Нейроэндокринные опухоли — это редкий и легко ошибочно диагностируемый тип опухоли, который может возникать в различных органах по всему телу, чаще всего в желудочно-кишечном тракте и поджелудочной железе, а также опухоль, которая унесла жизнь Стива Джобса, основателя знаменитой компании Apple Inc. Нейроэндокринные опухоли отличаются от других опухолей тем, что они способны выделять в кровь различные эндокринные гормоны или пептиды, такие как инсулин, гастрин, глюкагон и т.д., что приводит к ряду клинических проявлений. Пациенты могут испытывать гиперемию, необъяснимые боли в животе, неукротимую диарею, гипокалиемию и рецидивирующие пептические язвы, гипогликемию и т.д. Когда размер опухоли увеличивается до определенной степени, могут также появиться симптомы, связанные со сдавливанием опухоли. Долгое время из-за отсутствия опыта клиницистов в лечении нейроэндокринных опухолей и недостаточных методов обследования это заболевание часто становится «трудной и сложной болезнью». Многим пациентам приходится пройти через 5-7 лет и многочисленные клинические отделения, прежде чем им будет поставлен окончательный диагноз, что с большой вероятностью задерживает диагностику и лечение. В результате большинство пациентов с нейроэндокринными опухолями диагностируются на поздней стадии и уже имеют местное распространение или даже отдаленные метастазы, тем самым теряя возможность для радикального хирургического лечения, а наиболее распространенным местом метастазирования является печень. Как следует лечить метастазы нейроэндокринной опухоли в печень? Прежде всего, перед любым противоопухолевым лечением необходимо определить патологический диагноз и стадию опухоли у пациента. Патологический диагноз нейроэндокринной опухоли очень важен. Патология классифицирует опухоли на стадии G1,G2,G3 в соответствии с индексом Ki67 и изображением ядерного деления опухолевых клеток пациентов, с увеличением степени злокачественности. пациентов со стадиями G1-G2 мы обычно называем нейроэндокринной опухолью, а стадия G3 называется нейроэндокринной карциномой. Клиническое лечение трех патологических стадий также различается. Пациенты со стадией G1/G2 нейроэндокринных опухолей все еще являются низкосортными злокачественными опухолями, даже если происходит метастазирование опухоли, и прогноз у этих пациентов лучше. Напротив, пациенты с нейроэндокринной карциномой стадии G3, у которых развиваются метастазы в печень, имеют худший прогноз. Для пациентов со стадией G1 или G2, даже если возникают метастазы в печени, может быть рассмотрена возможность хирургической резекции или местного лечения, и исход будет более идеальным. При единичном метастазе в печень возможна хирургическая резекция, а при поражении менее 3 см — абляционная терапия. Для молодых пациентов (возраст <45 лет) с резецированной первичной опухолью и отсутствием внепеченочных метастазов трансплантация печени может быть вариантом лечения с 5-летней выживаемостью 48%-60%. Поскольку нейроэндокринные опухоли являются солидными опухолями с богатым кровоснабжением, химиоэмболизация печеночной артерии (интервенционная терапия) может дать лучшие результаты при множественных метастазах в печень или при высокой опухолевой нагрузке, с эффективностью 73%-100%, 57%-91% и 33%-50% для облегчения симптомов, снижения опухолевых маркеров и уменьшения визуализации, соответственно, со временем контроля симптомов до 14-22 месяцев. Для пациентов с метастазами в печень от нейроэндокринных опухолей в стадии G3 или пациентов с метастазами из других частей тела, кроме печени, в дополнение к местному лечению печени требуется системная терапия. Лечение отличается в зависимости от места развития, поскольку нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы более злокачественны, чем нейроэндокринные опухоли других органов поджелудочной железы. Системное лечение нейроэндокринных опухолей включает биологическую терапию, системную химиотерапию и таргетную терапию. Биологическая терапия: Аналоги соматостатина (SSA), включая октреотид, микросферы октреотида, ланреотид и др. SSA обычно используется для нейроэндокринных опухолей G1/G2, но может также рассматриваться для пациентов G3 с положительными рецепторами ингибитора роста, но не является предпочтительным. Системная химиотерапия: Стрептозотоцин в сочетании с 5-ФУ и/или эпиамицином используется при нейроэндокринных опухолях G1/G2 с частотой ремиссии опухоли 35%-40%. Темозоломид отдельно, в комбинации с химиотерапией или таргетные препараты (темозоломид ± капецитабин ± бевацизумаб) показаны при нейроэндокринных опухолях G1/G2. Однако платина в комбинации с этопозидом (EP/EC) является предпочтительной схемой для пациентов с нейроэндокринной карциномой G3, особенно для пациентов с патологическим Ki-67 >55%. Хотя схемы на основе темозоломида могут рассматриваться в качестве первой линии при нейроэндокринном раке с Ki-67 <55%, не существует общепринятой схемы химиотерапии второй линии. В клиническом исследовании III фазы сравнивалась эффективность сунитиниба и плацебо в лечении распространенных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Медиана времени без прогрессирования составила 11,4 месяца в группах сунитиниба и плацебо, соответственно. Медиана времени без прогрессирования составила 11,4 месяца и 5,5 месяца в группах сунитиниба и плацебо, соответственно (p<0,001). К сожалению, дальнейших клинических исследований III фазы сунитиниба при нейроэндокринных опухолях других органов, кроме поджелудочной железы, не проводилось, поэтому в настоящее время он показан только пациентам с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. В 2011 году эверолимус завершил III фазу рандомизированного контролируемого клинического испытания в хорошо дифференцированных (G1/G2) нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, результаты которого были опубликованы в New England Journal of Medicine одновременно с сунитинибом. В 2015 году III фаза клинического испытания эверолимуса в хорошо дифференцированных непанкреатических нейроэндокринных опухолях также прошла успешно. В феврале 2016 года FDA одобрило эверолимус для лечения нерезектабельных, местнораспространенных или метастатических прогрессирующих, хорошо дифференцированных нефункциональных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного или легочного происхождения. Таким образом, при хорошо дифференцированных (G1/G2) нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы сунитиниб и эверолимус в настоящее время являются таргетными препаратами первой линии, рекомендованными в руководстве, независимо от порядка применения. Совентиниб - инновационный противораковый препарат, разработанный независимо компанией Hutchison Whampoa Medicine, новый пероральный ингибитор киназы анти-ангиогенеза-иммунного побега с двойной анти-ангиогенной и иммуномодулирующей активностью. В июне 2019 года SANET-ep, клиническое исследование III фазы совентиниба для лечения непанкреатических нейроэндокринных опухолей по показаниям, достигло первичной конечной точки исследования в промежуточном анализе, и исследование было успешным досрочно Исследование было успешным досрочно, заполнив пробел в целевом лечении непанкреатических нейроэндокринных опухолей в Китае. Исследование III фазы SANET-p для лечения панкреатических НЭТ также дало удовлетворительные результаты, и ожидается, что данные исследования будут официально представлены на ежегодном собрании Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в сентябре 2020 года. Компания Hutchison Pharmaceuticals подала заявку на новое лекарственное средство (NDA) на совентиниб для лечения непанкреатических нейроэндокринных опухолей в Национальное управление по лекарственным средствам и медикаментам (NMPA) в ноябре 2019 года и получила статус приоритетного рассмотрения в декабре, а одобрение по данному показанию ожидается во второй половине этого года. Иммунотерапия: Иммунотерапия нейроэндокринных опухолей все еще находится в стадии клинических испытаний, сосредоточенных в основном на ингибиторах иммунных контрольных точек, таких как PD-1, PD-L1 и CTLA-4. Однако имеющиеся данные свидетельствуют об относительно ограниченной эффективности иммунной монотерапии. В исследовании KEYNOTE-028 пабумаб использовался для лечения PD-L1-положительных карциноидных или панкреатических нейроэндокринных опухолей, при этом 6-месячный PFS составил около 40%, а 12-месячный PFS - 27%. Эффективность только иммунотерапии не является оптимальной при медленно прогрессирующих опухолях. Двойная иммунная комбинированная терапия повышает эффективность препаратов, а комбинированная иммунная терапия (в сочетании с химиотерапией, таргетной и PRRT) является направлением будущих исследований. Радиоизотопная терапия: Радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT) - это радиоизотопная терапия, которая используется для лечения нейроэндокринных опухолей желудка, кишечника и поджелудочной железы и редких видов рака щитовидной железы, не отвечающих на терапию радиоактивным йодом, но в Китае она проводится редко. Реальное исследование, представленное в этом году на ежегодной встрече Европейского общества нейроэндокринных опухолей (ENETS), показало, что PRRT эффективна при лечении рецепторов ингибитора роста (SSTR)-позитивных нейроэндокринных опухолей. Другое исследование CONTROLNET, представленное на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO), показало, что PRRT в сочетании с химиотерапией позволяет достичь более высоких показателей ремиссии опухоли в популяции НЭТ поджелудочной железы/средней кишки, но имеет более высокую частоту серьезных побочных эффектов (гематологическая токсичность) при нейроэндокринных опухолях средней кишки. Заключение: С постоянным развитием технологий визуализации появляется все больше диагностических инструментов для нейроэндокринных опухолей и все больше вариантов лечения нейроэндокринных опухолей различных стадий или участков, что способствует развитию индивидуализированного лечения нейроэндокринных опухолей. После появления метастазов нейроэндокринной опухоли сочетание многопрофильного системного лечения и местного комплексного лечения может значительно улучшить общую выживаемость пациентов, а качество выживания, несомненно, еще больше улучшится.