Первичный рак печени (сокращенно рак печени) является одним из 10 наиболее распространенных и серьезных злокачественных новообразований в мире, каждый год возникает 260 000 случаев (4% злокачественных опухолей), 42,5% из которых приходится на Китай, причем в последние годы заболеваемость растет. В настоящее время рак печени возглавляет список смертей от злокачественных опухолей в сельских районах Китая и занимает 2-е место после рака легких в городских районах. Поэтому очень важно улучшить диагностику и лечение рака печени. Автор рассматривает и прогнозирует интервенционные методы лечения рака печени на основе соответствующей литературы и большого количества клинических данных.
Чжан Чжигао, отделение гастроэнтерологии, Главный госпиталь военного округа Цзинань
1 Статус интервенционной терапии в лечении гепатоцеллюлярной карциномы
Хотя хирургическая резекция является первым выбором в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, ключом к удовлетворительному результату является ранняя диагностика. Рак печени традиционно трудно обнаружить на ранней стадии, а обнаружив, он чаще всего находится на средней или поздней стадии. Согласно статистике, процент хирургической резекции составляет 5%-25%, а выживаемость в течение 1 года после операции составляет всего 30%, качество выживания низкое. Интервенционное лечение, в основном химиоэмболизация печеночной артерии (TACE), достигло определенной эффективности и считается предпочтительным методом нехирургического лечения гепатоцеллюлярной карциномы, а также стало эффективной мерой перед операцией второй стадии. Кроме того, с появлением технологии суперселективной канюляции микрокатетеров интервенционное лечение можно проводить локально на опухоли, не повреждая нормальную ткань печени, что имеет большое клиническое значение для пациентов с комбинированным циррозом и плохим резервом функции печени.
2 Методы интервенционного лечения гепатоцеллюлярной карциномы
За последние 20 лет ученые-интервенционисты в стране и за рубежом проделали большую работу и достигли многообещающих результатов в интервенционном лечении рака печени, а также изучили множество эффективных интервенционных методов лечения. В целом они делятся на две категории: чрескожные трансваскулярные методы лечения и чрескожные несосудистые методы лечения.
2.1 Перкутанные трансваскулярные методы
2.1.1 Транскатетерная артериальная эмболизация (ТАЭ) ТАЭ была разработана на основе суперселективной печеночной артериографии, о клиническом применении которой впервые сообщил Гольдштейн в 1976 году. В Китае Линь Гуй впервые сообщил о клиническом применении ТАЭ для лечения ГЦК в 1983 году. Позже, с разработкой и применением различных эмболических агентов, ТАЭ стала все чаще использоваться в клинической практике для паллиативного лечения неоперабельных или послеоперационных рецидивов рака печени и даже стала дополнительным методом наряду с хирургической резекцией. В последние годы на основе техники ТАЭ было проведено и внедрено в клиническую практику множество новых методов эмболизации, позволяющих достичь хороших терапевтических результатов, таких как: комбинированная эмболизация печеночной артерии и портальной вены (TAPVE), субсегментарная эмболизация печени (THSAE) и др.
2.1.2 Комбинированная эмболизация печеночных артерий и портальных вен (TAPVE) TAE выполняется одновременно с чрескожной пункцией воротной вены для эмболизации портальных ветвей сегмента, в котором находится опухоль, и эта техника часто контролируется с помощью рентгеноскопии в реальном времени. Частота некроза была выше в группе TAE.
2.1.3 Сегментарная и субсегментарная эмболизация печени (THSAE), также известная как цементная терапия, включает суперселективную канюляцию ЛП-ТАЭ, и Накамура предположил, что йодистое масло, превышающее определенный предел, может возвращаться из печеночных синусоидов в мелкие ветви воротной вены и действовать как портальный эмбол. Часто используются коаксиальные катетеры, методы с применением лекарственных препаратов (например, вазоконстрикторов) или прямое суперселективное введение катетера. Она показана в случаях, когда опухоль расположена в одном или нескольких печеночных сегментах или субсегментах, с субфокусами или без них, или у пациентов, для которых обычная эмболизация печеночной артерии не подходит из-за серьезных нарушений функции печени.
2.1.4 Временная блокада печеночной вены с последующей химиоэмболизацией печеночной артерии (TAE-THVO) Для ограниченных лобарных и сегментарных опухолей печени и опухолей с артериовенозными фистулами. Kim Saw-right et al. при блокаде печеночной вены под артериографией обнаружили увеличение количества артерий в картине. Такой подход позволяет избежать попадания эмболических агентов в кровообращение организма и делает лечение ТПЭ возможным у пациентов с артериовенозными фистулами, одновременно повышая концентрацию местных химиотерапевтических агентов и действуя как ТПВЭ.
2.1.5 Многослойная терапия: Эмболизация дистального сегмента печеночной артерии йодсодержащим маслом, инфузия химиотерапевтических препаратов с последующей эмболизацией проксимальной артерии. Клинические исследования показали, что этот метод может привести к полному некрозу небольших опухолей и значительному снижению АФП.
2.1.6 Эмболизация нескольких артериальных перфузий Гепатоцеллюлярная карцинома часто имеет паразитарные артерии или блуждающие артерии. Эмболизация этих боковых ветвей вместе с эмболизацией печеночной артерии может значительно повысить эффективность лечения.
2.1.7 Эмболизация постоянной печеночной артерии Исследования показали, что внутренний диаметр артерии, эмболизированной различными эмболическими агентами, различен. Частицы желатиновой губки эмболизируют артерии средней артерии диаметром 1200-1500 мкм; в то время как микросферы и спирт могут проникать в микроартерии диаметром около 100 мкм и не поглощаются [12], и некоторые ученые называют эмболизацию, выполненную с помощью таких эмболических агентов, постоянной эмболизацией печеночной артерии.
2.1.8 Инфузия печеночной артерии (транскатетерная артериальная инфузия, TAI) Техника TAI применялась в клинике до проведения TAE. Однако сама по себе ТАИ неэффективна в лечении гепатоцеллюлярной карциномы и в настоящее время редко используется в клинической практике. Некоторые ученые использовали воздушные шарики для блокирования кровотока при внутриартериальной инфузии лекарств, что позволяет увеличить концентрацию лекарства в области опухоли (в 30 раз) и имеет более длительное время пребывания лекарства, что более эффективно, чем общая инфузия. Yang Jijin и др. добились большей эффективности в лечении рака печени у крыс путем нагревания и реперфузии химиотерапевтических препаратов. Некоторые ученые также использовали артериальную подпитку для введения химиотерапевтических агентов, пользуясь слабой реакцией опухолевых артерий на вазоактивные вещества.
2.1.9 Имплантируемая портовая система Имплантация катетеров и перфузионных насосов может быть выполнена хирургическим путем, открытым или через бедренную или подключичную артерию, и Pentecost предположил, что создание имплантируемой портовой системы может привести к повышению локальных концентраций лекарств в печени. Shan Hong [16] и др. применили этот метод для лечения метастатического рака печени и обнаружили, что у пациентов с метастазами в печень от рака желудочно-кишечного тракта исход был лучше: медиана выживаемости составила 17,6 месяцев, а показатели выживаемости в течение 1 и 2 лет — 68,4% и 39,5% соответственно.
2.1.10 Внутриартериальная эмболизация в сочетании с внутренней лучевой терапией Этот метод позволяет не только более тщательно эмболизировать и блокировать кровоснабжение опухоли, но и равномерно распределить внутренний источник излучения в ткани опухоли в высокой концентрации для реализации эффекта радиационного поражения, с низкой местной лучевой реакцией. Стеклянные микросферы 90Y и стеклянные микросферы 32P, произведенные в Китае, были использованы в клинической практике и дали удовлетворительные результаты. Кроме того, для блокирования паразитарных сосудов гепатоцеллюлярной карциномы Ивамото [19] использовал пленку из силиконовой резины, имплантированную на поверхность печени, с последующей ТПЭ и портальной перфузией, и выживание пациента было продлено, а некоторые назвали этот метод изоляционной терапией.
2.2 Чрескожные несосудистые методы лечения
2.2.1 Химиотерапия
2.2.1.1 Перкутанная инъекционная терапия этанолом (PEI) В 1983 году Сугиура и др. успешно лечили экспериментальные очаги рака печени у мышей путем введения безводного этанола. О клинических исследованиях таких случаев также сообщали Лю Лимин и др. в Китае. Кроме того, некоторые ученые показали, что введение безводного этанола при температуре 60℃~70℃ может вызвать некроз опухоли, что называется HOT PEI. Идеальным показанием для PEI является диаметр опухоли ≤3 см и не более 3 узлов. Его основные недостатки заключаются в том, что он требует многократных пункций, многократных сеансов и многократного количества безводного этанола, и он не способен уничтожить опухоли, которые в настоящее время невозможно обнаружить при визуализации, и не идеален для богатых кровью и массивных гепатоцеллюлярных карцином.
2.2.1.2 Перкутанная инъекционная терапия уксусной кислотой (PAI) Техника пункции, метод лечения и механизм действия аналогичны таковым при PEI, но доза и количество используемых процедур значительно снижены. Количественный анализ некроза опухоли составил 90%-100% и 64%-90%, что позволяет предположить, что 50% уксусная кислота может заменить безводный этанол для достижения большей эффективности.
2.2.1.3 Химиотерапия прямым введением (DICT) Некоторые ученые выступают за добавление DICT с ультразвуковым наведением после TAI/TAE, которая, как считается, имеет более высокий процент выживаемости, чем монотерапия, но о больших группах случаев не сообщалось.
2.2.2 Физиотерапия
2.2.2.1 Перкутанная инъекционная терапия горячей водой или физраствором (ФОТ или PSIT) В 1993 году Ohishi использовал горячую воду, а в 1994 году Honda использовал горячий физраствор для лечения гепатоцеллюлярной карциномы с удовлетворительными результатами некроза опухоли и без значительных токсических побочных эффектов. Его можно безопасно использовать для лечения рака печени большего диаметра.
2.2.2.2 Чрескожная лазерно-индуцированная термотерапия (ЛИТТ) В 1985 году Хашимото впервые сообщил о чрескожной ЛИТТ под контролем США для лечения рака печени.
2.2.2.3 Чрескожная микроволновая гипертермия (ЧМГТ) Чрескожная микроволновая гипертермия под контролем США проводится путем введения в опухоль иглы микроволнового электрода, подключенного к микроволновому коагулятору тканей, и последующего выбора соответствующей мощности и времени излучения для лечения в зависимости от размера опухоли. В последние годы этот метод используется для лечения пациентов с раком печени, которым не удалось выполнить TAE/TAI, и Dong Baowei и др. считают, что это безопасный и эффективный нехирургический метод лечения рака печени.
2.2.2.4 Перкутанная радиочастотная абляция (РЧА) В последние годы в литературе появились сообщения о том, что РЧА в основном используется для лечения небольших гепатоцеллюлярных карцином и метастазов. Поэтому его можно использовать в сочетании с TAI или TAE. Недавно некоторые ученые предложили ряд модифицированных мер, таких как РЧА + временная обструкция воротной вены, биполярная радиочастотная электрокаутерия и т.д., чтобы повысить эффективность и способствовать некрозу опухолевой ткани.
2.2.2.5 Перкутанная криоаблация (PCA) была впервые описана D′Agostino в 1995 г. Хотя этот метод обладает эффективностью, он не превосходит другие методы и имеет много неприятных аспектов.
2.2.2.6 Электрохимиотерапия (ЭХТ) Реже сообщается об использовании КТ или МР-направленной чрескожной печеночной пункции при гепатоцеллюлярной карциноме, которая основана на теории биологической замкнутой цепи и обладает способностью убивать широкий спектр раковых тканей одновременно, но не эффективна при множественных, диффузных поражениях и образованиях вблизи илеарных структур.
2.2.3 Чрескожное интратуморальное введение радионуклида Многие ученые использовали КТ или US-направленное интратуморальное введение 131Ⅰ, все они добились определенного эффекта, но прорыва не произошло.
3 Биологическая терапия
3.1 Генная терапия подразделяется на чрескожную пункционную и транскатетерную генотерапию опухолей. В первом случае целевой ген вводится непосредственно в раковую опухоль печени под контролем US, CT или MR, что имеет преимущества надежного управления и простой и интуитивно понятной работы. В 1997 году Гельцер и др. сообщили, что чрескожная интратуморальная инъекция Алловектина (содержащего ген HLA-B7) при метастазах печени под контролем ультразвука вызвала иммунный ответ, но значительного уменьшения опухоли не наблюдалось. Последний включает в себя точную и специфическую доставку комплекса векторов ДНК в сосудистую сеть ткани-мишени через катетер; затем используются методы эмболизации для продления времени контакта вектора с клетками-мишенями и увеличения поглощения комплекса векторов тканями-мишенями. Хао Цян и др. показали, что рекомбинантный аденовирус, введенный через печеночную артерию, имеет органозависимую экспрессию in vivo.
3.2 Иммунотерапия Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой часто страдают от снижения иммунной функции по мере прогрессирования заболевания, и исследования показали, что введение в опухоль различных иммуностимулирующих цитокинов, таких как интерлейкины, фактор некроза опухоли и интерфероны, может повысить противоопухолевый иммунитет пациента.
3.3 Биологически направленная терапия Направленная терапия — это использование специфических антител, несущих противораковые препараты, биотин и радиоактивные элементы для атаки на специфические антигены самой опухоли, таким образом, действуя как лечение рака печени. Местное высвобождение биомиссилии непосредственно в опухоль через канюлю печеночной артерии может минимизировать или избежать трех основных проблем, связанных с направленной терапией, а именно разбавления, физиологических барьеров и неспецифического поглощения, таким образом, максимизируя ее терапевтический эффект.
3.4 Индукционная терапия дифференцировки Морфология, функция и метаболизм опухолевых клеток рассматриваются как явление де-дифференцировки. Индукция дифференцировки путем чрескожного или транскатетерного введения индукторов дифференцировки позволяет опухолевым клеткам передифференцироваться и изменить свое злокачественное биологическое поведение, что было продемонстрировано экспериментально и клинически.
3.5 Противоопухолевая сосудистая терапия Рост опухоли можно разделить на аваскулярную и сосудистую фазы. Некоторые ученые обнаружили, что многие злокачественные опухоли также образуют сосудистые ингибирующие факторы, такие как ангиостатин и эндостатин. В ответ на эти теории в последние годы появилась антисосудистая терапия, призванная перекрыть питательное кровоснабжение, на котором растет опухоль, и косвенно остановить развитие и метастазирование опухоли. Ее можно разделить на антинеоваскулярную терапию и антиангиогенетическую терапию. С непрерывным развитием биомедицины ингибиторы роста сосудов, такие как фактор тромбоцитов 4 (PF-4), никотинол (TNP-470), эндостатин и ангиостатин в сочетании с интервенционной терапией для внутриартериальной или внутриочаговой перфузии рака печени, как ожидается, станут важным инструментом для подавления рецидивов и метастазирования рака печени.
3.6 Иммуноэмболизационная терапия О лечении первичного рака печени с помощью OK-432 сообщалось в ранней литературе; недавно Ye Qiang и др. провели лечение рака печени с помощью иммуномодулятора сапроптерина и масляной эмульсии йода, подобной OK-432, и пришли к выводу, что иммуноэмболизационная терапия может значительно улучшить клеточный иммунный статус пациентов с раком печени.