостаточностью, диабетическим ацидозом, заболеваниями печени и почек.
2. тиазолидиндионы: они являются высокоселективными и мощными агонистами пероксисомных пролиферативно-активируемых рецепторов (PPARg), которые могут улучшать чувствительность к инсулину, связывая PPARg и вызывая транскрипцию различных генов, связанных с регуляцией эффектов инсулина. Существует розиглитазон (торговое название Vindia), который, как сообщается, принимается перорально по 4 мг/день у пациентов с PCOS. Через 2 месяца возобновились менструации, улучшилась чувствительность к инсулину, снизился общий Т и ФТ; беременность и роды прошли успешно через 5 месяцев. Росиглитазон не показан пациентам с плохой функцией печени, диабетом II типа или ацидозом, или отеками при плохой функции сердца. Это препарат класса С, и в исследованиях на животных было показано, что он задерживает развитие плода; поэтому его не рекомендуется принимать беременным и кормящим женщинам, а также пациентам моложе 18 лет. Побочные эффекты включают анемию легкой и средней степени тяжести и отеки, поэтому их не рекомендуется принимать в комбинации с метформином.
Хотя вышеуказанные эффекты сенсибилизаторов инсулина обнадеживают, все еще необходимы проспективные рандомизированные контролируемые исследования с более крупными многоцентровыми выборками для дальнейшего подтверждения их эффективности, показаний и безопасности, прежде чем их можно будет рекомендовать в качестве клинического лечения первой линии.
Содействие рождаемости: опущено
Лечение гирсутизма и акне
Лечение не всегда необходимо при легком гирсутизме, который не мешает овуляции или менструации, но часто требуется по психологическим и косметическим причинам, когда гирсутизм сильно выражен у людей с PCOS. Для того чтобы лечение гирсутизма было эффективным, требуется не менее 6 месяцев. Для предотвращения побочных эффектов следует использовать препараты длительного действия.
*Антагонисты андрогенных рецепторов.
Ацетоциклопрогестерон (CPA): в комбинации с эстрогенами, например, Daine-35. Этинилэстрадиол ингибирует кожную 5-альфа-редуктазу и повышает SHBG, делая лечение более эффективным. Даин-35 может использоваться для лечения гиперандрогенемии и гирсутизма, а также обладает контрацептивным действием. Сообщалось об исчезновении акне после 3 месяцев лечения препаратом Daine-35. Гирсутизм может исчезнуть или уменьшиться при длительном применении препарата. Объем яичников уменьшается, а количество мелких фолликулов в каждом яичнике снижается. Уровень ЛГ, ФСГ, Е1, Е2, Т, А2 и ДС в крови снизился, а уровень SHBG увеличился. Изменений в показателях МСНС, ПРЛ, глюкозы, функции печени и почек не было. Однако при длительном применении следует обратить внимание на влияние на метаболизм глюкозы, липиды крови и функцию печени.
Спиронолактон (андростадиенон) является антагонистом альдостерона и диуретиком, а также антиандрогенным препаратом. Его можно принимать перорально один раз в день. Большинству пациентов требуется 50-100 мг/сут. Противопоказан при почечной недостаточности и гиперкалиемии. Кровяное давление и электролиты необходимо контролировать с малых доз и в течение первых 1-2 недель после приема каждой дозы для предотвращения гиперкалиемии и гипонатриемии. У пациенток с аменореей или скудными менструациями при PCOS может наблюдаться возвращение к нормальным менструациям и в некоторых случаях снижение уровня ЛГ, но, как правило, без изменений уровня тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона и ДС в сыворотке крови. Во время приема препарата следует использовать контрацептивы, чтобы не повлиять на развитие репродуктивных органов плода. Обычно рекомендуется принимать одновременно с оральными контрацептивами для повышения эффективности против гирсутизма.
Физиотерапия: Используется александритовый лазер (лазерный аппарат PhotogenicaApogee 40T10) с длиной волны 755um, который разрушает волосяной фолликул для лечения гирсутизма. При обширном гирсутизме лечение проводится в несколько сеансов. Время облучения составляет одну десятимиллионную долю секунды, поэтому на коже не остается рубцов.
Профилактика долгосрочных осложнений
Пациентки с ПКОС с длительной ановуляцией должны принимать оральные контрацептивы или циклический прогестерон при кровотечениях отмены, а также регулярно проходить ультразвуковое исследование толщины эндометрия для предотвращения гиперплазии эндометрия или рака. Не следует чрезмерно использовать препараты, стимулирующие овуляцию. Контролируйте свое питание и придерживайтесь подходящего для вас режима физических упражнений. Предотвратить перегрузку калориями и ожирение. У пациентов с ожирением следует проверять уровень сахара в моче и глюкозы в крови, чтобы предотвратить развитие диабета II типа.
Профилактика аномального развития молодежи и нарушений менструального цикла?
Охрана материнского здоровья: уделяйте внимание питанию, регулярным дородовым осмотрам и профилактике осложненных родов. По возможности избегайте приема лекарств и проведите необходимое евгеническое обследование.
Общая забота о здоровье: правильно питаться, правильно заниматься спортом, правильно контролировать вес и не худеть вслепую. Совмещайте работу и отдых, поддерживайте бодрое и оптимистичное психическое состояние. Используйте специальные средства по уходу за кожей для детей. Не употребляйте добавки или продукты для здоровья по своему усмотрению.
Менструальная гигиена: строгий запрет на половые контакты, купание и плавание; чистые гигиенические салфетки, регулярно менять их; регулярно мыть вульву; есть меньше холодной и сырой пищи; уделять внимание отдыху и избегать напряженных физических упражнений и тяжелого физического труда; противостоять половой распущенности и нечистоплотности; строго использовать противозачаточные средства, избегать незапланированной беременности и абортов.