Клинические рекомендации NCCN по раку толстой кишки разделены на четыре раздела: дерево клинических решений, основные положения проблемы, рукопись и ссылки. Дерево клинических решений является основой руководства по раку толстой кишки, при этом каждый тип соответствует обычному процессу клинического консультирования: первое обследование, оценка до лечения, лечение, оценка после лечения, адъювантная терапия и последующее наблюдение. Ключевые положения проблемы включают принципы оценки патологии (выявление K-ras мутаций), принципы хирургического лечения, химиотерапии при распространенном или метастатическом раке толстой кишки, принципы оценки риска при раке толстой кишки II стадии, адъювантной терапии и лучевой терапии.
[Интерпретация 1] Лечение ранней стадии рака толстой кишки Карцинома in situ и стадия T1-2N0M0 могут лечиться без химиотерапии после операции Стадия II должна лечиться химиотерапией по мере необходимости
В комплексном исследовании преимуществ адъювантной химиотерапии для пациентов с раком толстой кишки после радикальной операции, опубликованном в American Journal of Clinical Oncology в 2004 году, Gill и др. показали, что адъювантная химиотерапия, содержащая флуороурацил, улучшила выживаемость пациентов со II стадией не более чем на 5%, поэтому при решении вопроса о необходимости проведения адъювантной химиотерапии пациентам с раком толстой кишки II стадии клиницисты должны руководствоваться своим усмотрением. адъювантной химиотерапии, клиницисты должны рассмотреть наличие у пациента факторов плохого прогноза (включая стадию поражения Т4, перфорацию кишечника, перитуморальную лимфоваскулярную инфильтрацию, слабую дифференцировку и менее 12 послеоперационных лимфатических узлов) и оценить другие сопутствующие заболевания пациента и продолжительность его жизни.
После получения полной информации пациенты с стадией T3N0M0 без факторов высокого риска могут получить химиотерапию капецитабином или флуороурацилом + кальций фолиевой кислотой, или принять участие в клиническом исследовании, или выбрать клиническое наблюдение и регулярное наблюдение; пациенты с факторами высокого риска на стадии T3 — 4N0M0, или с местной перфорацией на стадии T3, или с положительными, неопределенными и слишком близкими краями разреза на стадии T3 могут быть рассмотрены для лечения флуороурацилом + кальций фолиевой кислотой. комбинированная химиотерапия флуороурацил + кальция фолат + оксалиплатин, или монотерапия капецитабин/флуороурацил + кальция фолат, или участие в клинических исследованиях, или выбор в пользу наблюдения.
[Интерпретация 2] Лечение рака толстой кишки III стадии Режим FOLFOX как рекомендуемая послеоперационная адъювантная химиотерапия для пациентов с раком толстой кишки III стадии
Клиническое исследование MOSAIC, проведенное De.Gramont и др. во Франции, показало, что адъювантная химиотерапия, содержащая схему флуороурацил + фолинат кальция + оксалиплатин (схема FOLFOX) у пациентов с раком толстой кишки III стадии, улучшает выживаемость без болезни после операции, поэтому схема FOLFOX рекомендуется в качестве адъювантной химиотерапии после операции для пациентов с раком толстой кишки III стадии (класс 1 доказательств), а также для пациентов, которые не могут получать химиотерапию с сильным режимом. Пациенты могут быть рассмотрены для монотерапии капецитабином/флуцитозином + кальций фолиновой кислоты.
В последних фундаментальных исследованиях было показано, что микросателлитная нестабильность, гетерозиготная делеция 18q и TGF-β1RII являются прогностическими факторами для пациентов с раком толстой кишки III стадии, получающих адъювантную химиотерапию на основе флуороурацила. 5-летняя общая выживаемость после получения адъювантной химиотерапии, содержащей флуороурацил, составила приблизительно 75%, в противном случае 5-летняя общая выживаемость составила только приблизительно 50%. Дальнейшие исследования продолжат поиск достоверных молекулярных показателей для предсказания исхода и определения прогноза.
[Интерпретация 3] Лечение распространенного рака толстой кишки
Лечение пациентов с предполагаемым или подтвержденным одновременным метастатическим раком толстой кишки
Пациенты в этой категории делятся на три категории в соответствии с результатами теста: простые метастазы в печени, метастазы в легких или метастазы в брюшной полости. Для пациентов с операбельными сопутствующими метастазами в печень или легкие может быть выбрана одновременная или поэтапная резекция первичного очага и метастазов, т.е. неоадъювантная химиотерапия с последующей операцией, или удаление первичного очага с последующей химиотерапией, а затем метастазов. Новая версия руководства рекомендует проводить неоадъювантную химиотерапию в течение 2-3 месяцев, чтобы избежать осложнений во время операции из-за побочных эффектов, связанных с лекарствами, или пропустить оптимальное время операции из-за чрезмерной химиотерапии. Для пациентов с сопутствующими метастазами в печени или легких, которые временно неоперабельны, сначала может быть проведена системная химиотерапия.
Adam et al. показали, что неоадъювантная химиотерапия превратила 10% пациентов с ранее неоперабельными метастазами печени в резектабельные, и что пациенты, которым после неоадъювантной химиотерапии можно было выполнить хирургическую резекцию, имели выживаемость, сравнимую с выживаемостью пациентов, изначально резектабельных, и значительно лучшую, чем те, кто не имел шансов на резекцию. Кроме того, новые рекомендации рекомендуют оценивать резектабельность поражений каждые 2 месяца во время неоадъювантной химиотерапии, чтобы избежать пропусков операции из-за избыточной химиотерапии.
Лечение метастазов в печени
Новые рекомендации добавляют следующее к лечению метастазов в печени.
(1) Принцип радикальной резекции должен соблюдаться как при первичных, так и при метастазах в печень, а использование одновременной или этапной резекции зависит от сложности гепатэктомии или колэктомии, сопутствующих заболеваний пациента, хирургической экспозиции и опыта клинического хирурга;
(2) Если остаточный объем печени недостаточен для резекции метастазов печени, можно рассмотреть возможность предоперационной эмболизации воротной вены или поэтапной гепатэктомии;
(3) Внутриартериальная эмболизация может быть рассмотрена у некоторых пациентов со значительными метастазами в печени, но без значительного системного заболевания, которые устойчивы к химиотерапии или имеют рефрактерный рак кишечника, но уровень доказательности этого метода лечения только категории 3;
(4) Конформная внешняя лучевая терапия не рекомендуется в рутинном порядке, за исключением случаев, когда у пациента имеются симптомы или когда этого требуют клинические испытания.
Лечение легочных метастазов
Новая версия руководства добавляет следующее к ведению легочных метастазов.
(1) Радиочастота может быть рассмотрена, если метастазы в легких нерезектабельны;
(2) При одновременных резектабельных метастазах в легких может быть рассмотрена возможность одновременной или поэтапной хирургической резекции как первичных, так и метастатических очагов.
Пациентам с колоректальным раком, у которых развилась кишечная непроходимость или существует риск кишечной непроходимости, может быть предложена резекция толстой кишки, обходная колостомия или шунтирование, стентирование и т.д. Для пациентов, не подверженных риску кишечной непроходимости, сначала рекомендуется системная химиотерапия.
Лечение пациентов с рецидивирующим метастатическим колоректальным раком
Повышение опухолевого маркера карциноэмбрионального антигена (КЭА) зависит от ряда факторов и пока не может использоваться для определения рецидива или метастазирования, но повышение КЭА должно использоваться как сигнал, предупреждающий клиницистов о необходимости тщательного обследования пациента, включая колоноскопию и КТ грудной клетки, брюшной полости и таза, а при необходимости — ПЭТ для исключения рецидива и метастазирования. При отсутствии положительных результатов обследование по-прежнему необходимо проводить каждые 3 месяца; при наличии визуализационных признаков рецидивирующих метастазов следует полностью оценить резектабельность поражения. Пациенты с резектабельным рецидивирующим метастатическим раком толстой кишки могут быть прооперированы непосредственно или могут получить неоадъювантную химиотерапию до операции. После операции пациентам по-прежнему требуется системная химиотерапия.
Пациентов с неоперабельным рецидивирующим метастатическим раком толстой кишки, получавших химиотерапию FOLFOX менее 1 года, следует считать не прошедшими химиотерапию, содержащую оксалиплатин, и рассмотреть возможность проведения химиотерапии по схеме FOLFIRI (иринотекан + фторурацил + фолиевая кислота кальция) ± бевацизумаб. Если химиотерапия по режиму FOLFOX была прекращена более чем на 1 год, или если пациент получает только монотерапию флуороурацил + фолиновая кислота кальция/капецитабин, или если он не получал химиотерапию ранее, может быть выбран агрессивный режим химиотерапии, чтобы исключить возможность хирургического вмешательства.
Выбор режима паллиативной химиотерапии В новой версии руководства добавлены следующие режимы химиотерапии первой линии для пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком толстой кишки, способных переносить химиотерапию: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX (капецитабин + оксалиплатин) ± цетуксимаб (пациенты с K-ras диким типом), а режим FOLFOXIRI (иринотекан + оксалиплатин + флуороурацил/кальций фолиевая кислота). уровень рекомендаций относится к категории 2B. В Италии Colucii и др. сравнили эффективность схем FOLFOX и FOLFIRI у пациентов с распространенным колоректальным раком и показали, что они эквивалентны. Исследование V308, проведенное Tournigand и др. показало, что схемы FOLFOX и FOLFIRI могут использоваться взаимозаменяемо в качестве схем первой и второй линии у пациентов с распространенным колоректальным раком.
Капецитабин ± бевацизумаб, флуороурацил + кальций фолиевой кислоты ± бевацизумаб (класс доказательств 2A) могут рассматриваться для пациентов, которые не переносят более агрессивные режимы химиотерапии; кроме того, в качестве варианта лечения рекомендуется монотерапия цетуксимабом (у пациентов с K-ras дикого типа) (класс доказательств 2B).
Комбинации двух или более таргетных препаратов не дают преимущества в эффективности по сравнению с одиночными таргетными препаратами, поэтому в новых рекомендациях NCCN не рекомендуется использовать комбинации таргетных препаратов. Данные о применении схем FOLFOXIRI в комбинации с таргетными препаратами также являются незрелыми, а доказательств недостаточно.
В новых рекомендациях NCCN ко всем рекомендациям по применению цетуксимаба добавлено примечание — ограничение для пациентов с диким типом K-ras, что делает применение цетуксимаба более избирательным и целевым. Польза от анти-EGFR терапии скромная, а комбинация анти-EGFR химиотерапии оказывается менее эффективной и имеет более выраженную токсичность, чем химиотерапия в одиночку.
Напротив, пациенты с диким типом имеют значительное преимущество в выживаемости при использовании цетуксимаба в комбинации с химиотерапией по сравнению с одной только химиотерапией, при схожем спектре побочных эффектов. Поэтому комиссия рекомендует взять опухолевую ткань (ткань первичной опухоли или ткань метастатической опухоли) на анализ на генетические мутации до принятия решения о лечении цетуксимабом, и не рекомендовать цетуксимаб пациентам с мутациями в этих местах.
[Интерпретация 4] Регулярное наблюдение для своевременного выявления рецидивирующих метастазов способствует раннему вмешательству
В 2005 году Сарджент и др. опубликовали в American Journal of Clinical Oncology комплексный анализ, обобщающий 18 рандомизированных исследований 20 898 пациентов с раком толстой кишки, получавших адъювантную химиотерапию после операции, который показал, что более 80% рецидивов рака толстой кишки происходят в течение 3 лет после операции и что своевременное обнаружение рецидивирующих метастазов благоприятно для раннего вмешательства.
Пациенты с раком толстой кишки I-III стадии должны регулярно наблюдаться после операции, включая физикальное обследование и динамическое наблюдение за CEA каждые 3-6 месяцев в течение 2 лет, а затем каждые 6 месяцев в течение 5 лет. Пациентам с факторами риска рецидива может быть назначена компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и таза, один раз в год в течение 3 лет. колоноскопия в течение 1 года. если колоноскопия не была проведена из-за предоперационной обструкции, колоноскопию следует повторить в течение 3 месяцев после операции. если обнаружены отклонения, ее необходимо повторить в течение 1 года; в случае развитой аденомы ее следует повторить один раз в 3 года, а затем каждые 5 лет. Рутинное ПЭТ-сканирование не рекомендуется.
Регулярный мониторинг также следует проводить у пациентов с ранее нерезектабельным метастатическим раком толстой кишки, который был переведен в резектабельный после адъювантной химиотерапии. Динамический мониторинг CEA1 каждые 3 месяца в течение 2 лет, затем каждые 6 месяцев в течение 5 лет. КТ грудной клетки, брюшной полости и таза следует проводить каждые 3-6 месяцев в течение 2 лет, а затем каждые 6-12 месяцев в течение 5 лет. Колоноскопию следует проводить в течение 1 года, а если колоноскопия не была проведена из-за предоперационной непроходимости, ее следует повторить в течение 1 года, если отклонения обнаружены через 3-6 месяцев после операции; в случае развитой аденомы ее следует повторить в течение 3 лет, а затем каждые 5 лет.
Резюме
Клинические рекомендации NCCN с их строгими и авторитетными заключениями и своевременно обновляемым консенсусом стали важным ориентиром для клинического лечения рака во всем мире. Однако, ссылаясь на клинические рекомендации NCCN по лечению рака толстой кишки, китайские онкологи должны учитывать отечественный клинический опыт и особенности китайских пациентов и целенаправленно ссылаться на содержание рекомендаций для руководства своей клинической работой.
Основным обновлением в издании 2009 года руководства NCCN является рекомендация тестировать генный статус K-ras пациентов перед выбором таргетной терапии (цетуксимаб), что является первым примером индивидуализированного лечения в терапии рака толстой кишки. Во-вторых, в руководстве подчеркивается важность междисциплинарного сотрудничества при разработке плана лечения пациента, особенно необходимость участия опытных хирургов в принятии решений при определении сроков операции пациента. В-третьих, руководство рекомендует ограничить предоперационную химиотерапию для пациентов с возможной операцией, чтобы избежать чрезмерной химиотерапии и пропуска операции.