I. Основные принципы
Типичным протоколом лечения для обезболивания при раке является принцип трехступенчатой анальгетической медикаментозной терапии, предложенный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1986 году. Одни предлагают добавить промежуточный уровень между II и III уровнем, т.е. до использования сильных анальгетиков на последнем уровне, что позволяет добавить промежуточный уровень лекарств; другие предлагают отменить первоначальные препараты II уровня и заменить их трамадолом, оксикодоном, гидроморфоном, фентанилом или морфином с контролируемым высвобождением, при этом изменение Лечение класса III заменяется инвазивным лечением, таким как имплантация в субарахноидальное пространство анальгетического насоса и непрерывное эпидуральное или подкожное или внутривенное введение, с акцентом на интервенционные и минимально инвазивные методы лечения, которые могут чередоваться на протяжении всего курса лечения.
Первоначальная лестница анальгетиков предполагала лечение слабой боли в основном нестероидными противовоспалительными анальгетиками (класс I), слабыми опиоидами, если боль сохраняется или усиливается до умеренной (класс II), и сильными опиоидами, если боль продолжает усиливаться или становится неконтролируемой при умеренной или сильной боли (класс III), с дополнительными анальгетиками на каждом уровне лечения для усиления анальгетического эффекта (рис. 6-1). ). Это означает, что могут использоваться не только так называемые слабые опиоиды, такие как кодеин или дигидрокодеин, но и неопиоидные анальгетики, такие как трамадол. Все они в совокупности называются анальгетиками среднего действия. В настоящее время на третьем уровне доступно множество различных типов препаратов, поэтому выбор больше, и в последние годы наблюдается тенденция к сокращению использования сильных анальгетиков, таких как морфин.
Популяризация трехэтапного принципа сыграла важную роль в продвижении использования опиоидов для обезболивания при раке, и его выдающиеся достижения в улучшении состояния пациентов очевидны для всех, но с появлением новых препаратов, новых лекарственных форм и новых методов лечения трехэтапный принцип также приобрел новые оттенки. Если трехступенчатый принцип подчеркивает поэтапное применение, то теперь больше пропагандируется принцип выбора препаратов для достижения максимального обезболивающего эффекта, минимальных побочных эффектов, наилучшего функционирования и высокого качества жизни; если трехступенчатый принцип подчеркивает своевременное применение, то теперь для постоянной или фоновой боли больше пропагандируются контролируемые препараты медленного высвобождения с временным добавлением быстродействующих сильных препаратов немедленного высвобождения для вспышки боли; если трехступенчатый принцип подчеркивает пероральный прием, то теперь считается, что это неинвазивное применение (трансдермальный прием). Неинвазивное введение (трансдермальное, трансмукозальное) также является предпочтительным методом введения, если это удобно и устраивает пациента и имеет определенный эффект; трехступенчатый принцип подчеркивает индивидуальный подход к введению, без укупорочного эффекта опиоидов, тогда как сейчас подчеркивается, что следует проводить различие между болью травматического или нейропатического характера или смешанной болью, с большим акцентом на мультимодальную комбинированную анальгезию.
Сильная боль
Класс III Сильные опиоидные анальгетики
± вспомогательные анальгетики
Постоянная или усиливающаяся боль
Умеренная боль
Класс II Слабые опиоидные анальгетики
± вспомогательные анальгетики
Постоянная или усиливающаяся боль
Умеренная боль
Класс I Нестероидные противовоспалительные анальгетики
± анальгетическое вспомогательное средство
Основной принцип трехэтапного введения препаратов: в соответствии с методом поэтапного введения препаратов, пропагандируемым ВОЗ, он основан на пероральном введении, что удобно для пациентов для самостоятельного приема лекарств, а также облегчает всеобщий доступ, с расчетом на достижение устранения боли у всех онкологических пациентов. Трансректальное, дермальное, сублингвальное и инъекционное введение может быть использовано для тех, кто страдает дисфагией пищеварительного тракта. Другим важным принципом является своевременное введение препарата, т.е. его следует вводить через регулярные промежутки времени, независимо от наличия или отсутствия боли, в том числе ночью, а не в момент возникновения боли, как это обычно принято, для поддержания стабильного, анальгетического уровня в крови, тем самым предотвращая болевые приступы и достигая желаемого анальгетического эффекта. Важно, чтобы препарат вводился не только вовремя, но и в адекватных дозах, так как маленькие и постепенные дозы нежелательны. Еще один важный принцип заключается в том, что выбор препарата и вводимая доза должны быть индивидуальными, а также должны использоваться необходимые вспомогательные средства. Длительное применение опиоидов может привести к резистентности, поэтому из-за индивидуальных различий дозу следует титровать, корректировать или изменять в любое время. Хотя опиоиды являются наиболее эффективными анальгетиками на сегодняшний день, они не столь эффективны при боли, вызванной метастатическим поражением костей, и нейропетической боли. Поэтому опиоиды эффективны не при всех видах боли, и для разных причин боли следует выбирать разные препараты и разные дозы для разных людей. Добавление вспомогательных препаратов не означает, что опиоиды неэффективны или малоэффективны, скорее это диктуется фармакологическими свойствами опиоидов.
Поэтапная эскалация от слабых анальгетиков к сильным не является неизменной, и пациент, у которого в момент поступления в клинику возникает сильная боль, должен немедленно получить лечение сильным анальгетиком. Добавление противосудорожных препаратов, таких как габапентин, часто эффективно в случаях, когда рак инвазирует или давит на периферические нервы, например, когда рак молочной железы поражает плечевое сплетение в подмышечной впадине, и боль часто трудно контролировать сильными опиоидами. Хотя эти препараты в основном используются для лечения эпилепсии и не являются анальгетиками, они эффективны при невропатической боли, поскольку блокируют вольтаж-зависимые кальциевые каналы, тем самым подавляя спонтанные разряды потенциалов действия в нервах. В некоторых случаях, когда доза сильного опиоида была увеличена до очень высокого уровня, а боль еще не полностью контролируется из-за развития устойчивости к препарату или значительных побочных эффектов, для достижения неожиданных результатов может потребоваться интервенционное лечение с помощью блокады нервов с использованием препаратов, разрушающих нервы, таких как этанол или фенол, или разрушения нервов с помощью радиочастотной термокоагуляции, а также интравертебральное применение опиоидов. Было предложено называть вмешательства, применяемые на этом этапе, этапом IV. Будь то добавление шага между II и III этапами или добавление четвертого этапа, эти предложения свидетельствуют о том, что трехэтапный протокол лечения совершенствуется по мере появления на рынке новых анальгетиков и новых методов обезболивания, что делает его все более эффективным. Хотя призыв ВОЗ устранить раковую боль во всем мире к 2000 году не был выполнен, теперь кажется, что это уже не далекая перспектива.
II. Анальгетические препараты класса I
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в основном используются для обезболивания I класса, и существует широкий спектр таких препаратов, включая некислотные и кислотные по химической структуре. К последним относятся салициловая кислота, например аспирин, пропионовая кислота, например ибупрофен, уксусная кислота, например индометацин, пиразолон, например фенилбутазон, циклоспорин, например пироксикам и лорноксикам, и целекоксиб, например целекоксиб. целекоксиб (celebrex) и т.д. Общий механизм действия этих препаратов заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), что снижает синтез простагландинов, которые являются важными веществами, вызывающими воспаление и боль, и поэтому эти препараты оказывают противовоспалительное и антиноцицептивное действие. НПВС в основном используются для лечения слабой и умеренной боли, такой как зубная боль, мышечная боль, боль в суставах, головная боль и т.д. При лечении раковой боли они используются в основном как анальгетики I класса и адъюванты для II и III классов, и более эффективны при лечении боли от костных метастазов.
Основные обычно используемые препараты следующие.
1.Аспирин Химически известен как ацетилсалициловая кислота, имеет кислую реакцию и является НПВС с наиболее длительной историей применения. Он более эффективен при воспалительных болях в суставах, таких как ревматоидный артрит, и болях при раковых метастазах в кости, причем последние связаны с остеолитическим эффектом простагландина Е2, участвующего в метастазировании костей. Для лечения раковой боли взрослая доза составляет 0,5~1,0 г на прием, один раз каждые 4~6 часов, предпочтительно принимать перорально во время еды, вместе с антацидами, такими как Гастродин, который может уменьшить кислотную стимуляцию желудка и оказать местное гемостатическое и защитное действие на слизистую желудка. Хотя аспирин эффективно снимает боль, его применение ограничено его побочными эффектами, такими как желудочно-кишечные реакции, желудочно-кишечные кровотечения и ингибирование функции печени и почек. Пациенты с нарушенной печеночной или почечной функцией, язвенными, геморрагическими и аллергическими заболеваниями должны рассматриваться как противопоказания. Лепирин (лизина ацетилсалицилат, лизина ацетилсалицилат, лизампирин) — это сложная соль аспирина и лизина, которая подходит для внутримышечного или внутривенного введения, так как благодаря измененной лекарственной форме уменьшается стимуляция пищеварительного тракта. 0,9-1,8 г на дозу для взрослых, от 1 до 2 раз в день, противопоказания те же, что и для аспирина.
Индометацин, широко известный как противовоспалительное болеутоляющее средство, обладает самым сильным обезболивающим эффектом среди НПВС, но поскольку частота побочных эффектов достигает 30-50%, его обычно не используют в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства в течение длительного времени. Переход на гелевые таблетки или суппозитории может уменьшить его побочные эффекты со стороны пищеварительной системы. Взрослые принимают по 25-50 мг 3-4 раза в день во время еды.
3, ацетаминофен (парацетамол, ацетаминофен) широко известен как парацетамол, его жаропонижающее действие аналогично действию аспирина, но обезболивающий и противовоспалительный эффект несколько слабее. Это объясняется сильным ингибированием синтеза таламических простагландинов и слабым ингибированием синтеза периферических простагландинов. Это более безопасный анальгетик, поскольку он меньше раздражает желудочно-кишечный тракт и имеет меньше побочных эффектов, таких как кровотечение, поэтому его часто используют для лечения боли при раке. Обычная дозировка составляет 1 г каждые 6 часов, и обычно он оказывает хороший терапевтический эффект при слабой и умеренной боли, а иногда может достигать хорошего обезболивающего эффекта и при сильной боли, поскольку, хотя интенсивность боли, на которую жалуются, является важным ориентиром при выборе препарата, это не обязательно единственный показатель того, какой силы анальгетик следует давать. Что касается побочных эффектов, следует отметить, что побочные эффекты со стороны ЖКТ, сердца, почек и тромбоцитов слабо выражены и обычно не вызывают тошноты и рвоты, отсутствуют побочные эффекты, связанные с угнетением дыхания, но побочный эффект, заслуживающий внимания, — это печеночный некроз вследствие передозировки, серьезное осложнение, которое может возникнуть при однократном приеме 8-15 г. Поэтому максимальная суточная доза не должна превышать 4 г. Препарат, как и другие препараты НПВС, действует После достижения желаемого обезболивающего эффекта дальнейшее увеличение дозы приводит лишь к усилению побочных эффектов и не усиливает обезболивающий эффект. Недавно появившаяся внутривенная форма уже используется в Европе и Австралии. Учитывая высокий профиль безопасности и низкую частоту побочных эффектов в комбинации с другими препаратами, он стал признанным анальгетиком первого ряда или предпочтительным препаратом-компаньоном для комбинированной анальгезии.
III. Анальгетические препараты класса II
Анальгетические препараты класса II — это в основном слабые опиоиды, такие как кодеин, которые часто используются в комбинации с ацетаминофеном. Это разумная комбинация, поскольку опиоиды являются в основном центральными анальгетиками, а ацетаминофен — в основном периферическими анальгетиками, и комбинация этих двух препаратов обладает синергическим анальгетическим эффектом, который усиливает анальгетический эффект и одновременно придает ему обезболивающий и жаропонижающий эффект.
К широко используемым анальгетикам класса II относятся следующие.
1. кодеин — слабый опиоид, химическая структура которого — метилморфин, а конечный продукт — его фосфат. Опиоид содержит от 0,5% до 1% кодеина, который является побочным продуктом при производстве морфина. Только около 10% кодеина деметилируется в организме и метаболизируется в морфин для обезболивания. Фермент, который превращает кодеин в морфин, может значительно отличаться в разных популяциях, и пациенты, у которых отсутствует этот фермент (CYP2D6), плохо поддаются лечению кодеином (см. главу 5). Кодеин обладает обезболивающей силой, эквивалентной 1/12 морфина, с продолжительностью обезболивания 3-5 часов. Он является сильным подавителем кашля и слабым седативным средством, и угнетение дыхания возникает редко. Как и другие опиоиды, он расслабляет гладкие мышцы и имеет побочные эффекты в виде запоров и тошноты, а также может вызывать зависимость (привыкание) и перекрестную резистентность с морфином. Обычная доза составляет 60 мг (2 таблетки) в час. Если это не помогает, следует рассмотреть возможность перехода на более сильный анальгетик, поскольку обезболивающий эффект не будет усиливаться при более высоких дозах. Никодерм — это кодеин фосфат с пролонгированным высвобождением, который действует в течение 12 часов. Обычно его принимают два раза в день, начиная с 1 таблетки (45 мг) через рот и постепенно корректируя дозу, пока не исчезнет боль. При пероральном приеме его не следует разжевывать.
2. дигидрокодеин (DHC contin) — это таблетки дигидрокодеина тартрата с контролируемым высвобождением, концентрация которого в крови достигает пика через 1,6-1,8 часа после приема внутрь. 1-2 таблетки на дозу, один раз в 12 часов, необходимо проглатывать целиком. Подходит для лечения умеренной боли.
3. парацетамол и кодеина фосфат Каждая таблетка содержит 8,4 мг кодеина фосфата и 300 мг ацетаминофена, парацетамол II — это кодеин 15 мг и ацетаминофен 300 мг. Преимущество компаундирования заключается в использовании синергического эффекта для усиления обезболивающего действия. Для лечения общей боли обычная доза для взрослых составляет 1 таблетка 3 раза в день, а для лечения раковой боли — 1-2 таблетки каждые 4-6 часов. Побочные эффекты слабые, изредка наблюдаются головокружение, потливость, тошнота и сонливость, которые могут продолжаться, если не являются серьезными, и исчезают после прекращения приема препарата.
Помимо кодеина, дигидрокодеин или декстропропоксифен (декстропропоксифен) также могут быть соединены с ацетаминофеном для получения таблеток. Первый является полусинтетическим производным кодеина, который перорально эквивалентен кодеину, а анальгетический эффект второго не сильнее, чем у аспирина или ацетаминофена, но накопление метаболитов при повторном приеме делает анальгетический эффект сравнимым с кодеином. Эти два препарата не имеют очевидных преимуществ перед кодеином, поэтому их используют только как альтернативу кодеину в сочетании с ацетаминофеном.
4. трамадол Хотя этот препарат связывается с опиоидными рецепторами, его сродство крайне слабое, поэтому его принято считать неопиоидным центральным анальгетическим препаратом, на него обычно не распространяются ограничения по назначению наркотических средств, и он более удобен в применении. Трамадол — один из новейших анальгетиков, механизм действия которого сочетает слабые свойства опиоидного агониста с ингибированием спинального поглощения норадреналина и 5-гидрокситриптамина, тем самым влияя на ноцицептивную передачу и оказывая анальгетический эффект. Обезболивающий эффект этого препарата сильнее, чем у кодеина, но слабее, чем у морфина, а его свойства привыкания не очевидны, поэтому его можно рассматривать как альтернативу морфину. Поэтому некоторые люди выступают за то, чтобы добавить половину уровня обезболивания между II и III уровнем, то есть использовать трамадол, а затем перейти к III уровню обезболивания, когда он неэффективен или эффект неудовлетворителен. Препарат начинает действовать через 20-30 минут после перорального приема, время поддержания эффекта составляет 3-6 часов. Пик эффекта достигается через 1-2 часа при внутримышечном введении, а анальгезия длится 5-6 часов, при стандартной дозе 50-100 мг каждые 6 часов. Трамадол не вызывает эйфории, а его седативный эффект несколько слабее, чем у петидина. Побочные эффекты включают тошноту и рвоту, сухость во рту и потливость, головокружение, сонливость и запоры, но их частота очень низка.
5. таблетки трамадола гидрохлорида с длительным высвобождением могут продлить время поддержания терапевтической концентрации и уменьшить колебания концентрации в крови, поэтому интервал между двумя приемами должен быть не менее 8 часов. Максимальная суточная доза составляет 400 мг, при лечении раковой боли доза может быть немного выше.
6.Мептазинол, широко известный как мептазинол, является одним из новых анальгетиков, который обладает эффектами агониста и антагониста опиоидных рецепторов. Общей чертой этих препаратов является то, что сила анальгетика не такая сильная, как у морфина, но торможение дыхания легче, и зависимость возникает редко. Анальгетическая эффективность этого препарата сравнима с эффективностью декстропропоксифена и ацетаминофена (копроксамола), а побочные эффекты сходны с таковыми у других анальгетиков. Стандартная доза составляет 200 мг каждые 4-6 часов, затем соответствующая доза постепенно титруется.
7.Пентазоцин (пентазоцин), также известный как анальгин новый, является агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов, сила анальгетика составляет от 1/4 до 1/3 морфина, т.е. 30-40 мг этого препарата эквивалентны 10 мг морфина, эффект наступает через 1 час перорально и длится около 3 часов, его также можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно. Обычная доза составляет 50 мг перорально, 30 мг другими способами, один раз в 3-4 часа, побочные эффекты — головокружение, тошнота и потливость.
8. аминофенотримадол Торговое название и Тонган, 1 таблетка содержит 375 мг ацетаминофена и 37,5 мг трамадола. Доказано, что эти два препарата могут играть синергическую роль в обезболивании, если соотношение двух препаратов ниже 5:1 или выше 12:1. Начало и максимальный эффект аминоглютетимида составляет приблизительно 17-25 минут, а время поддержания — 5-6 часов, оба показателя значительно лучше, чем у одного препарата. Аминотримадол показал свою эффективность при острой послеоперационной боли легкой и средней степени тяжести, зубной боли, боли после переломов, боли после травм мышц и суставов и дисменореи, также препарат используется для лечения хронической боли и боли при обострении. Благодаря высокому профилю безопасности препарат представляет особый интерес при длительном лечении боли в костях, суставах и мышечных мягких тканях, особенно при хронической боли с легкой воспалительной реакцией, такой как боль при остеоартрите.
IV. Анальгетики класса III
Когда анальгетики класса II не помогают контролировать боль, может не иметь смысла переходить на другие препараты из класса II анальгетиков при интенсивной боли, хотя некоторым пациентам может помочь переход с анальгетиков на основе кодеина на трамадол. Показана немедленная эскалация до сильнодействующего опиоида класса III. Хотя существует широкий спектр препаратов этого класса, морфин остается стандартным сильным анальгетиком для аналогии с другими препаратами, он безопасен и эффективен в обычном диапазоне доз и стоит недорого, контролируется как токсичный препарат и назначается в соответствии с национальной политикой.
1, морфин (морфий) препараты морфина имеют два вида гидрохлорид и сульфат, его характеристики приведены в таблице 18-1. сульфат для бимолекулярной структуры, температура термического разложения выше, чем гидрохлорид, растворимость в воде и немного выше чистота, немного меньше примесей. Теоретически, сульфат имеет более стабильную молекулярную структуру, более высокое содержание активного вещества и более сильный анальгетический эффект, но по клиническому анальгетическому эффекту, кажется, нет существенной разницы между этими двумя препаратами. Коммерчески доступные препараты в основном представляют собой гидрохлорид морфина, который легче изготовить. Когда анальгетики класса II неэффективны, следует быстро использовать морфин, обычно в форме препарата немедленного высвобождения, в стандартной дозе 10 мг каждые 4 часа, и принимать его через регулярные промежутки времени. Чтобы избежать ночного приема, доза может быть удвоена для последнего приема перед сном, в препаратах длительного действия, принимаемых каждые 12 часов. Несмотря на регулярное дозирование, трудно избежать внезапных приступов боли, поэтому следует повторить прием обычной дозы. Если внезапные приступы боли возникают часто, рассмотрите возможность увеличения дозы морфина или повторной титрации дозы.
(1) Титрование дозы: Стандартная доза морфина вначале составляет 10 мг каждые 4 часа, но для большинства пациентов этого явно недостаточно, и требуется тщательное титрование дозы, чтобы довести ее до уровня, необходимого для контроля боли у каждого пациента. Необходимо внимательно следить за болевым ответом пациента и побочными эффектами при постепенном увеличении дозы. Типичная схема титрования заключается в удвоении дозы каждые 24-48 часов в течение первых нескольких увеличений до 40 мг каждые 4 часа, а затем каждый последующий раз доза увеличивается на 50%. Умеренные дозы обычно составляют 40-60 мг каждые 4 часа, некоторым пациентам требуется больше этой дозы, поэтому не следует отказываться от дальнейшего дозирования. Обезболивающее действие морфина отличается от действия НПВС тем, что у него нет эффекта укупорки и эффект может быть усилен увеличением дозы. Не существует четкого предела максимальной дозы морфина при постепенном увеличении, и принцип заключается в достижении контроля над болью. Дозу можно также титровать внутривенно, т.е. начать с 1-2 мг морфина (2-3 мг для тех, кто использовал опиоиды и у кого развилась толерантность к опиоидам), и повторять дозу каждые 10-20 минут, пока боль пациента не будет под контролем, если показатель VAS упал ниже 6, дополнительную дозу следует уменьшить на 1/2. 24 часа Пероральная доза морфина получается путем умножения внутривенной дозы на 3. Титрование дозы — идеальный способ индивидуализации дозирования.
(2) Побочные эффекты морфина: Острые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, запор, сонливость и когнитивные нарушения, которые описаны ниже.
(1) Тошнота и рвота: частота возникновения составляет от 30% до 40%, механизм связан с возбуждением центральных хеморецепторов и расслаблением периферических гладких мышц. Рекомендуются противорвотные средства с преимущественно центральным действием, такие как дроперидол и циклизин. При неэффективности для профилактики и лечения полезны антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как домперидон и метоклопрамид, которые подавляют хемочувствительную зону эметиков, а также антагонисты 5-HT3 ондансетрон и гранисетрон.
(2) Запор: при применении опиоидов часто возникают запоры, что связано с расслаблением гладкой мускулатуры кишечника. Жидкий парафин, мед или 50% глицерин могут смягчить стул, а их сочетание более эффективно. В тяжелых случаях необходимо использовать осмотический препарат сульфат магния, в кишечнике образуется определенное осмотическое давление, благодаря чему в кишечнике накапливается вода, стимулируется перистальтика кишечника и возникает диарея. Сульфат магния 20 г, растворенный в воде 400 мл перорально, примерно через 2-4 часа может вызвать дефекацию, в то же время необходимо увеличить количество выпитой воды.
(3) сонливость и когнитивные нарушения: морфин обладает значительным седативным эффектом, у пожилых людей и даже при внутримышечной инъекции 5-10 мг для облегчения боли может быть сонливость в течение нескольких часов. Общая сонливость, не имеющая побочных эффектов, не требует лечения. Когнитивные расстройства, такие как спутанность сознания, можно лечить нейролептиками, например галоперидолом, но это может усугубить сонливость и нужно подождать ее естественного восстановления. Если при приеме морфина сонливость возникает чаще, дозу следует уменьшить или заменить на менее седативный опиоид, например, метадон или фентанил.
4) Задержка мочи: частота возникновения составляет менее 5% и обусловлена повышенным тонусом сфинктера мочевого пузыря. Лечение заключается в индукции мочеиспускания, например, прослушивание шума воды, промывание промежности, массаж области мочевого пузыря и при необходимости катетеризация.
(5) Угнетение дыхания: Морфин оказывает значительное тормозящее действие на дыхание, клиническим проявлением которого является в основном замедление частоты дыхания. Это отличается от внутривенного анестетика тиопентал натрия (тиопентал натрия), который тормозит дыхание в основном за счет того, что дыхание становится поверхностным, но оба они снижают минутную вентиляцию, вентиляция недостаточна, а в случае передозировки дыхание полностью прекращается. Хотя торможение дыхания морфином является значительным, клиническое лечение раковой боли основано на медленном увеличении доз морфина до постепенно возрастающих доз. В связи с развитием устойчивости к препарату и интенсивной стимуляцией боли, значительного угнетения дыхания обычно не происходит, несмотря на высокие дозы, поэтому нет необходимости воздерживаться от повышения доз морфина, опасаясь угнетения дыхания.
Эти побочные эффекты присущи опиоидам и не являются противопоказанием к дальнейшему применению, но могут быть облегчены профилактическими и терапевтическими мерами, а также могут уменьшаться или исчезать с развитием резистентности. Тяжелые реакции необходимо заменить другими анальгетиками или методами обезболивания.
(3) Токсичность морфина: при длительном применении морфина и соответствующих вспомогательных препаратов побочные эффекты можно хорошо контролировать, особенно при регулярном пероральном приеме, поэтому можно считать, что морфин является очень безопасным анальгетиком для обезболивания при раке. При передозировке морфина, например, при неточном титровании дозы, неправильном использовании больших доз, химическом или радиологическом лечении, боль может уменьшиться после уменьшения опухоли, но доза не снижается, и могут появиться такие симптомы, как сонливость и когнитивные нарушения, а также потливость и миоклонические подергивания. Еще одна возможная опасность длительного применения морфина заключается в том, что его метаболиты фармакологически активны и выводятся через почки, где они имеют тенденцию накапливаться и приводить к почечной недостаточности. Фентанил не выводится почками и может быть использован в качестве альтернативы морфину в этой ситуации. Еще одной возможной причиной накопления является использование морфина в лекарственных формах с контролируемым высвобождением с сокращенными интервалами и частым дозированием, что приводит к токсическим реакциям при передозировке морфина.
Острая интоксикация морфином: однократная передозировка морфина может вызвать острую интоксикацию, в основном в виде комы и остановки дыхания, наряду с падением артериального давления и судорогами из-за недостатка кислорода. Неотложное лечение заключается в эндотрахеальной интубации для искусственного дыхания, замещения объема крови и поддержания стабильности кровообращения. Специфический антагонист опиоидных рецепторов налоксон (naloxone) эффективен для устранения угнетения дыхания, которое является кратковременным, и его следует вводить внутривенно в дозе 0,3-0,4 мг, затем 0,6 мг внутримышечно или 5μg/(kg?k[Niu Changming1] ) внутривенно через 15 минут. Следует отметить, что восстановление ноцицепции происходит одновременно с восстановлением дыхания.
2. препараты морфина с контролируемым высвобождением Препараты морфина длительного действия, принимаемые один раз в 8, 12 или 24 часа, очень удобны для пациентов, а их обезболивающий эффект такой же, как и у препаратов немедленного высвобождения (немедленное высвобождение), которые применяются один раз в 4 часа, а доза сопоставима. Вначале назначается нагрузочная доза морфина в препарате немедленного высвобождения, а затем, после установления обезболивающей дозы, назначается препарат с контролируемым высвобождением для поддержания эффекта, однако рандомизированные контролируемые исследования показали, что тот же эффект может быть достигнут без нагрузочной дозы и при простом переходе от дозы к дозе. Если прорывная боль неизбежна из-за длительного интервала между приемами, то следует ввести разовую 4-часовую дозу морфина в препарате с немедленным высвобождением, например, 60Дж препарата с контролируемым высвобождением в течение 12 часов, тогда доза прорывной боли должна составлять 20Дж в препарате с немедленным высвобождением. если прорывную дозу следует вводить часто, то дозу в препарате с контролируемым высвобождением следует увеличить.
В зависимости от скорости высвобождения существует три типа лекарственных форм: немедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения и контролируемого высвобождения. Препараты с немедленным высвобождением, например, таблетки морфина для приема внутрь, быстро высвобождаются и всасываются после приема, а их действие продолжается 3-4 часа; препараты с пролонгированным высвобождением являются переходной формой между препаратами с обычным и контролируемым высвобождением. Скорость высвобождения этой лекарственной формы соответствует первичному процессу фармакокинетики, т.е. лекарство высвобождается в определенной пропорции за единицу времени, поэтому ее также называют высвобождением с постоянным соотношением, поэтому с увеличением времени количество высвобождаемого препарата постепенно уменьшается, скорость высвобождения постепенно замедляется и концентрация в крови снижается. Ораморф SR (таблетки морфина сульфата) и Химантин (трамконтин) являются лекарственными формами с длительным высвобождением, хотя продолжительность их действия больше, чем у лекарственных форм с немедленным высвобождением. Таблетки сульфата морфина с контролируемым высвобождением имеют носитель из сополимера этилцеллюлозы и этиленвинилацетата, скорость высвобождения которого соответствует процессу нулевого уровня, т.е. носитель высвобождает лекарство в определенном количестве в единицу времени, а не в определенной пропорции, количество высвобожденного лекарства не связано с концентрацией в крови и количеством не высвобожденного лекарства, поэтому его также называют постоянным высвобождением. Он может поддерживать стабильность концентрации в крови в течение более длительного периода времени. Это означает, что контролируемое высвобождение — более совершенная лекарственная форма, и таблетки морфина сульфата с контролируемым высвобождением — одна из таких форм. Врачи должны знать эти характеристики лекарственной формы при выборе лекарственной формы.
В настоящее время для перорального приема доступны таблетки морфина сульфата с контролируемым высвобождением (MS Contin) и таблетки морфина гидрохлорида с контролируемым высвобождением (Mefecam). Начало действия не быстрое (около 1 часа), но эффект длится до 12 часов и подходит для пациентов с онкологическими болями, которые использовали опиоиды для длительного обезболивания. Начальная доза составляет 20-30 Дж, принимаемых один раз в 12 часов, затем дозу увеличивают в зависимости от степени обезболивания до полного снятия боли, обычно 60-90 Дж каждые 12 часов дают хорошее обезболивание 85-90% пациентов с онкологическими болями. Если требуется большая доза, ее можно увеличивать на 25%-50% каждый раз в зависимости от ситуации, или добавить нестероидные противовоспалительные анальгетики, а при внезапной боли рекомендуется добавить морфин немедленного высвобождения перорально или путем внутримышечной инъекции морфина. При пероральном приеме препараты с контролируемым высвобождением следует глотать целиком, их нельзя разжевывать или разламывать. Неблагоприятные эффекты и меры предосторожности при применении препаратов морфина с контролируемым высвобождением такие же, как и для препаратов морфина общего действия.
3, оксикодон и его препараты с контролируемым высвобождением Оксикодон (оксикодон), который является гидроксидигидрокодеиноном (гидроксидигидрокодеинон) для замены морфина, при умеренной и сильной боли, можно давать перорально, ректально или парентерально вводить, эквивалентная анальгетическая доза и морфин одинаковы, поэтому эти два препарата могут быть легко преобразованы друг в друга. Оксикодон является анальгетическим препаратом выбора для трехэтапной программы обезболивания при раке — от умеренной боли на второй стадии до сильной боли на третьей стадии. Он не обладает эффектом купирования, а обезболивающий эффект усиливается при увеличении дозы, при этом побочных эффектов меньше и они менее выражены, чем у морфина. Оксикодон гидрохлорид 5J сочетается с ацетаминофеном 500J в комбинации под названием Tylenol for cancer pain от 1 до 2 капсул 3 раза в день. Этот состав снижает злоупотребление одним только оксикодоном и усиливает его обезболивающий эффект. OxyContin (оксиконтин) — это комбинация оксикодона гидрохлорида немедленного высвобождения и лекарственных форм с контролируемым высвобождением, что компенсирует более медленное начало действия мескалина. Первый быстро высвобождается и всасывается, с быстрым началом действия, а обезболивающий эффект длится до 12 часов после приема препарата. Начальная доза составляет 10～40J, если возникает устойчивость к препарату или усиление боли, дозу следует увеличить на 10%～30%, клинического предела не существует, средняя доза составляет 60～105J (20～640J) в день, соотношение доз одинакового обезболивающего эффекта и мескалина составляет 1:2, что говорит о сильном обезболивающем эффекте Оксиконтина.
4. другие сильнодействующие опиоидные анальгетики класса III
(1) петидин (петидин): также известен как долантин (долантин), является наиболее используемым опиоидным анальгетиком, применяется для снятия острой сильной боли, такой как посттравматическая боль и послеоперационная боль с хорошими результатами, но не подходит для длительного лечения рака и других хронических болей. Причина этого заключается в том, что метаболит петидина, норэтиндрон, нейротоксичен, имеет длительный период полураспада и медленный метаболизм, что позволяет ему легко накапливаться при длительном применении и может вызывать токсические симптомы, такие как тремор, судороги, мышечные спазмы и даже сильные судороги. Петидин имеет короткую продолжительность действия и требует частого дозирования. Его положительный частотный эффект может ускорить сердечный ритм и повлиять на работу сердца, а отрицательный инотропный эффект ослабляет сокращение сердечной мышцы и снижает кровяное давление, что может привести к гипотонии. Вышеуказанные особенности действия и большее количество побочных эффектов не способствуют длительному применению петидина, поэтому его использование следует исключить при лечении раковой боли.
(2) Метадон: Это мощный опиоид, который может заменить морфин, с анальгетическим эффектом, сравнимым с морфином или немного сильнее его, и более длительным действием, чем у морфина. Он обладает некоторыми антагонистическими свойствами в отношении NMDA-рецепторов и ингибирует поглощение 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина. Взрослые принимают его перорально один раз в 6-8 часов, начиная с 5-7,5 Дж на дозу, 3 раза в день, и постепенно регулируя дозировку. Побочные эффекты схожи с морфином, при накоплении препарата может возникнуть сонливость и когнитивные нарушения, тогда интервал между приемами должен быть увеличен до 12 часов. Метадон имеет большую продолжительность действия, меньшую устойчивость и зависимость, а также более мягкие симптомы отмены, и может использоваться в качестве альтернативного лечения детоксикации при морфиновой зависимости.
(3) Гидроморфон: Этот препарат обладает более сильным действием, чем морфин, с эквивалентной анальгезией при 20% дозе морфина. Он может использоваться в качестве замены для пациентов, нуждающихся в больших дозах морфина, и для пациентов с более выраженными побочными эффектами, удобен для перорального, ректального и парентерального введения.
(4) Феназоцин: это сильный опиоидный анальгетик, который может заменить морфин. Таблетки 5J эквивалентны морфину 25J, побочные эффекты схожи с морфином, но психоактивный эффект выражен слабее.
(5) Диацетилморфин (диаморфин): то есть героин (героин), является предшественником морфина, метаболизируется в организме в морфин и 6-моноацетилморфин после обезболивающего эффекта. Им часто злоупотребляют из-за его высокой липидной растворимости и способности быстрее проникать в центральную нервную систему при парентеральном введении. Он эквивалентен морфину с тем преимуществом, что легко растворим и может вводиться подкожно в концентрации 250 Дж/мл по сравнению с 30 Дж/мл для морфина, что означает, что диацетилморфин можно вводить в больших дозах в небольших объемах. Пероральное введение не имеет больше преимуществ по сравнению с морфином.
(6) Бупренорфин (бупренорфин): в основном используется для лечения умеренной и сильной боли, сублингвально 0,2-0,8 Дж, действие наступает через 15-45 минут, сохраняется 6-8 часов, внутримышечно или медленно внутривенно в дозе 0,15-0,4 Дж. Этот препарат является частичным агонистом опиоидных рецепторов, наблюдается купирующий эффект. В настоящее время производится бупренорфиновый пластырь, который имеет длительное действие, более удобен в применении, имеет меньше побочных эффектов.
(7) дигидроэторфин: является самым сильным анальгетиком, его обезболивающая способность у людей и различных животных примерно в 1 000-12 000 раз выше, чем у морфина. Он вводится сублингвально в дозе 20-40 мкг и внутримышечно в дозе 10-20 мкг, время действия первого составляет 3-4 часа, второго — 2-3 часа. Он эффективен при лечении сильной боли при раке, но из-за короткого срока действия должен применяться в комбинации с трамадолом или другими адъювантами. Этот препарат использовался для детоксикации при опиоидной зависимости, но из-за собственной зависимости пациенты испытывают эйфорию после его применения и проявляют требовательное поведение после прекращения приема препарата, поэтому в конечном итоге он не стал препаратом для снятия абстиненции.
(8) Фентанил и его трансдермальные пластыри: фентанил (фентанил, фентанил) — это полусинтетический сильнодействующий опиоидный анальгетик с анальгетической силой 1:80 по сравнению с морфином при парентеральном введении, с временем действия около 30 минут. Суфентанил, альфентанил и ремифентанил являются сородичами фентанила. Хотя они обладают сильным обезболивающим эффектом, они не подходят для лечения раковой боли из-за короткой продолжительности действия и того факта, что все они являются инъекционными, за исключением случаев внезапного начала раковой боли. Фентанил обладает высокой липидной растворимостью, что позволяет ему всасываться через кожу, а при трансдермальном введении он быстро и широко распространяется, с периодом полувыведения до 12 часов. У фентанила меньше и мягче побочные эффекты, чем у морфина. Пациентам с сонливостью и когнитивными нарушениями, принимающим морфин, рекомендуется перейти на трансдермальные пластыри с фентанилом, а запоры у них менее выражены, чем у морфина. Этот препарат коммерчески доступен в виде duragesic, трансдермальной формы фентанила с пролонгированным высвобождением. Существует четыре размера этого препарата с содержанием фентанила 2,5 Дж, 5,0 Дж, 7,5 Дж и 10,0 Дж соответственно, а количество препарата, высвобождаемого в час, составляет 25 мкг, 50 мкг, 75 мкг и 100 мкг в таком порядке, и все они могут действовать в течение 72 часов. 25 мкг/ч примерно эквивалентно 10-20 Дж морфина каждые 4 часа. Анальгетический эффект наступает через 6-12 часов после введения, а устойчивая концентрация в крови достигается через 12-24 часа, и концентрация в крови снижается на 50% через 17 (13-22) часов после прекращения приема. При неудовлетворительном эффекте или при внезапной боли пластырь можно заменить пероральной формой с немедленным высвобождением или внутримышечной инъекцией морфина, а через 3 дня пластырь можно заменить на более высокую дозу. Пластырь следует наклеить на ровный, свободный от волос участок туловища или верхних конечностей, очистить и высушить, а затем прочно прикрепить. При переходе на другой анальгетик постепенно увеличивайте дозу альтернативного препарата, чтобы избежать реакции отмены.
Побочные эффекты трансдермальных пластырей с фентанилом такие же, как и у опиоидов, включая тошноту, рвоту, сонливость, нарушение сознания, задержку мочи и т.д. Следует избегать местного зуда кожи, гипервентиляции и даже угнетения дыхания в случае передозировки. У пожилых и немощных людей доза должна быть снижена, а всасывание при лихорадке должно быть ускорено.
В настоящее время доступны трансмукозальные пастилки фентанила, которые поддерживаются на буккальной слизистой короткой палочкой, быстро всасываются и очень эффективны при неожиданной боли. Недавно ионтофорезная трансдермальная система (ITS фентанила) была применена к фентаниловым пластырям, которые можно дозировать в режиме контролируемой пациентом анальгезии (PCA), высвобождая 40 мкг препарата за 10 минут при каждом нажатии на пластырь, ограниченное количество нажатий — 6 в час, при этом весь пластырь действует 24 часа. Боль при раке и послеоперационная боль.