Рак желудка занимает первое место среди всех видов злокачественных опухолей в Китае, возраст распространенности превышает 50 лет, а соотношение заболеваемости мужчин и женщин составляет 2:1.
1. Причины
Точная причина рака желудка не совсем ясна, но следующие факторы связаны с его развитием.
1.1 Географическая среда и факторы питания и жизни Существуют очевидные географические различия в заболеваемости раком желудка, и заболеваемость раком желудка на северо-западе и восточном побережье Китая значительно выше, чем на юге.
Высокая заболеваемость раком дистального отдела желудка у людей, длительное время употребляющих копченые и соленые продукты, связана с высоким содержанием в пище канцерогенов или бывших канцерогенов, таких как нитриты, грибковые токсины и полициклические ароматические углеводородные соединения; с заболеваемостью также связано отсутствие в пище свежих овощей и фруктов. У курильщиков риск развития рака желудка на 50% выше, чем у некурящих.
1.2 Инфекция Helicobacter pylori (HP) Инфекция HP также является одним из основных факторов развития рака желудка. Распространенность инфекции HP среди взрослых в районах с высокой заболеваемостью раком желудка в Китае составляет более 60%, что выше, чем в районах с низкой заболеваемостью (от 13% до 30%).
H. pylori может вызывать рак, преобразуя нитраты в нитриты и нитрозамины; хроническое воспаление слизистой желудка, вызванное инфекцией HP, в сочетании с патогенными факторами окружающей среды ускоряет гиперпролиферацию эпителиальных клеток слизистой, что приводит к аберрациям и раку; CagA и VacA, токсичные продукты H. pylori, могут оказывать противораковое действие, а частота обнаружения анти-CagA антител у больных раком желудка значительно выше, чем в общей популяции.
1.3 Предраковые поражения — это доброкачественные заболевания желудка и патологические изменения, которые повышают риск развития рака желудка.
К заболеваниям желудка, предрасполагающим к раку желудка, относятся полипы желудка, хронический атрофический гастрит и остатки желудка после гастрэктомии. Все они могут быть связаны с различной степенью хронического воспалительного процесса, кишечной эпителиальной метаплазией или атипичной гиперплазией слизистой оболочки желудка и со временем могут перейти в рак.
Полипы желудка можно разделить на воспалительные полипы, гиперпластические полипы и аденомы. В первых двух случаях вероятность злокачественного перерождения очень мала, в то время как частота рака аденом желудка составляет около 10%-20%, причем вероятность рака увеличивается, когда диаметр превышает 2 см.
1.4 Генетико-генетические и молекулярно-биологические исследования показали, что заболеваемость раком желудка в четыре раза выше у кровных родственников пациентов с раком желудка, чем в контрольной группе.
Существует множество доказательств того, что развитие рака желудка связано с потерей гетерозиготности и мутациями в онкогенах P53, APC и DCC. Молекулярно-биологические исследования показали, что онкогены c-met и K-ras значительно усилены и сверхэкспрессированы в тканях рака желудка, а агрессивность и метастазирование рака желудка тесно связаны с аномальной экспрессией гена CD44υ.
2. Клинико-патологическое стадирование
Метод стадирования TNM для рака желудка, опубликованный Международным союзом против рака в 1987 году, основан на глубине инфильтрации опухоли, лимфатических узлах и отдаленных метастазах.
T1: инфильтрация опухоли в слизистую или подслизистую оболочку; T2: инфильтрация опухоли в мышечный слой или подслизистый слой; T3: проникновение опухоли в плазменный слой; T4: опухоль непосредственно вторгается в соседние структуры или органы, например, вторгается в пищевод, поджелудочную железу и т.д.
N0: отсутствие метастазов в лимфатических узлах; N1: метастазы в лимфатических узлах в пределах 3 см от края первичного очага; N2: метастазы в лимфатических узлах более 3 см от края первичного очага.
М0: отсутствие отдаленных метастазов; М1: отдаленные метастазы.
Таблица 1 К IV стадии рака желудка относятся следующие состояния: метастазы в лимфатические узлы N3, метастазы в печень (H1), метастазы в брюшину (P1), положительное исследование клеток брюшной полости (CY1) и другие отдаленные метастазы (M1).
Если первичная опухоль ограничена слизистым слоем и не инвазировала lamina propria, она считается карциномой in situ, что обозначается Tis, а если опухоль имеет TisN0M0, она считается карциномой in situ, также известной как стадия 0.
Благодаря достижениям в области диагностических методов, в настоящее время возможно предоперационное суждение об инфильтрации и метастазировании опухоли и проведение клинического стадирования, которое выражается в виде CTNM. Послеоперационное патологическое стадирование показано PTNM.
3. Диагностика
Диагностировать рак желудка с помощью рентгена с барием и фиброоптической гастроскопии плюс биопсия уже не так сложно. Из-за отсутствия специфических симптомов раннего рака желудка, низкой частоты консультаций пациентов, а также отсутствия эффективных и удобных средств скрининга, на ранний рак желудка в настоящее время приходится менее 10% стационарных больных раком желудка в Китае.
Для улучшения показателей диагностики раннего рака желудка регулярно обследуются люди с семейной историей рака желудка или историей ранее существовавшего заболевания желудка. Лица старше 40 лет с симптомами верхних отделов желудочно-кишечного тракта без заболеваний желчевыводящих путей; лица с хронической кровопотерей в желудочно-кишечном тракте неизвестного происхождения; лица со значительной потерей веса и потерей аппетита за короткий промежуток времени должны пройти обследование желудка, чтобы не пропустить диагноз рака желудка. В настоящее время для диагностики рака желудка в клинической практике используются следующие четыре типа тестов.
3.1 Рентгенологическое исследование с бариевой мукой Применение технологии цифровой рентгеновской визуализации желудочно-кишечного тракта значительно улучшило разрешение и четкость изображений, и это по-прежнему является распространенным методом диагностики рака желудка. Диагноз часто ставится путем наблюдения за фазами слизистой и наполнения с помощью двойной газобариевой визуализации. Основным изменением раннего рака желудка является аномальная фаза слизистой оболочки, а морфология прогрессирующего рака желудка в основном совпадает с общей типологией рака желудка.
3.2 Фиброоптическая гастроскопия является наиболее эффективным способом диагностики рака желудка, поскольку позволяет непосредственно наблюдать расположение и степень поражения слизистой желудка и получать ткани поражения для патологического исследования.
Эндоскопические методы биопсии с использованием красного Конго и синего US могут значительно повысить частоту выявления рака желудка небольших размеров и микрорака желудка. Использование фиброоптической гастроскопии с ультразвуковым датчиком для получения ультразвукового изображения очага поражения может помочь понять глубину инфильтрации опухоли и наличие инвазии и метастазирования в окружающие органы и лимфатические узлы.
3.3 УЗИ брюшной полости используется в диагностике рака желудка для визуализации инфильтрации соседних с желудком органов (особенно печени и поджелудочной железы) и метастазов в лимфатические узлы.
3.4 Спиральная КТ с позитронно-эмиссионной визуализацией Многорядная спиральная КТ в сочетании с трехмерной реконструкцией и симуляцией эндоскопических методов является новым неинвазивным инструментом обследования, который помогает в диагностике и предоперационном клиническом стадировании рака желудка. Используя сродство тканей рака желудка к фтор-2-дезокси-D-глюкозе (ФДГ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет с высокой точностью определять лимфатические узлы и отдаленные метастазы.
4. Лечение
4.1 Лекарственная терапия Поскольку лекарственная терапия и химиотерапия при раке желудка постепенно становятся основными средствами лечения, они в основном используются до, во время и после радикальной операции для продления выживаемости. Применение соответствующего количества химиотерапии для пациентов с распространенным раком желудка может замедлить развитие опухоли, улучшить симптомы и оказать определенный недавний эффект.
4.1.1 Показания
В принципе, адъювантная химиотерапия не является необходимой после радикальной операции по поводу раннего рака желудка. Адъювантная химиотерапия должна назначаться пациентам при следующих условиях: высокая злокачественность патологического типа; раковые очаги >5 см2; множественные раковые очаги; возраст <40 лет. Химиотерапия необходима после радикальной операции, паллиативной операции или рецидива после радикальной операции при прогрессирующем раке желудка. Пациенты с раком желудка должны иметь четкий патологический диагноз, находиться в хорошем общем состоянии, иметь нормальную сердечную, печеночную, почечную и кроветворную функции, а также не иметь серьезных сопутствующих заболеваний. 4.1.2 Методы доставки лекарств Распространенные пути введения химиотерапии при раке желудка включают пероральный прием, внутривенное и перитонеальное введение, а также региональную перфузию путем артериальной канюляции. Обычно используемые пероральные химиотерапевтические средства включают тегафур, эфлорнитин и фтортелон. Обычно используемые внутривенные химиотерапевтические средства включают фторурацил, митомицин, цисплатин, адриамицин, этопозид, формилтетрагидрофолат кальция и др. (1) Тегафур является препаратом-предшественником, который сначала метаболизируется до 5-фторурацила в печени. Активный продукт превращения 5-фторурацила образует комплекс с тимидилатсинтазой и 5,10-метилентетрагидрофолатом, кодируемым геном 7YMS, препятствуя синтезу ДНК и РНК. В настоящее время тегафур в основном используется для лечения рака желудка и колоректального рака. По сравнению с клинически важным противораковым препаратом 5-фторурацилом, тегафур хорошо всасывается, безопасен и эффективен, имеет меньше токсичных побочных эффектов. (2) Эуфрадин - это соединение тегафура и урацила (1:4), которое в организме постепенно превращается во фторурацил и вмешивается и блокирует синтез ДНК, РНК и белка. (3) Фтортирон является препаратом-предшественником 5-фторурацила. Его структура аналогична структуре нуклеозида тимина и нуклеозида урацила, он преобразуется в 5-фторурацил под действием PyNPase и оказывает противоопухолевое действие, в основном используется в химиотерапии аденокарциномы, рака желудочно-кишечного тракта и печени. (4) Фторурацил - производное урацила, в котором водород в положении 5 заменен на фтор, который в клетке превращается в дезоксирибонуклеотид 5-фторурацил и ингибирует дезокситимидинсинтетазу, предотвращая превращение дезоксиуридина в дезокситимидин путем метилирования, тем самым подавляя синтез ДНК. Кроме того, флуороурацил может превращаться в нуклеозид 5-флуороурацил in vivo, который включается в РНК в качестве псевдометаболита, мешающего синтезу белка, и поэтому оказывает влияние на все другие фазы клетки. Флуороурацил плохо всасывается перорально и требует внутривенного введения. После всасывания он распределяется по жидкостям организма, с более высокими концентрациями в печени и опухолевой ткани, и в основном метаболизируется и инактивируется в печени, с периодом полураспада 10-20 мин. (5) Химическая структура митомицина содержит этилениминовые и карбамоиловые эфирные группы, которые обладают алкилирующим действием. Он может сшиваться с двойной нитью ДНК и ингибировать репликацию ДНК, а также разрывать часть нити ДНК, что является неспецифическим препаратом клеточного цикла. (6) Цисплатин - это двухвалентный комплекс платинового металла с атомом хлора и двумя аминогруппами. После попадания в организм он сначала диссоциирует содержащийся в нем хлор, а затем образует сшивки с основаниями на нити ДНК, тем самым нарушая структуру и функцию ДНК. (7) Адриамицин - антрациклиновый антибиотик, который встраивается между парами оснований ДНК и плотно связывается с ДНК, предотвращая синтез рРНК и репликацию ДНК, и является препаратом, специфичным для клеточного цикла. (8) Этопозид является противоопухолевым препаратом, специфичным для клеточного цикла, механизм его действия заключается в основном в ингибировании топоизомеразы ДНК II, таким образом, нарушая структуру и функцию ДНК, но его побочные эффекты (ингибирование костного мозга, желудочно-кишечные реакции и т.д.) становятся все более серьезными, что ограничивает клиническое применение препарата. (9) Формилтетрагидрофолат кальция является важным коферментом для синтеза нуклеиновых кислот. В сочетании с 5-фторурацилом экзогенный формилтетрагидрофолат кальция может заставить триплетный комплекс прочно связаться и увеличить ингибирование тимидилат синтазы, тем самым увеличивая противоопухолевый эффект формилтетрагидрофолата кальция. Для улучшения эффекта химиотерапии и снижения токсических побочных эффектов химиотерапии часто используется комбинация нескольких химиотерапевтических агентов. Некоторые из наиболее часто используемых в клинической практике режимов химиотерапии следующие (1) Режим FAM: фторурацил 600 мг/м2 внутривенно капельно, дозировка на 1, 2, 5 и 6 неделях; адриамицин 30 мг/м2 внутривенно струйно, дозировка на 1 и 5 неделях; митомицин 10 мг/м2 внутривенно струйно, дозировка на 1 неделе. 6 недель - это курс лечения. (2) Режим MF: митомицин 8-10 мг/м2 внутривенно в 1-й день; 5-фторурацил 500-700 мг/м2 внутривенно в течение 5 дней. 1 месяц как курс лечения. (3) Режим ELP: фолиевая кислота кальция 200 мг/м2, ___ внутривенно в течение первых 3 дней; 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно в течение первых 3 дней; этопозид 120 мг/м2 внутривенно в течение первых 3 дней. Курс лечения составляет каждые 3-4 недели. В последние годы новые химиотерапевтические препараты, такие как паклитаксел, оксалат платины, ингибиторы топазы и Сирода, используются при раке желудка с эффективностью около 20% в одиночку, а комбинация может улучшить эффект химиотерапии. 4.1.3 Лекарственная терапия при распространенном раке желудка Tomasello G и др. изучали роль последовательной химиотерапии при распространенном раке желудка. Нелеченные пациенты получали 4 цикла TCFdd (доцетаксел 70 мг/м2 d1, цисплатин 60 мг /м2 d1, фолиновая кислота кальция 100 мг /м2 d1 - 2, флуороурацил 400 мг/м2 d1 - 2, флуороурацил 600 мг /м2 d1 - 2) с последующими 4 циклами COFFI (оксалиплатин 85 мг/м2 d1, иринотекан 140 мг/м2 d1, фолиновая кислота кальция 200 мг /м2 d1, флуороурацил 400 мг/м2 d1, флуороурацил 2). 400 мг/м2 d1), общая частота ремиссии составила 60%, а медиана времени до прогрессирования заболевания - 12,1 месяца. Оптимизация схем химиотерапии для пациентов с распространенным раком желудка является важной гарантией улучшения качества жизни и прогноза, и важно извлечь уроки из результатов приведенных выше данных различных клинических испытаний лекарственных препаратов. Имеет ли комбинация препаратов какое-либо значение для выживаемости пациентов, оказывает ли режим химиотерапии стимулирующее или блокирующее воздействие на прогрессирование распространенного рака желудка, а также влияет ли отдаленное (ближайшее) токсическое воздействие различных видов препаратов, таких как препараты платины и цитотоксические препараты, на качество выживания пациентов с распространенным раком - все это, как ожидается, станет направлением наших дальнейших исследований. С точки зрения дизайна исследования, можно использовать междисциплинарный и комплексный подход к лечению, чтобы мыслить нестандартно и извлекать лучшие варианты, чтобы избежать обходных путей. 4.2 Принцип хирургического лечения заключается в полной резекции части или всего желудка, включая раковые очаги и потенциально инфильтрированную стенку желудка, полном удалении лимфатических узлов вокруг желудка в соответствии с клиническими критериями стадирования и реконструкции пищеварительного тракта. (1) Объем резекции желудка: линия разреза стенки желудка должна находиться на расстоянии более 5 см от края опухоли; линия разреза со стороны двенадцатиперстной кишки или пищевода должна находиться на расстоянии 3~4 см от пилоруса или кардии. (2) Очистка перигастральных лимфатических узлов: степень очистки лимфатических узлов обозначается D, а N указывает на расположение перигастральных лимфатических узлов. Лимфатические узлы на первом участке не полностью очищены как D0, лимфатические узлы на первом участке полностью очищены как D1; лимфатические узлы на втором участке полностью очищены как D2, а затем D3. Степень радикальности операции при раке желудка делится на три степени: A, B и C. Степень A: D>N, лимфатический узел, удаленный во время операции, находится за пределами лимфатического узла с метастазами; нет инфильтрации раковых клеток в пределах 1 см от края разреза; степень B: D=N, или есть вовлечение раковых клеток в пределах 1 см от края разреза, что также является радикальной операцией; степень C: удалены только первичные очаги и часть метастатических очагов, и еще есть остатки опухоли, что является нерадикальной операцией.
(3) Хирургическая модальность: определяется в зависимости от места расположения опухоли, степени прогрессирования и клинической стадии. При раке желудка ранней стадии, поскольку поражение ограничено и метастазов в лимфатических узлах немного, лечебная резекция может быть получена путем выполнения гастрэктомии ниже D2, а лапароскопическая или открытая частичная гастрэктомия вполне выполнима.
При неязвенном вдавленном раке желудка <1 см и при раке слизистой оболочки <2 см в диаметре резекция слизистой оболочки желудка может быть выполнена эндоскопически. 5. прогноз Прогноз рака желудка связан с патологической стадией, расположением, типом ткани, биологическим поведением и мерами лечения рака желудка. Рак желудка на ранней стадии имеет гораздо лучший прогноз, чем прогрессирующий рак желудка. По данным массовых отчетов, 5-летняя выживаемость при стандартном лечении рака желудка I стадии составляет 82%-95%, II стадии - 55%, III стадии - 15%-30%, а IV стадии - всего 2%. Опухоли желудка, которые имеют небольшие размеры, не инвазируют плазматическую мембрану, не имеют метастазов в лимфатические узлы и имеют хороший прогноз при радикальной операции. Проксимальный рак кардии и верхней трети желудка имеет худший прогноз, чем рак тела желудка и дистального отдела желудка. В настоящее время уровень диагностики раннего рака желудка в Китае очень низок, что влияет на прогноз. Повышение уровня ранней диагностики значительно улучшит 5-летнюю выживаемость при раке желудка.