Каптоприл был первым перорально действующим ингибитором ангиотензин-превращающего фермента. С момента его утверждения FDA США в 1981 году для лечения гипертонии, каптоприл достиг хороших результатов в лечении застойной сердечной недостаточности, ремоделирования желудочков после инфаркта миокарда и диабетической нефропатии. Он имеет самый широкий спектр применения среди ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента [1]. С быстрым развитием соответствующих фундаментальных наук и углубленным изучением фармакологических эффектов каптоприла, недавно в большом количестве экспериментов на животных и клинических экспериментов было установлено, что каптоприл обладает как ингибирующим, так и апоптоз-индуцирующим действием [2-7].
1. Фармакологические эффекты каптоприла
Каптоприл является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, содержащим сульфгидрильную группу (SH), который не только обладает другими фармакологическими эффектами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента: (1) блокирование выработки и действия ангиотензина II (AngII); (2) сохранение активности брадикинина; (3) защита эндотелиальных клеток сосудов и антиатеросклеротическое действие; (4) противодействие ишемии миокарда и защитное действие на миокард; (5) (5) повышает чувствительность к инсулину у пациентов с сахарным диабетом; (6) предотвращает патологическое ремоделирование сердечно-сосудистой системы, а также благодаря сульфгидрильным группам, содержащимся в сульфоксиде, сжигает свободные радикалы кислорода, ингибирует реакцию перекисного окисления липидов, играет роль в стабилизации митохондриальной мембраны [8], кроме того, каптоприл также ингибирует выработку мононуклеарными макрофагами фактора некроза опухоли, интерлейкинов и других цитокинов иммунологического действия [9].
2. апоптоз
2.1 Понятие апоптоза и его генная регуляция
Апоптоз — это процесс прекращения жизни клетки при определенных физиологических и патологических условиях путем следования собственной программе посредством запуска внутренних механизмов, главным образом активации эндогенных ДНК-эндонуклеаз. С тех пор как концепция апоптоза была впервые предложена Керром [10] и другими в 1972 году, апоптоз стал предметом серьезного внимания в медицинской науке последнего времени,
С тех пор как концепция апоптоза была впервые представлена Керром [10] в 1972 году, в последние годы апоптоз является актуальной темой исследований в области медицины.
2.2 Пути апоптоза
Рецепторы смерти принадлежат к суперсемейству рецепторов опухолевых факторов (TNFR), которое включает Fas, TNFR1, DR3, DR4 и DR5, и содержат домен смерти (DD) во внутриклеточной части, который рекрутирует нижележащие апоптотические белки. После связывания с лигандом тримера Fas рекрутирует цитоплазматический мостиковый белок FADD через взаимодействие между DD внутриклеточного сегмента и DD карбоксильного терминала FADD, который содержит DED аминотерминала FADD, который взаимодействует с DED продомена каспазы-8 для рекрутирования каспазы-8 в область Fas. Фермент каспаза-8 обладает слабой белковой гидролитической активностью, а в DISC каспаза-8 активируется путем саморазрушения из-за повышенной активности гидролиза олигомеризации.
В DISC каспаза-8 самоактивируется за счет повышенной олигомерной гидролитической активности. Активированная каспаза-8 высвобождается в цитоплазму, которая активирует каспазу-3, вызывая апоптоз; другой путь — митохондриальный путь [12]: митохондриальный путь [2]: различные проапоптотические сигналы, такие как повреждение ДНК и удаление факторов роста, побуждают митохондрии высвобождать цитохром С. В присутствии АТФ/ДАТФ, цитохром C связывается с регионом повтора WD40 в Apaf-1, вызывая олигомеризацию Apaf-1 с образованием мультимеризационного комплекса Apaf-1-супрацеллюлярный пигмент С. Этот комплекс рекрутирует цитоплазматическую каспазу-9 в соотношении 1:1 через белок-белковое взаимодействие между CARD на аминоконце Apaf-1 и CARD продомена каспазы-9. Каспаза-9 действует как инициирующая цистеиновая протеаза и активирует нижележащую каспазу-3, что приводит к апоптозу.
3. Каптоприл ингибирует апоптоз
3.1 Каптоприл ингибирует вызванный AngII апоптоз
AngII оказывает важное влияние на апоптоз, но механизм действия сложен, и в разных клетках проявляются разные эффекты: он может вызывать как апоптоз, так и пролиферацию[13] , что в основном связано с биологическим действием AngII и соответствующих ему рецепторов AT1 и AT2. Комбинация AngII и его рецепторов AT1 и AT2 увеличивала экспрессию белков рецепторов AT1 и AT2 и значительно повышала экспрессию про-апоптотических генов, тем самым активируя каспазу-3 и приводя к апоптозу. Однако было также показано, что рецепторы AT1 и AT2 связываются с AngII и оказывают противоположные эффекты: т.е. рецепторы AT1 связываются с AngII, способствуя пролиферации клеток, а рецепторы AT2 связываются с AngII, вызывая апоптоз [15]. Это согласуется с результатами Liangxuguo [16], который использовал каптоприл и клоксацин для вмешательства в AngII-индуцированный апоптоз в эндотелиальных клетках сосудов: клоксацин, антагонист рецепторов AT1, блокировал связывание AngII с AT1, но не влиял на AngII-индуцированную регуляцию клеток, таким образом, указывая, что рецепторы AT1 не играют существенной роли в AngII-индуцированном апоптозе клеток. Напротив, применение каптоприла частично ингибировало AngII-индуцированный апоптоз в эндотелиальных клетках сосудов. Возможный механизм заключается в том, что каптоприл предотвращал превращение AngI в AngII путем ингибирования активности ангиотензин-превращающего фермента, тем самым не только уменьшая количество кислородных радикалов и медиаторов воспаления, производимых AngII, но и частично блокируя апоптотический эффект, вызванный связыванием AngII с соответствующим рецептором. Он не только снижает выработку свободных радикалов кислорода и медиаторов воспаления под действием AngII, но и частично блокирует апоптотический эффект связывания AngII с соответствующими рецепторами. Он также снижает экспрессию проапоптотических генов и повышает экспрессию антиапоптотического гена Bcl-2, оказывая антиапоптотический эффект на молекулярном уровне [17]. Это также связано со способностью каптоприла уменьшать деградацию брадикинина и увеличивать секрецию NO [18].
3. 2 Каптоприл ингибирует апоптоз, вызванный кислородными радикалами
Кислородные радикалы могут индуцировать апоптоз через различные пути, такие как прямое повреждение ДНК, атака на белки, содержащие ферментативную активность, влияние на транскрипцию ядерных генов и запуск реакций перекисного окисления липидов. Это было продемонстрировано в многочисленных экспериментах. Также было показано, что вмешательство антиоксидантов или скавенджеров кислородных радикалов при апоптозе, вызванном кислородными радикалами, может предотвратить активацию Р53. Также было показано, что применение антиоксидантов или средств для уничтожения кислородных радикалов может подавлять апоптоз путем блокирования активации P53, снижения экспрессии BAX и уменьшения активности каспазы-3 [19]. Напротив, каптоприл сам содержит сульфгидрил (SH), который не только обладает эффектом ингибирования микросомального перекисного окисления липидов и продукции лейкоцитами свободных радикалов кислорода, но и сам является мощным поглотителем свободных радикалов кислорода [20]. tambd [21] и др. обнаружили, что каптоприл оказывает значительное ингибирующее действие на апоптоз, вызванный продукцией свободных радикалов кислорода во время ишемии-реперфузии, что согласуется с выводами китайских ученых Hu Qingsong и др. 22-23] и другие исследования обнаружили, что каптоприл обладает способностью ингибировать апоптоз, индуцированный гидроксильными радикалами в эндотелиальных клетках сосудов и миокарда. Как видно, каптоприл предотвращает окисление тиолов на поре РТ радикалами кислорода и стимулирует открытие поры РТ за счет двойного действия — ингибирования и удаления радикалов кислорода, а сульфгидрильная группа (SH), содержащаяся в каптоприле, может удерживать пору РТ в закрытом состоянии [24], стабилизируя мембранный потенциал митохондрий, предотвращая высвобождение Cyt-C и фактора, вызывающего апоптоз (AIF), из митохондрий, и блокируя митохондриальный ток. путь, тем самым подавляя апоптоз. В то же время каптоприл оказывает регулирующее действие на увеличение скорости прокачки протонов и скорости переноса электронов митохондриального комплекса II-III, что делает протонную связь более плотной, тем самым защищая дыхательную функцию митохондрий и улучшая энергетический метаболизм клеток[25] и эффективно предотвращая перегрузку внутриклеточного кальция, вызванную свободными радикалами кислорода.
3.3 Каптоприл ингибирует апоптоз, предотвращая деградацию брадикинина
Было показано, что каптоприл увеличивает выработку оксида азота (NO) путем снижения деградации брадикинина, который в свою очередь активирует фосфодиэстеразу С (PLC) путем связывания с его β2 рецептором, производя IP3, вызывающий внутриклеточное высвобождение Ca2+ и синтазу оксида азота (NOS), а также повышая уровень ecNOS [26]. Влияние NO на клетки двояко, т.е. он опосредует апоптоз через производство кислородных радикалов, а также может оказывать антиапоптотический эффект через ингибирование активности фермента каспазы, в зависимости от типа клеток и количества NO [27]. Однако Фукуок [28] обнаружил, что NO может опосредовать апоптоз путем повышения экспрессии Fas и Bax. Таким образом, мы можем предположить, что каптоприл может оказывать комбинированное антиапоптотическое действие, повышая уровень NO и уничтожая кислородные радикалы, образующиеся при избытке NO, посредством своей сульфгидрильной группы (SH). Кроме того, брадикинин-NO-путь активирует протеинкиназу С, которая снижает уровень клеточного метаболизма, уменьшает потребность в АТФ и кислороде, улучшает клеточный энергетический обмен и предотвращает апоптоз [29].
3,4 Другие
Недавние исследования показали, что каптоприл блокирует апоптоз, опосредованный рецептором Fas: UhalBD [4] и другие обнаружили, что каптоприл ингибирует апоптоз путем снижения экспрессии Fas и его лиганда (Fasl) на поверхности альвеолярных эпителиальных клеток. Кроме того, Odakac Mizuochi T [30] и др. продемонстрировали, что каптоприл ингибирует апоптоз, вмешиваясь во взаимодействие между Fas и Fasl на поверхности периферических Т-клеток и снижая активность аналогов каспазы-3, образующихся во время апоптоза. Это открывает новые возможности для изучения применения каптоприла при аутоиммунных заболеваниях.
4. Каптоприл индуцирует апоптоз
Buemi M[5] и др. обнаружили, что каптоприл 0,23 мг может вызывать увеличение количества апоптотических клеток в сосудистых гладкомышечных клетках в экспериментах. Точный механизм этого неясен, но, возможно, каптоприл снижает экспрессию мРНК рецептора AT1 для AngII в эндотелии после инфаркта миокарда [31], тем самым вызывая снижение пролиферативных и антиапоптотических эффектов AngII, конъюгированного с AT1, и повышение апоптотических эффектов AngII, конъюгированного с рецепторами AT2 [32-33]. Кроме того, Ohwada T[34] обнаружил, что лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента после перетяжки сосудов у крыс не только значительно увеличило экспрессию ecNOS в неоинтиме, но и повысило экспрессию iNOS, что привело к чрезмерному производству NO, который индуцировал апоптоз в гладкомышечных клетках путем повышения экспрессии Fas и Bax и снижения экспрессии Bcl-2[28]. . Недавно Glzzerman I[7] и другие успешно применили ACEI для лечения эритроцитоза у пациентов после трансплантации и выяснили, что механизм действия заключается в том, что ACEI вызывает увеличение экспрессии мРНК Fas и его функционального белка FADD у пациентов после трансплантации и повышает экспрессию их белка, но не экспрессию BCL-2, Bcl-xl, Bax, каспазы-8 и каспазы-3. Экспрессия BCL-2, Bcl-xl, Bax, каспазы-8 и каспазы-3 не была изменена, таким образом, индуцируя апоптоз в прогениторных эритроцитах через активацию рецепторного пути смерти. Таким образом, стимулирующий апоптоз эффект каптоприла, несомненно, полезен при лечении интимальной гиперплазии и рестеноза после операции на коронарных артериях, а также создает новую теоретическую основу для лечения IgA-нефропатии и диабетической нефропатии.
Проблемы и перспективы
Таким образом, каптоприл обладает двойным действием — ингибирует и индуцирует апоптоз. Однако вопрос заключается в том, почему каптоприл вызывает два различных фармакологических эффекта. Мы предполагаем, что это зависит в основном от типа клеток, дозы каптоприла и патологического состояния организма, но точный механизм требует дальнейшего изучения. В заключение следует отметить, что роль каптоприла во вмешательстве в апоптоз хорошо установлена: каптоприл ингибирует или способствует апоптозу, блокируя взаимодействие между AngII и его рецепторами, снижая продукцию свободных радикалов кислорода, регулируя синтез NO и вмешиваясь во взаимодействие между Fas и Fasl для активации или блокирования апоптотической программы. У нас есть основания полагать, что углубленное изучение антиапоптотического эффекта каптоприла, несомненно, приведет к прорыву в исследовании застойной сердечной недостаточности, ишемии/реперфузионного повреждения, атеросклероза коронарных артерий и послеоперационного рестеноза, а также будет способствовать развитию диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.