24 сентября 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новый целевой препарат для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ). лимфомы (SLL), дувелисиб (торговое название Copiktra, производство компании Verastem), новый целевой препарат для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) или малой лимфоцитарной лимфомы (SLL), по показаниям.
Это пероральный ингибитор тирозинкиназы для лечения взрослых пациентов, у которых произошел рецидив или рефрактерность после получения как минимум двух предыдущих системных методов лечения. Кроме того, дувелисиб одобрен для лечения взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), у которых произошел рецидив или рефрактерность по крайней мере к двум предшествующим системным методам лечения.
Что такое CLL и SLL?
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) — это инертные В-клеточные лимфомы. Хронический лимфоцитарный лейкоз и малая лимфоцитарная лимфома являются различными проявлениями одного и того же заболевания, при этом малая лимфоцитарная лимфома обычно не имеет лейкозоподобных проявлений, а хронический лимфоцитарный лейкоз характеризуется преимущественно поражением костного мозга и периферической крови. Хронический лимфоцитарный лейкоз — это клональное пролиферативное новообразование зрелых В-лимфоцитов со специфическим иммунофенотипом, характеризующееся накоплением лимфоцитов в периферической крови, костном мозге, селезенке и лимфатических узлах. Международный семинар по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) определяет малую лимфоцитарную лимфому как увеличение лимфатических узлов и/или спленомегалию, отсутствие гемоцитопении вследствие инвазии костного мозга и количество В-клеток в периферической крови <5 x 10e9/L.
И хронический лимфоцитарный лейкоз, и малая лимфоцитарная лимфома возникают из типа CD5-экспрессирующих В-клеток (В1-клеток), которые больше не производятся костным мозгом во взрослом возрасте и которые полностью полагаются на самовоспроизведение для поддержания количества клеток. Если лишние клетки накапливаются в лимфатических узлах, они увеличиваются, что в свою очередь поражает близлежащие органы, это называется малой лимфоцитарной лимфомой; если клетки накапливаются в костном мозге, это называется хронической лимфоцитарной лейкемией.
Что такое дувелисиб?
Дувелисиб ингибирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K)-δ и PI3K-γ, два фермента, которые способствуют пролиферации злокачественных В-клеток и Т-клеток, а также могут играть роль в формировании и поддержании микроокружения опухоли.
Дувелисиб не только ингибирует киназы, которые способствуют росту и выживанию злокачественных В-клеток, но и действует путем нарушения микроокружения, которое поддерживает рост опухоли. Именно это двойное ингибирование делает препарат эффективным для пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой.
Доказательства эффективности: 78% пациентов в ремиссии с PFS 16,4 месяцев
Одобрение препарата дувелисиб для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы было основано главным образом на результатах многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования (NCT02004522). В исследование были включены 196 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, которые были рандомизированы на лечение дувелисибом или офатумумабом. Результаты показали, что медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) после лечения дувелисибом была больше (16,4 месяца против 9,1 месяца), а общий показатель ремиссии (ORR) был лучше (78% против 39%), чем при лечении офатумумабом.
Одобрение препарата Дувелисиб для лечения фолликулярной лимфомы было основано главным образом на результатах одноручного многоцентрового исследования (NCT02204982). В исследование были включены 83 пациента с фолликулярной лимфомой, которые ранее не ответили на ритуксимаб, химиотерапию или радиоиммунотерапию. Общая частота ремиссии после лечения дувелисибом составила 42%. Из 35 пациентов, достигших ремиссии, 15 (43%) сохраняли ремиссию не менее 6 месяцев, а 6 (17%) — не менее 12 месяцев.
Предупреждение о черной рамке: будьте бдительны в отношении смертельно опасных инфекций, диареи, колита, кожных реакций и пневмонии
Общие побочные реакции на дувелисиб включают в основном диарею или колит, нейтропению, сыпь, усталость, лихорадку, кашель, тошноту, инфекцию верхних дыхательных путей, пневмонию, боли в опорно-двигательном аппарате и анемию.
Следует отметить, что в инструкции к дувелисибу содержится предупреждение в виде черной рамки о том, что препарат может вызвать смертельно опасные инфекции, диарею, колит, кожные реакции и пневмонию.
Кроме того, дувелисиб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, нейтропению и может быть опасен для плода, если принимается женщиной во время беременности. В исследованиях дувелисиба для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы 35% пациентов навсегда прекратили прием дувелисиба из-за побочных реакций, связанных с лечением, а 24% пациентов снизили дозу препарата.
Как используется дувелисиб?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендованное применение и дозировка дувелисиба следующие.
Рекомендуемая доза для приема внутрь: 25 мг перорально дважды в день циклами по 28 дней.
Во время лечения дувелисибом необходима профилактика пневмоцисты jirovecii (PJP); профилактика также необходима после завершения лечения, пока количество CD4+ Т-клеток не превысит 200 клеток/мкл.
Во время лечения дувелисибом необходима профилактическая противовирусная терапия для предотвращения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции или реактивации.
В настоящее время дувелисиб не доступен в Китае, но он показал хорошую эффективность при различных гематологических злокачественных опухолях, и есть надежда, что в ближайшее время будут проведены клинические испытания для китайских пациентов, чтобы убедиться, что препарат одинаково эффективен у китайских пациентов.