Симпозиум Американского общества клинической онкологии (ASCO) по онкологии желудочно-кишечного тракта 2014 года (2014 ASCO GI) состоялся 16 января в Сан-Франциско, США. Программа трехдневной конференции включала презентации и дискуссии экспертов со всего мира по широкому спектру исследований, связанных с ЖКТ. Было представлено более 100 исследований по раку желудка, охватывающих профилактику, скрининг, диагностику, трансляционные исследования и совместное мультидисциплинарное лечение рака желудка. В этой статье мы обобщим и интерпретируем результаты исследований, связанных с раком желудка, проведенных на этой конференции, и поделимся последними достижениями международных исследований рака желудка с нашими коллегами в Китае. Eun Ran Kim проанализировал результаты долгосрочного наблюдения за пациентами после эндоскопической резекции по поводу раннего рака желудка и предложил стратегию наблюдения за пациентами с ранним раком желудка после эндоскопической резекции на основе частоты и характера местного рецидива, гетерохронного рецидива и экстрагастрального рецидива. В данном исследовании было рассмотрено 1 803 пациента с ранним раком желудка с 1 855 поражениями, из которых 1 406 поражений соответствовали абсолютным показаниям для эндоскопической резекции раннего рака желудка, а 446 поражений — расширенным показаниям. Частота местных рецидивов составила 0,35% в группе абсолютных показаний и 0,22% в группе расширенных показаний, с медианой времени рецидива 13,5 месяцев. 3,1% пациентов имели охронозный рецидив раннего рака желудка во время наблюдения, с медианой времени рецидива 27,3 месяцев, и были значительные различия по полу и гистологическому типу поражения между пациентами с и без охронозного рецидива, в то время как другие Различия в клиникопатологических характеристиках не достигли статистической разницы. Кроме того, в каждом из абсолютных и расширенных показаний было по одному внежелудочному рецидиву с интервалом 62 и 48 месяцев, соответственно, и ни у одного из этих пациентов не было обнаружено признаков рецидива опухоли в рубце эндоскопического иссечения поражения. Результаты долгосрочного наблюдения в этом исследовании показали, что расширенные показания к эндоскопической резекции раннего рака желудка выполнимы, и что пациенты должны тщательно наблюдаться в течение 5 лет после эндоскопической резекции. Пациенты с абсолютными и расширенными показаниями должны проходить КТ и эндоскопические исследования в процессе наблюдения, чтобы избежать местного рецидива опухоли и пропущенного внежелудочного рецидива. В связи с популярностью эндоскопического скрининга рака желудка в странах Восточной Азии, таких как Япония и Корея, соответствующие исследования также были представлены на сессии. Hwoon-Yong Jung из Кореи проанализировал клинико-патологические характеристики 327 пациентов с раком желудка, выявленных в ходе 109 530 эндоскопических скринингов, и предположил, что независимые факторы риска развития рака желудка включают серологическую положительность на H. pylori (отношение шансов (ОР) 2,933, p<0,001), повышенный карциноэмбриональный антиген (КЭА) (ОР 8,633, p=0,004). ), семейная история рака желудка (ОР 2,254, p=0,007) и употребление алкоголя (ОР 3,312, p<0,001), в то время как защитные факторы включали употребление аспирина (ОР 0,445, p=0,012). Кроме того, независимые факторы риска смерти у пациентов, прошедших скрининг на рак желудка, включали липопротеин низкой плотности (отношение рисков (HR) 0,987, p=0,005), раковый антиген 19-9 (CA19-9) (HR 21,713, p<0,001), резектабельность опухоли (HR 59,833, p<0,001) и семейный анамнез (HR 0,308, p=0,009). Кроме того, 5-летняя выживаемость пациентов с раком желудка, выявленных в ходе скрининга, была значительно лучше, чем у пациентов с раком желудка, наблюдавшихся в амбулаторных клиниках (p<0,001). В дополнение к исследованию, касающемуся конкретных пациентов, Йонг Чан Ли из Кореи поделился системой баллов, используемой для оценки способности эндоскопистов выявлять ранний рак желудка во время скрининга. В дополнение к эндоскопическому скринингу и хирургии, исследования, связанные с передними лимфатическими узлами, также появляются в ранних исследованиях рака желудка. Hiroya Takeuchi et al. из Японии продемонстрировали возможность интраоперационного выявления дозорных лимфатических узлов рака желудка на ранних стадиях с помощью одномоментной амплификации нуклеиновой кислоты (OSNA) на основе ПЦР. Hirohito Fujikawa из Японии проанализировал картину метастазирования лимфатических узлов у 511 пациентов с раком желудка стадии T1 и предположил, что факторы риска метастазирования лимфатических узлов при стадии T1 включают глубину инфильтрации, патологический тип и размер опухоли, и на основании этого создал модель оценки метастазирования лимфатических узлов, чувствительность и специфичность прогнозирования патологического метастазирования лимфатических узлов составили 67,4% и 71,6% соответственно. Чувствительность и специфичность прогнозирования патологического метастазирования лимфатических узлов достигли 67,4% и 71,6% соответственно. 2. Исследования, связанные с резектабельным прогрессирующим раком желудка 2.1 Исследования, связанные с периоперационным раком желудка Наиболее заметное исследование по хирургии рака желудка на этой встрече было проведено Линдой X. Джин из США, которая проанализировала 953 пациента, перенесших операцию по поводу рака желудка в семи центрах США. Вывод о том, что осложнения были связаны со снижением послеоперационной выживаемости (Таблица 1). Медиана наблюдения за исследуемыми пациентами составила 32 месяца, а общий процент осложнений (осложнения в течение 90 дней после операции и отсутствие смертей в течение 30 дней после операции) - 40%, при этом наиболее распространенными осложнениями были инфекция (25%) и утечка анастомоза (6%), а частота вторичных операций составила 7%. При анализе выживаемости 5-летняя OS была значительно ниже у пациентов с послеоперационными осложнениями, чем у пациентов без них (39% против 54%, p=0,001), как и 5-летняя DFS (49% против 61%, p=0,002). Кроме того, меньшая доля пациентов с послеоперационными осложнениями получала послеоперационную адъювантную терапию (42% против 55%, p<0,001). На основании этого результата исследователи сделали вывод, что постлучевые осложнения рака желудка являются одним из факторов, снижающих выживаемость пациентов с раком желудка, и что это может быть связано с низкой долей пациентов с осложнениями, получающих послеоперационную адъювантную терапию. Поэтому снижение послеоперационных осложнений путем тщательного проведения хирургических манипуляций имеет такое же значение для краткосрочных результатов хирургического вмешательства, как и для долгосрочных онкологических исходов после операции. В других многочисленных исследованиях был сделан ряд важных выводов, касающихся хирургии рака желудка и периоперационного периода, включая тот факт, что снижение мышечной силы до операции является фактором риска хирургических осложнений при раке желудка, что периоперационные переливания крови связаны со снижением общей и безболезненной выживаемости после радикальной хирургии рака желудка, что послеоперационная нутритивная поддержка с помощью перорального элемента диеты может предотвратить послеоперационную потерю веса при раке желудка, и что предоперационная плановая физическая нагрузка у пациентов с ранним раком желудка с комбинированным метаболическим синдромом является безопасной. Физические упражнения для снижения риска операции безопасны и выполнимы и т.д. Норихико Сугисава из Японии подтвердил важную роль диагностических лапароскопических методов в стадировании рака желудка 4-го типа (диффузно-инвазивного). Ретроспективное исследование 169 случаев рака желудка 4 типа без учета отдаленных метастазов показало, что доля абдоминальных имплантационных метастазов составляла около 40%, а доля положительной абдоминальной свободной цитологии была еще выше - около 70%. Данное исследование еще раз уточняет важность диагностических лапароскопических методик в диагностике стадирования рака желудка и обеспечивает доказательную медицинскую базу для разработки показаний к диагностическим лапароскопическим методикам. 2.2 Исследования, связанные с адъювантной химиотерапией при раке желудка На этой встрече было проведено меньше исследований, посвященных выбору лекарственных схем адъювантной химиотерапии при раке желудка, а основные горячие точки исследований были посвящены переносимости адъювантной химиотерапии после операции по поводу рака желудка у разных пациентов. Jae-Cheol Jo из Кореи в ретроспективном исследовании продемонстрировал потенциальную пользу для выживания адъювантной химиотерапии после радикальной операции D2 у больных раком желудка II/III стадии старше 70 лет, а Daisuke Kobayashi из Японии предположил, что женщины, пожилой возраст, низкий клиренс креатинина и значительная послеоперационная потеря веса являются факторами, влияющими на соблюдение послеоперационной одноагентной адъювантной химиотерапии S-1 у больных раком желудка. Исследование также показало, что число пациентов с адъювантной химиотерапией S-1 при раке желудка было значительно ниже. Кроме того, Kazumasa Fujitani предположил, что послеоперационная потеря объема скелетных мышц после тотальной гастрэктомии может быть еще более усугублена послеоперационной адъювантной химиотерапией, и что поэтому этой группе пациентов следует обеспечить усиленное послеоперационное питание для успешного проведения послеоперационной адъювантной химиотерапии. 2.3 Исследования, связанные с неоадъювантной химиотерапией при раке желудка Что касается неоадъювантной химиотерапии при раке желудка, единственным клиническим исследованием III фазы на этом заседании является исследование RESONANCE, многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование под руководством Главного госпиталя НОАК в Китае, в котором планируется оценить 3-летнюю выживаемость без болезни при использовании режима S-1 + оксалиплатин (режим SOX) в качестве неоадъювантной химиотерапии с последующей радикальной операцией при раке желудка D2, который в настоящее время является таковым. Исследование все еще находится на стадии набора пациентов. С февраля 2012 по август 2013 года в исследование была включена 231 пациентка, 128 в группу неоадъювантной химиотерапии и 103 в группу адъювантной химиотерапии. Ранний анализ результатов показал 70% процент клинической ремиссии и 14% процент патологической ремиссии у пациенток, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме SOX. Ожидается, что это исследование "голова к голове" подтвердит эффективность неоадъювантной химиотерапии в сочетании с радикальной операцией D2 по сравнению с адъювантной химиотерапией при раке желудка, однако окончательные результаты еще не подтверждены. Клиническое исследование II фазы, проведенное в Корее, показало отсутствие существенной разницы в выживаемости пациентов, получавших неоадъювантную и адъювантную химиотерапию доцетакселом в комбинации с цисплатином у пациентов с местно-прогрессирующим раком желудка. Еще одна актуальная тема в исследованиях неоадъювантной химиотерапии при раке желудка - оценка результатов лечения пациентов. Jonathan M. Hernandez в США в ретроспективном исследовании 216 пациентов продемонстрировал, что изменение значений SUV при неоадъювантной химиотерапии с использованием ПЭТ значительно коррелирует с гистопатологической ремиссией, а также с OS и DFS. Haruhiko Cho из Японии оценил прогноз 22 пациентов с патологией pCR после неоадъювантной химиотерапии рака желудка, направив анкету в медицинский центр, в который они обратились. Из этих пациентов 95,4% имели опухоли III/IV стадии, 61,9% - диффузную патологию, а 77,2% потребовалась комбинированная резекция органов при хирургическом лечении. Во время наблюдения 86,3% пациентов не имели рецидивов опухоли, ни у одного из 10 пациентов, получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию, и у трех из 12 пациентов, не получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию, не было рецидивов, из которых двое умерли от рака желудка (в 71 месяц и 9 месяцев после операции, соответственно). 5-летние OS и DFS для этих пациентов составили 85,1% и 75,1%, соответственно. Несмотря на небольшое количество случаев и низкий уровень методологической доказательности данного исследования, оно в определенной степени отражает отличный прогноз у пациентов с раком желудка в полной патологической ремиссии, и необходимо дальнейшее подтверждение этого вывода в более крупных проспективных исследованиях. Что касается безопасности неоадъювантной химиотерапии, Такаки Йошикава (Япония) на основании анализа данных предыдущих проспективных рандомизированных клинических исследований II фазы неоадъювантной химиотерапии рака желудка пришел к выводу, что низкий клиренс креатинина после химиотерапии является одним из основных факторов риска осложнений радикальной операции по поводу рака желудка после неоадъювантной химиотерапии, поэтому особое внимание необходимо уделять функции почек для обеспечения безопасности операции. 2.4 Исследования в области радиотерапии рака желудка Периоперационная радиотерапия рака желудка также была одной из актуальных тем конференции. Asiam Ejaz из США проанализировал прогноз 294 пациентов, получавших периоперационную радиотерапию и радикальное лечение рака желудка. Периоперационная радиотерапия была независимым фактором улучшения DFS и OS по сравнению с периоперационной химиотерапией, с улучшением DFS (HR 0,43, p<0,001) и OS (HR 0,41, p<0,001) у этих пациентов. Mai Tsutsui из Японии также рассмотрела 109 пациентов с прогрессирующим раком желудка (11 на стадии IIIA, 10 на стадии IIIB, 14 на стадии IIIC и 74 на стадии IV), которые получили послеоперационную адъювантную одновременную радиотерапию. Адъювантное лечение, использованное в данном исследовании, представляло собой послеоперационную химиотерапию с режимом S-1/цисплатин и одновременный режим радиотерапии 2 Гр/день в течение 5 дней/неделю, т.е. лучевая терапия в дни лечения 1-5,8-15,15-19,22-26. Полной ремиссии опухоли у пациентов, у которых после операции сохранялись оцениваемые поражения, не наблюдалось, но доля частичной ремиссии опухоли достигала 70%, а доля прогрессирования заболевания составляла 5%. Наиболее распространенными нежелательными явлениями адъювантной терапии в данном исследовании были гематологические токсичности, включая лейкопению, нейтропению и тромбоцитопению. Медиана времени выживания пациентов при последующем наблюдении составила 537 дней. Хотя в этом исследовании не было полной ремиссии опухоли у пациентов, получавших одновременную радиотерапию, важно отметить, что пациенты, включенные в это исследование, были преимущественно с IV стадией рака желудка и имели высокий процент частичной ремиссии опухоли, при переносимой токсичности лечения и побочных эффектах, а выживаемость пациентов по-прежнему обеспечивает подтверждающие данные для радиотерапии у пациентов с раком желудка. Другое исследование радиотерапии при раке желудка было проведено Фердинандо Де Вита в Италии, в котором рассматривалась послеоперационная адъювантная радиотерапия на основе схемы FOLFOX4 после резекции R1 при раке желудка. В исследовании было рассмотрено 43 пациента после резекции R1 по поводу рака желудка. Пациенты, включенные в исследование, получили 8 циклов химиотерапии на основе FOLFOX4 и 2 цикла химиотерапии с последующей одновременной радиотерапией (45 Гр в течение 25 дней и 5 недель). Медиана наблюдения в исследовании составила 36 месяцев, 3-летняя OS - 19%, медиана выживаемости без болезни - 14,5 месяцев и медиана общей выживаемости - 16 месяцев. Данное ретроспективное исследование позволяет предположить преимущество в выживаемости после резекции R1 примерно у 19% больных раком желудка, однако доказательная медицинская база пока недостаточна, и необходимо дальнейшее подтверждение в более крупных клинических исследованиях. Лечение распространенного рака желудка Наиболее заметным методом лечения распространенного рака желудка на этой встрече было исследование RAINBOW, глобальное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы. Рамуцирумаб - однонедельный режим приема паклитаксела, который имеет схожую эффективность и лучше переносится, чем другие режимы; связанный с ангиогенезом фактор роста VEGF-2 и его лиганды играют важную роль в развитии рака желудка и поэтому могут быть важной мишенью для лечения рака желудка. Рамуцирумаб - это гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против VEGFR-2. Целью данного исследования было изучить эффективность рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом в лечении второй линии метастатического рака желудка. Пациенты с метастатическим или неоперабельным распространенным раком желудка, не прошедшие первую линию терапии фторурацилом или платиной, являются основной популяцией исследования и рандомизируются 1:1 для получения рамуцирумаба или плацебо в комбинации с паклитакселом (PTX) (рамуцирумаб или плацебо 8 мг/кг/сут d1,15; PTX 80 мг/м2/сут d1,8,15; q28d) до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была OS, а вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (PFS), время до прогрессирования (TTP), частоту объективного ответа (ORR), безопасность, оценку качества жизни (EORTC-QLQ-C30 и EQ-5D), эффективность, фармакокинетику и иммуногенность. В исследовании приняли участие 170 центров в 27 странах и регионах мира, включая Корею, Японию, Гонконг, Тайвань и Сингапур в Азии. С декабря 2010 года по сентябрь 2012 года в исследование было включено 665 пациентов, в том числе 223 случая в Азии, 330 в группе RAM+PTX и 335 в группе плацебо+PTX. По состоянию на 12 июля 2013 года было зарегистрировано 516 смертей среди включенных пациентов, медиана общей выживаемости составила 9,63 месяца и 7,36 месяца в двух группах (HR 0,807, 95% ДИ: 0,678- 0,962, p=0,0169), а выживаемость составила 72% против 57% в 6 месяцев и 40% против 30% в 12 месяцев, соответственно. PFS составила 4,4 месяца и 2,86 месяца, соответственно, p<0,0001, а ORR - 28% и 16%, соответственно, p=0,0001. Анализ OS основных подгрупп показал статистически значимые различия между двумя группами в неазиатской популяции, время до прогрессирования заболевания в первой линии R6 месяцев, возраст <65 лет, тип кишечника и расположение в гастроэзофагеальном переходе; OS в азиатской популяции составила 12,1 месяца и 10,5 месяца в двух группах, соответственно. и 10,5 месяцев (HR 0,99, 95% ДИ: 0,73-1,34), PFS 5,5 месяцев и 2,8 месяцев (HR 0,63, 95% ДИ: 0,47-0,83), ORR 33,9% и 20,2% (HR 2,24, 95% ДИ: 1,18-4,24), соответственно, в азиатской популяции; OS 8,5 месяцев и 5,9 месяцев в неазиатской популяции (HR 0,73, 95% ДИ: 1,18-4,24). ДИ: 0,59-0,91), PFS 4,2 и 2,9 месяца (HR 0,64, 95% ДИ: 0,52-0,79) и ORR 24,9% и 14,0% (HR 2,09, 95% ДИ: 1,28-3,41) в неазиатской популяции, соответственно. Наблюдалось значительное увеличение гематологической токсичности в контрольной группе: 40,7% против 18,8% нейтропении выше 3 степени, и незначительное увеличение негематологической токсичности (выше 3 степени), в основном недомогание (11,9% против 5,5%), боли в животе (6,1% против 3,3%) и нейротоксичность (8,3% против 4,6%); для побочных реакций, связанных с антиангиогенными препаратами: желудочно-кишечное кровотечение 10,1 По поводу побочных эффектов, связанных с антиангиогенными препаратами: желудочно-кишечное кровотечение 10,1 против 3,7%, эпистаксис 30,6% против 7,0%, гипертензия 25,1% против 5,8% (класс 3 или выше 14,7% против 2,7%), протеинурия 16,8% против 6,1%, другие случаи, включая перфорацию ЖКТ, артериальные и венозные тромбозы, сердечную недостаточность <5%. Частота смертей, связанных с лечением, была одинаковой в обеих группах (4% против 4,6%). Полученные данные позволяют предположить, что рамуцирумаб в комбинации с PTX в лечении второй линии распространенного или метастатического рака желудка может продлить OS и снизить риск смерти. Это исследование и недавно опубликованное исследование REGARD подтверждают, что рамуцирумаб является новым и эффективным препаратом для лечения распространенного или метастатического рака желудка, который не прошел терапию первой линии, а также предполагают, что эффективная терапия второй линии может улучшить выживаемость при распространенном или метастатическом раке желудка. Эффективность химиотерапии при распространенном раке желудка долгое время оставалась узким местом, и таргетная терапия в настоящее время является наиболее важным направлением исследований для достижения прорыва. В последние годы при раке желудка изучались препараты, направленные на EGFR, HER-2, VEGF, mTOR и другие мишени, но за исключением трастузумаба, который значительно улучшил выживаемость в сочетании с химиотерапией первой линии при HER-2-положительном раке желудка, все остальные исследования III фазы дали отрицательные результаты. В этом контексте положительные результаты исследования RAINBOW, безусловно, обнадеживают, и рамуцирумаб становится вторым после трастузумаба таргетным препаратом, эффективность которого показана при лечении распространенного рака желудка, однако обзор предыдущих исследований позволяет предположить, что антиангиогенные препараты не впервые пытаются использовать в лечении распространенного рака желудка: бевацизумаб (Bevacizumab), широко применяемый в лечении метастатического колоректального рака, используется в лечении распространенного рака желудка. Бевацизумаб), который широко используется в лечении метастатического колоректального рака, был объединен с капецитабином + цисплатин в исследовании AVAGAST для лечения первой линии неоперабельного или метастатического рака желудка с отрицательными результатами, в то время как клинические исследования тех же антиангиогенных агентов, нацеленных на VEGF, дали разные результаты, причины которых стоит рассмотреть. Хотя текущие два исследования рамуцирумаба дали положительные результаты при лечении второй линии прогрессирующего или метастатического рака желудка, важно также учитывать, что эффективность препарата в азиатской популяции остается спорной, и вопрос о возможности использования препарата для лечения первой линии все еще требует продолжения клинических исследований, что также заслуживает нашего внимания. 4. исследования, связанные с HER2 при раке желудка Исследования, связанные с HER2 при раке желудка, остаются одной из актуальных тем на этой встрече. Определение статуса HER2 по-прежнему является одной из трудностей в диагностике больных раком желудка. Доминик Вернер из Германии предложил объединить амплификацию гена HER2 и сверхэкспрессию белка на одной платформе для определения статуса HER2 при раке желудка, что является первым случаем использования этого анализа для выявления рака желудка. Что касается HER2-таргетированного препарата трастузумаб, то конференция была посвящена клиническим исследованиям II фазы, включая анализ эффективности и безопасности трастузумаба в комбинации с паклитакселом в качестве второй линии лечения пациентов с прогрессирующим или рецидивирующим HER2-положительным раком желудка, оценку трастузумаба в комбинации с режимом XELOX при прогрессирующем раке желудка и трастузумаба в комбинации с S-1/цисплатином в качестве первой линии лечения. Оценка трастузумаба в комбинации с XELOX и трастузумаба в комбинации с S-1/цисплатином в качестве режима первой линии. В дополнение к клиническим исследованиям, трансляционные исследования, связанные с HER2, также являются актуальной темой исследований. Была предложена и оценена роль HER3, херегулина, H. pylori Cag A и других родственных молекул и белков в регуляции амплификации гена HER2, экспрессии и активности белка при раке желудка в сочетании с эффективностью трастузумаба. 5.Трансляционные исследования рака желудка На конференции было много интересных трансляционных исследований рака желудка. Харк К. Ким из Кореи продемонстрировал, что удаление E-cadherin и Smad4 в сочетании с удалением p53 способствует прогрессированию и метастазированию рака желудка с использованием новой генно-инженерной модели мыши, что выявило важную роль эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) в метастазировании рака желудка и предоставило важную модель для тестирования лекарств для лечения метастазирования рака желудка. Исследование путей, связанных с c-MET, также является актуальной темой. Соответствующие исследования ученых из разных стран показали, что повышенная экспрессия белка MET у больных раком желудка связана с плохим прогнозом для пациентов и может стать новой мишенью для будущего лечения рака желудка. Другие исследования в области трансляционной медицины также затрагивают такие темы, как изучение мутаций CDH1 в Китае, регуляция активности STAT3 с помощью DARPP-32, связь между опухолеассоциированными макрофагами и опухолевым ангиогенезом при раке желудка, а также ингибирование миграции и инфильтрации клеток рака желудка посредством таргетинга JAK2 с помощью MiR-375, регулируемого улиткой. В дополнение к вышеперечисленным исследованиям, на этой конференции еще много научных достижений, связанных с раком желудка, которые невозможно перечислить из-за ограниченности места. Из этих исследовательских центров видно, что общая схема лечения рака желудка стала стандартизированной, но впереди еще долгий путь. В будущем исследования и лечение рака желудка начнут двигаться в направлении индивидуализации, с индивидуальными планами лечения и стратегиями последующего наблюдения для пациентов с различными клиническими признаками, стадиями, типами и молекулярными фенотипами рака желудка, на основе стандартизированного лечения и под руководством совместного междисциплинарного лечения, с целью достижения наилучшей выживаемости пациентов.