1. Какова классификация противотуберкулезных препаратов?
В 2006 году ВОЗ классифицировала их на пять основных категорий: Противотуберкулезные препараты первой линии класса 1, включая изониазид (сокращенно Н, то же ниже), рифампицин (R) (9.2. 9), рифапентин (L), пиразинамид (Z) и этамбутол (E); инъекционные препараты класса 2, включая стрептомицин, канамицин (K), амикацин (A) и капреомицин (C); фторхинолоны класса 3, включая ципрофлоксацин (C), офлоксацин (O) (см. 9.2. 14), левофлоксацин (V) (см. 9.2. 14), моксифлоксацин (МО) и гатифлоксацин (Г); класс 4 — пероральные антибактериальные средства, включая этионамид (Eth), пропилтиоизоникотинамид (Pth), р-аминосалицилат натрия (Р) и циклосерин (Cs); класс 5 — препараты неопределенной эффективности Препараты, включая комплекс ампициллин-клавулановая кислота), клофазимин, кларитромицин и линезолид.
2. Какова клиническая оценка противотуберкулезных препаратов?
Оцениваются следующие три эффекта противотуберкулезных препаратов.
(1) Ранняя бактерицидная активность: Среди противотуберкулезных препаратов наиболее сильной ранней бактерицидной активностью обладает изониазид, за ним следуют рифампицин и стрептомицин.
(ii) Стерилизующая активность: Среди препаратов первого ряда пиразинамид и рифампицин обладают самой сильной стерилизующей активностью.
③Предотвращение лекарственной устойчивости: Исследования доказали, что в большом количестве чувствительной флоры часто одновременно присутствует небольшое количество генетически мутировавших лекарственно-устойчивых бактерий, и в процессе лечения одним препаратом чувствительная флора погибает, а лекарственно-устойчивые штаммы становятся доминирующей флорой. 3). Поэтому изониазид и рифампин имеют самый сильный эффект в предотвращении лекарственной устойчивости в комбинации с препаратами, за ними следует этамбутол.
3.Каков принцип применения противотуберкулезных препаратов?
Mycobacterium tuberculosis является «выносливой» патогенной бактерией, с богатой липидами клеточной стенкой в качестве естественного барьера, и обладает свойствами персистенции, латентности, спячки и мутации после вторжения в организм человека, из-за чего туберкулез становится хроническим и затяжным клинически и требует длительного курса комбинированной химиотерапии. В противном случае возможен рецидив и даже развитие лекарственно-устойчивого туберкулеза, туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) или даже тяжелого туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), который трудно поддается лечению. Поэтому лечение туберкулеза должно следовать принципам «раннего, комбинированного, регулярного, полного и адекватного».
4. Как лечить первичный бациллярно-положительный туберкулез?
Возможная бактерия для первичного лечения: Mycobacterium tuberculosis. Предпочтительно: 2HRZE/4HRE, т.е. шестимесячный курс изониазида, рифампина, пиразинамида и этамбутола в течение первых 2 месяцев и изониазида, рифампина и этамбутола в течение последних 4 месяцев. Подвариант.
1) 2HL2ZE/4HL2E; то есть шестимесячный курс изониазида, рифапентина, пиразинамида и этамбутола в течение первых 2 месяцев и изониазида, рифапентина и этамбутола в течение вторых 4 месяцев.
2) 2HRZE/4H3R3E3; то есть шестимесячный курс лечения изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом первые 2 месяца и изониазидом, рифампицином и этамбутолом последние 4 месяца; можно использовать 3 дозы в неделю. 3) 9HRE — 9-месячный курс лечения изониазидом, рифампицином и этамбутолом.
Примечание: Первичное лечение означает никогда не лечившийся ранее или <1 месяца регулярного лечения. Микоположительный: включая мазок мокроты (+) и/или культуру (+). 5. Как лечить первичное лечение бациллярно-положительного туберкулеза? Возможные возбудители для первичного лечения бациллярно-отрицательного туберкулеза: Mycobacterium tuberculosis. Предпочтительно: 2HRZE/4HR. т.е. шестимесячный курс с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение первых 2 месяцев и изониазидом и рифампицином в течение последних 4 месяцев. Подварианты. 1. 2HRZ/4HR; то есть шестимесячный курс с изониазидом, рифампином и пиразинамидом в течение первых 2 месяцев и изониазидом и рифампицином в течение последних 4 месяцев. 2. 2H3R3Z3/4H3R3. т.е. использование шестимесячного курса с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом в течение первых 2 месяцев и изониазидом и рифампицином в течение последних 4 месяцев, как до, так и после 3 доз в неделю. Примечание: Нет бактериологически подтвержденного (т.е. мазок мокроты и культура отрицательны) активного легочного туберкулеза. 6. Какова схема лечения рецидива туберкулеза, пролеченного впервые? Возможные возбудители рецидивирующего туберкулеза (начального): Mycobacterium tuberculosis. Предпочтительны: 2HRZES/6HRE, то есть 8-месячный режим с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом и стрептомицином в течение первых 2 месяцев и изониазидом, рифампицином и этамбутолом в течение последних 6 месяцев. Вторичные варианты: 1) 2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3; т.е. 7-месячный курс с изониазидом, рифампином, пиразинамидом, этамбутолом и стрептомицином в течение первых 2 месяцев и изониазидом, рифампицином и этамбутолом в течение вторых 5 месяцев, как до, так и после применения терапии 3 раза в неделю. 2) 2HRZES/5HRE, то есть 7-месячный курс с изониазидом, рифампином, пиразинамидом, этамбутолом 2) 2HRZES/5HRE, то есть 7-месячный курс с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом и стрептомицином в течение первых 2 месяцев и изониазидом, рифампицином и этамбутолом в течение вторых 5 месяцев, до и после с использованием ежедневных режимов. Примечание: Под повторным лечением понимается получение химиотерапии в течение >1 месяца или неудача первоначального лечения или первоначальный рецидив после лечения.
7. Какая схема применяется при рецидивирующем рецидивирующем ТБ?
Возможные возбудители рецидивирующего туберкулеза (рецидива): Mycobacterium tuberculosis (может стать устойчивым к некоторым противотуберкулезным препаратам). Первый выбор: 2HRZES/6HRE — 8-месячный курс изониазида, рифампина, этамбутола, пиразинамида и стрептомицина в течение первых 2 месяцев и изониазида, рифампина и этамбутола в течение последних 6 месяцев. Вторичный выбор: Схема химиотерапии, содержащая 3-4 чувствительных препарата (включая амикацин, хинолоны и т.д.), выбирается на основании результатов тестирования на лекарственную чувствительность и предыдущего лекарственного анамнеза.
Примечание: тестирование на чувствительность к лекарственным препаратам необходимо для того, чтобы ориентироваться в применении лекарств.
8.Каковы варианты лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью?
Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью является сложным, и для того, чтобы сориентироваться в выборе препаратов, необходимо провести тест на чувствительность к лекарственным препаратам.
1.Если возбудитель, по крайней мере, устойчив к изониазиду, рифампину или выше Mycobacterium tuberculosis, первым выбором является: 3-6 месяцев интенсивного периода со стрептомицином (или амикацином, ципрофлоксацином), пиразинамидом, этамбутолом, левофлоксацином (или моксифлоксацином), пропилтиоурацилом (или р-аминосалицилатом натрия) и 18 месяцев продолжающегося периода с пиразинамидом, этамбутолом, левофлоксацином, пропилтиоурацилом (или р-аминосалицилатом). салицилатом натрия). Вторичный выбор: Корректировка в соответствии с результатами чувствительности к препарату, предыдущим лекарственным анамнезом, функцией печени и почек пациента и т.д.
2. Если возбудитель устойчив к изониазиду и рифампицину, предпочтительно: 6ZESVPTH(или P)/18ZEVPth(или P), т.е. 24-месячный курс с пиразинамидом, этамбутолом, стрептомицином, левофлоксацином и пропилтиоурацилом (или р-аминосалицилатом натрия) в течение первого 6-месячного интенсивного периода. Во вторые 18 месяцев в продолжении периода использовались пиразинамид, этамбутол, стрептомицин и протиоурацил (или р-аминосалицилат натрия).
3. Если возбудитель устойчив к изониазиду, рифампицину и стрептомицину, предпочтительным вариантом является: 6ZEA(или C)VPth(или P)/18ZEVPth(или P), т.е. 24-месячный курс с пиразинамидом, этамбутолом, амикацином (или ципрофлоксацином), левофлоксацином и протиоурацилом (или р-аминосалицилатом натрия) в первый 6-месячный интенсивный период и пиразинамидом, этамбутолом, левофлоксацином и протиоурацилом (или р-аминосалицилатом натрия) во второй 18-месячный период продолжения. Этамбутол, левофлоксацин и пропилтиизоникотинамид (или р-аминосалицилат натрия) в течение последнего 18-месячного периода продолжения.
4. Если возбудитель устойчив к изониазиду, рифампицину и этамбутолу, предпочтительным вариантом является: 6ZCSSVPth(или P)/18CS(или P)VPT(или P), т.е, 24-месячный курс с пиразинамидом, циклосерином, стрептомицином, левофлоксацином и протиоурацилом (или р-аминосалицилатом натрия) в течение первого 6-месячного интенсивного периода и циклосерином, протиоурацилом (или р-аминосалицилатом натрия).
5. Для патогенных бактерий, устойчивых к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину, предпочтительны: 6ZCS(или P)A(или C)VPth/18ZCSVPthP, т.е. 24-месячный курс с пиразинамидом, циклосерином (или р-аминосалицилатом натрия), амикацином (или ципрофлоксацином), левофлоксацином и протиоизоникотинамидом в течение первого 6-месячного интенсивного периода, и пиразинамидом, циклосерином, левофлоксацином, протиоурацилом и р-аминосалицилатом натрия.
9. Какая схема лечения используется при остром диссеминированном легочном туберкулезе, передающемся через кровь?
Острый диссеминированный туберкулез легких, передающийся через кровь, лечится по 12-месячной схеме. Предпочтительно: 2-3HRZES/9-10HRE режим, т.е. первые 2-3 месяца интенсивный период с пятью комбинациями изониазида, рифампина, пиразинамида, этамбутола и стрептомицина, затем 9-10 месяцев с тремя комбинациями изониазида, рифампина и этамбутола. Вторичный вариант: схема 2HRZE (или S)/10HRE, которая представляет собой четверную комбинацию изониазида, рифампицина пиразинамида и этамбутола или стрептомицина в течение первых 2 месяцев интенсификации, и тройную комбинацию изониазида, рифампицина и этамбутола в течение вторых 10 месяцев.
10.Какой план лечения используется при туберкулезном плеврите, туберкулезном перитоните и туберкулезном перикардите?
При туберкулезном мультиплазмоните предпочтителен 12-месячный курс лечения: режим 2HRZE(или S))/10HRE, то есть изониазид, рифампицин пиразинамид и этамбутол или стрептомицин в четверной комбинации в течение первых 2 месяцев интенсивного периода, и изониазид, рифампицин и этамбутол в тройной комбинации в течение последних 10 месяцев. Следует также усиленно откачивать жидкость. Глюкокортикоиды могут быть использованы в случаях высокой лихорадки и быстрого и неконтролируемого роста плевральной жидкости. В случае среднего или большого количества перикардиальной жидкости, жидкость следует дренировать путем пункции и использовать глюкокортикоиды для уменьшения перикардиальных спаек и уплотнений.
11.Каковы побочные эффекты изониазида и на что следует обратить внимание в клинической практике?
Изониазид используется в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами для лечения различных видов туберкулеза и некоторых нетуберкулезных микобактериальных заболеваний. При клиническом применении следует обратить внимание на.
(1) Данный препарат следует применять с осторожностью или в сниженной дозе при психозах, эпилепсии, печеночной недостаточности и тяжелой почечной недостаточности.
(2) Изониазид обладает перекрестной аллергией к этанэтионамиду, пиразинамиду, никотиновой кислоте или другим препаратам с родственной химической структурой.
(3) При применении в больших дозах он может вызвать выведение большого количества витамина В6 с мочой, подавить декарбоксилирование глутамата в γ-аминотирозин в головном мозге и вызвать судороги, а также вызвать множественные поражения периферической нервной системы. Поэтому взрослые принимают перорально витамин B650-100 мг в день в одно и то же время, чтобы помочь предотвратить или уменьшить симптомы периферического неврита и/или дефицита витамина B6. Если возникает легкое покалывание в руках и ногах и головокружение, можно принимать витамин B1 или B6. Если возникают тяжелые случаи или рвота с кровью, прием препарата следует немедленно прекратить.
(4) Не следует снижать дозу изониазида, если функция почек декомпенсирована, но уровень креатинина крови <6 мг/100 мл. Если функция почек тяжелая или пациент медленно ацетилируется, дозу следует уменьшить так, чтобы концентрация изониазида в крови не превышала 1 мг/л через 24 часа после приема. У пациентов с анурией доза изониазида может быть снижена до половины обычной дозы. (5) Доза должна быть снижена у пациентов с декомпенсацией функции печени. (6) Функцию печени, включая билирубин сыворотки крови, АСТ и АЛТ, следует регулярно проверять до и во время курса лечения, а на любые продромальные симптомы гепатита следует обращать пристальное внимание во время курса лечения. (7) Если во время курса лечения появляются симптомы неврита зрительного нерва, требуется немедленное обследование глаз, а также регулярный контроль. (8) Пациенты с медленным ацетилированием более склонны к побочным реакциям, поэтому целесообразно использовать более низкую дозу. (9) Изониазид может пересекать плацентарный барьер, что приводит к более высоким концентрациям в крови плода, чем в крови матери. Его следует избегать у беременных женщин. Если он показан, необходимо полностью взвесить преимущества и недостатки. (10) Концентрация изониазида в грудном молоке может достигать 12 мг/л, что аналогично концентрации в крови; если решение о применении препарата принимается после полного взвешивания всех "за" и "против" во время грудного вскармливания, рекомендуется прекратить грудное вскармливание. (11) У новорожденных низкая способность печени к ацетилированию, что приводит к удлинению периода полувыведения; при назначении препарата новорожденным следует внимательно следить за побочными реакциями. (12) У пациентов старше 50 лет чаще встречается гепатит, вызванный применением препаратов, поэтому необходимо обращать более пристальное внимание на изменения функции печени во время лечения и при необходимости снижать дозу или одновременно применять препараты для защиты функции печени. Побочные реакции: частота возникновения побочных реакций при обычно применяемых дозах низкая. При увеличении дозы до 6 мг/кг частота побочных реакций значительно возрастает, в основном в отношении периферического неврита и гепатотоксичности, хотя добавление витамина В6 может уменьшить токсические реакции, но также может повлиять на эффективность. (1) Печень: Он может вызвать легкое преходящее повреждение печени, такое как повышение АСТ и АЛТ и желтуха, частота случаев составляет около 10%-20%. Гепатотоксичность связана с метаболитом этого препарата, ацетилгидразином, а накопление ацетилгидразина в печени увеличивается при быстром ацетилировании, поэтому легко вызвать повреждение печени. Употребление алкоголя во время приема препарата может усилить повреждение печени. Токсические реакции проявляются в виде плохого аппетита, аномальной слабости или вялости, тошноты или рвоты (продромальные симптомы гепатотоксичности) и темной мочи, желтого окрашивания глаз или кожи (гепатотоксичность). (2) Нервная система: Периферический неврит наблюдается в основном у медленных ацетиляторов и значительно зависит от дозы. У большего числа пациентов отмечается неустойчивая походка, онемение, чувство жжения или боли в руках и ногах. Эта реакция чаще возникает при отравлении свинцом, артериосклерозе, гипертиреозе, диабете, алкоголизме, недоедании и у беременных женщин. Другие токсические реакции, такие как эйфория, эйфория, бессонница, потеря самостоятельности, токсическая энцефалопатия или токсический психоз, встречаются редко, а о серьезных токсических реакциях, таких как неврит и атрофия зрительного нерва, сообщалось изредка. (3) Метаболические реакции: включая лихорадку, полиморфную сыпь, лимфаденопатию, васкулит и т.д.. При возникновении таких реакций препарат следует немедленно отменить, а при повторном приеме начинать с небольшой дозы и постепенно увеличивать дозу. (4) Гематологическая система: могут наблюдаться гранулоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопения, метгемоглобинемия и т.д. (5) Прочие: сухость во рту, дефицит витамина В6, гипергликемия, метаболический ацидоз, эндокринная дисфункция и т.д., о которых сообщалось изредка. 12.На что следует обратить внимание при клиническом применении этамбутола? При клиническом применении этамбутола следует обратить внимание на следующее. (1) С осторожностью применять при подагре, неврите зрительного нерва и гипофункции почек. (2) Во время лечения необходимо обследовать. (1) Глаза, поле зрения, острота зрения, красно-зеленая дискриминация и т.д. должны проверяться один раз в день до и во время курса лечения, особенно у пациентов с длительным курсом лечения и дозой более 15 мг/кг в день. ② Этамбутол может повысить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и вызвать приступ подагры. Ее следует регулярно измерять. (3) Его можно принимать с пищей, а суточную дозу следует принимать за один прием. (4) При самостоятельном применении он может быстро вызвать лекарственную устойчивость, поэтому его необходимо сочетать с другими противотуберкулезными препаратами. (5) Дозу следует рассчитывать в соответствии с массой тела пациента. (6) При применении у пациентов со сниженной функцией почек или у пожилых людей доза должна быть уменьшена. (7) Он может пересекать плацентарный барьер, и концентрация в крови плода составляет около 30% от концентрации в крови матери. Его следует с осторожностью применять у беременных женщин. (8) Он может распределяться в грудном молоке, поэтому его следует с осторожностью использовать у кормящих женщин. 13.Что следует учитывать при клиническом применении пиразинамида? Пиразинамид следует применять с осторожностью. (1) Перекрестная аллергия: у пациентов с аллергией на этилтиоизоникотинамид, изониазид, никотиновую кислоту или другие препараты с аналогичной химической структурой может также возникнуть аллергия на пиразинамид. (2) Помехи в диагностике: может взаимодействовать с нитроцианидом натрия, вызывая красно-коричневый цвет и влияя на результат определения кетонов в моче; может увеличивать значение АСТ и АЛТ, определение концентрации мочевой кислоты в крови. (3)С осторожностью применять при диабете, подагре или тяжелой печеночной декомпенсации. (4) Повышение уровня мочевой кислоты в крови, что может вызвать острый приступ подагры и должно регулярно измеряться. (5) Беременные пациентки с туберкулезом могут сначала лечиться изониазидом, рифампином и этамбутолом в течение 9 месяцев, и могут быть рассмотрены, если они устойчивы к любому из вышеперечисленных препаратов и могут быть чувствительны к пиразинамиду. 14.На что следует обратить внимание при клиническом применении рифапентина? При клиническом применении рифапентина следует обращать внимание на. (1) Перекрестная чувствительность с другими рифапентинами. (2) С осторожностью применять при алкоголизме и нарушении функции печени. (3) При возникновении лейкопении и тромбоцитопении после применения препарата следует избегать таких процедур, как удаление зубов, и с осторожностью соблюдать гигиену полости рта и пользоваться зубной нитью, пока картина крови не придет в норму. (4) В процессе применения следует часто проверять изменения картины крови и функции печени. (5) Если рифампицин принимался с перерывами из-за выработки циркулирующих антител и метаболических реакций, таких как падение артериального давления или шок, острая гемолитическая анемия, тромбоцитопения или острый интерстициальный тубулоинтерстициальный нефрит, его не следует применять снова. (6) Препарат следует принимать с водой натощак (за 1 час до еды); пациенты с симптомами раздражения желудочно-кишечного тракта при приеме рифампицина могут быть переведены на рифапентин. (7) При самостоятельном применении для лечения туберкулеза может быстро развиться бактериальная устойчивость, поэтому его необходимо использовать в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. (8) После приема препарата у пациентов может наблюдаться оранжево-красный цвет мочи и кала, слюны, мокроты и слез. (9) Кормящие женщины должны приостановить грудное вскармливание после принятия решения об использовании препарата после взвешивания всех "за" и "против". (10) У пожилых пациентов со сниженной функцией печени дозировка должна быть уменьшена. (11) Безопасность применения у детей младше 5 лет не установлена. 15.На что следует обратить внимание при клиническом применении п-аминосалицилата натрия? При клиническом применении п-аминосалициловой кислоты натрия следует обратить внимание на. (1) Перекрестные аллергические реакции: Пациенты с аллергией на другие салицилаты, включая метилсалицилат (масло зимолюбки) или другие п-аминофенильные группы (например, некоторые сульфаниламиды и красители), могут также иметь аллергию на данный препарат. (2) Вмешательство в диагностику: Ложноположительное определение глюкозы в моче методом медного купороса; Ложноположительное определение уробилиногена в моче (реакция аминосалицилатов с реактивом Эрлиха приводит к оранжевому помутнению или желтому цвету, и результаты некоторых коммерчески доступных тест-полосок, основанных на вышеуказанном принципе, также могут быть нарушены); Повышенные нормальные значения аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартат-аминотрансферазы (АСТ). Нормальные значения повышены. (3) С осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, язвой желудка, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), тяжелой печеночной или почечной недостаточностью. (4) Беременным и кормящим женщинам следует применять после взвешивания всех "за" и "против". (5) Дети должны принимать его строго в соответствии с дозировкой. 16.На что следует обратить внимание при использовании препарата Пасиренз в клинической практике? Пасиренз следует применять со следующими мерами предосторожности. (1) Пасиренз следует принимать непрерывно в течение не менее 3 месяцев. Если нет побочных реакций, препарат не следует прекращать в середине курса, а отменять только после клинического подтверждения выздоровления. (2) Беременным женщинам, людям с плохой функцией печени и почек, а также людям с психозами, эпилепсией и травматическими повреждениями головного мозга в анамнезе следует применять препарат с осторожностью. (3) Во время приема препарата следует регулярно проводить функциональные тесты печени. У небольшого числа пациентов может наблюдаться преходящее повышение уровня аминотрансфераз в первые два месяца приема препарата. АСТ и АЛТ могут вернуться к норме при продолжении приема препарата в рамках гепатопротекторной терапии. Если они продолжают оставаться повышенными, прием препарата следует прекратить. (4) Если во время лечения появляются симптомы неврита зрительного нерва, требуется немедленное обследование глаз и регулярный осмотр. (5) Одновременный прием витамина В6 может предотвратить и контролировать периферический неврит и другие побочные реакции нервной системы. (6) Антациды, особенно гидроксид алюминия, могут препятствовать всасыванию данного продукта, поэтому их не следует принимать вместе. (7) Данный препарат может усиливать действие кумариновых антикоагулянтов, некоторых противоэпилептических препаратов, антигипертензивных препаратов, антихолинергических средств, трициклических антидепрессантов, поэтому при их совместном применении необходимо соблюдать осторожность. (8) С осторожностью применять у беременных и кормящих женщин. 17.На что следует обратить внимание при использовании протиоурацила в клинической практике? При использовании протиоурацила следует обратить внимание на. (1) Перекрестная аллергия, пациенты с аллергией на изониазид, пиразинамид, никотиновую кислоту или другие препараты с аналогичной химической структурой могут иметь аллергию на протиоурацил. (2) С осторожностью применять у пациентов с сахарным диабетом и тяжелой печеночной декомпенсацией. (3) Во время лечения необходимо проводить. (1) Измерять аланиновую аминотрансферазу и аспартатаминотрансферазу перед приемом препарата и каждые 2-4 недели во время курса лечения, однако повышение значений вышеуказанных тестов не обязательно предсказывает возникновение клинического гепатита и может восстанавливаться при продолжении лечения; (2) При возникновении потери зрения или других симптомов неврита зрительного нерва во время курса лечения следует немедленно провести обследование глаз и регулярно пересматривать результаты. (4) Не рекомендуется детям до 12 лет. Побочные реакции. (1) К более частым относятся: психическая депрессия (токсичность центральной нервной системы). (2) Реже встречаются: неустойчивость походки или онемение, онемение, чувство жжения, боли в руках и ногах (периферический неврит), спутанность сознания или другие изменения психики (токсичность центральной нервной системы), пожелтение глаз или кожи (желтуха, гепатит). (3) К редким случаям относятся помутнение или снижение зрения, комбинированная или неосложненная боль в глазах (неврит зрительного нерва), нарушения менструального цикла или боязнь холода, снижение либидо (у мужчин), сухость и шероховатость кожи, гипотиреоз, боль в суставах, скованность и отечность. (4) При сохранении следующих симптомов следует обратить внимание на диарею, повышенное слюноотделение, слюнотечение, потерю аппетита, металлический привкус во рту, тошноту, боль во рту, боль в животе, расстройство желудка, рвоту (желудочно-кишечные расстройства, токсичность центральной нервной системы), головокружение (в том числе при вставании из лежачего или сидячего положения), сонливость, слабость (токсичность центральной нервной системы).